藥物化學(xué)藥物化學(xué)1第7章擬膽堿藥和抗膽堿藥Cholinergic＆AnticholinergicDrugs第7章擬膽堿藥和抗膽堿藥2概述乙酰膽堿乙酰膽堿是來(lái)自于軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)物質(zhì)。它具有選擇性差，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用；極性大，不易穿透生物膜，生物利用度低；易被酯酶催化水解失去活性等缺點(diǎn)，所以不能直接用做藥物。

概述

3乙酰膽堿生物合成

在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)被合成，首先將絲氨酸（Serine）脫酸，然后甲基化，最后乙?；纬?，是內(nèi)源性生物活性物質(zhì)。

乙酰膽堿生物合成

4乙酰膽堿的失活被乙酰膽堿酯酶催化水解為膽堿和乙酸而失活

乙酰膽堿的失活

5膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥分類(lèi)擬膽堿藥抗膽堿藥作用于–膽堿受體（M受體和N受體）–乙酰膽堿酯酶

膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥分類(lèi)

6膽堿受體分類(lèi)M-膽堿受體－典型的激動(dòng)劑毒蕈(xùn)堿（Muscarine）N-膽堿受體－典型的激動(dòng)劑煙堿（Nicotine）膽堿受體分類(lèi)7M-膽堿受體（Muscarine）毒蕈（xùn）堿型受體–對(duì)毒蕈堿（Muscarine）較敏感位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上

M-膽堿受體（Muscarine）

8N-膽堿受體（Nicotine）煙堿型膽堿受體–對(duì)煙堿（Nicotine）比較敏感位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上

N-膽堿受體（Nicotine）

9第1節(jié)M膽堿受體激動(dòng)劑（擬膽堿藥）CholinergicDrugs第1節(jié)M膽堿受體激動(dòng)劑10定義：膽堿受體激動(dòng)劑是指能夠作用于膽堿M-受體和N-受體，產(chǎn)生具有M樣作用及N樣作用的物質(zhì)。

乙酰膽堿酯酶抑制劑是指能夠抑制乙酰膽堿酯酶的活性，使得體內(nèi)的乙酰膽堿相對(duì)含量增高的物質(zhì)。這種藥物都能夠產(chǎn)生同乙酰膽堿相似的作用，所以又都稱(chēng)為擬膽堿藥物。

ACh一、擬膽堿藥膽堿受體激動(dòng)劑乙酰膽堿酯酶抑制劑定義：膽堿受體激動(dòng)劑是指能夠作用于膽堿M-受體和N-受體，產(chǎn)11本節(jié)主要學(xué)習(xí)的代表藥物卡巴膽堿（Carbachol）氯貝膽堿bethanecholchloride本節(jié)主要學(xué)習(xí)的代表藥物卡巴膽堿（Carbachol）氯貝膽堿121.氯貝膽堿

1.氯貝膽堿

13

結(jié)構(gòu)和化學(xué)名（±）-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙銨（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride

結(jié)構(gòu)和化學(xué)名14發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物–乙酰膽堿–1930s

氯貝膽堿乙酰膽堿發(fā)現(xiàn)

氯貝膽堿乙酰膽堿15乙酰膽堿無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值十分重要的生理作用選擇性不高極易被水解–在胃部被酸水解–在血液被化學(xué)或膽堿酯酶水解

乙酰膽堿無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值

16對(duì)乙酰膽堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造目標(biāo)–性質(zhì)較穩(wěn)定–較高選擇性–Bethanechol是成功實(shí)例

對(duì)乙酰膽堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造

17乙酰膽堿分子三個(gè)部分季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基Bethanechol三個(gè)結(jié)構(gòu)部分的最佳組合

乙酰膽堿分子三個(gè)部分

18

“五原子規(guī)則”活性隨鏈長(zhǎng)度增加而迅速下降在季銨氮和乙酰基末端氫間，不超過(guò)五個(gè)原子才能獲得最大擬膽堿活性–（H－C－C－O－C－C－N）

“五原子規(guī)則”19乙酰氧基部分活性下降–為丙?；蚨□；热〈鼓憠A作用–當(dāng)乙酰基上氫原子被芳環(huán)或較基團(tuán)取代后增加穩(wěn)定性和作用時(shí)間–以不易水解的基團(tuán)取代乙酰氧基–酯基的快速水解是作用短暫和不穩(wěn)定因素

乙酰氧基部分

20氨甲?；淖饔貌灰妆换瘜W(xué)和酶促水解–由于氮上孤電子對(duì)的參與–羰基碳的親電性較乙?；鶠榈?/p>

氨甲?；淖饔?/p>

21二、擬膽堿藥的構(gòu)效關(guān)系季銨基部分亞乙基部分乙?；糠终x子基團(tuán)是活性必需的，三甲季銨結(jié)構(gòu)具有最佳活性，被乙基取代則具有拮抗活性以?xún)蓚€(gè)碳原子長(zhǎng)度最好甲基取代氫，N樣作用大于M樣作用，但兩者作用均小于乙酰膽堿甲基取代氫，N樣作用減弱，M樣作用與乙酰膽堿相當(dāng)被乙基或苯基取代活性下降αβ二、擬膽堿藥的構(gòu)效關(guān)系季銨基部分亞乙基部分乙?；糠终x子基22氯貝膽堿作用M膽堿受體激動(dòng)劑–對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高–對(duì)心血管系統(tǒng)幾無(wú)影響作用較乙酰膽堿長(zhǎng)–不易被膽堿酯酶水解

氯貝膽堿作用

23

用途胃腸道或膀胱功能異常–手術(shù)后腹氣脹–尿潴留–其他原因

用途

24常見(jiàn)的膽堿受體激動(dòng)劑（擬膽堿藥）

常見(jiàn)的膽堿受體激動(dòng)劑（擬膽堿藥）

25研究熱點(diǎn)治療阿爾茨海默病–（Alzheimer’sdisease，AD）以及和其它認(rèn)知障礙疾病的藥物其中，選擇性中樞擬膽堿藥較有前途

Xanomeline呫諾美林是第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的選擇性作用于M受體亞型的激動(dòng)劑研究熱點(diǎn)

Xanomeline呫諾美林26第2節(jié)乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，從而延長(zhǎng)并增強(qiáng)乙酰膽堿的作用是一種間接擬膽堿藥–治療重癥肌無(wú)力和青光眼–新近用于抗老年性癡呆

乙酰膽堿酯酶的晶體衍射圖

第2節(jié)乙酰膽堿酯酶抑制劑

乙酰膽堿酯酶的晶體衍射圖27代表藥物：1.毛果蕓香堿(Pilocarpine)內(nèi)酯環(huán)不穩(wěn)定，易被水解成毛果蕓香酸而失效——治療原發(fā)性青光眼(3S,4R)——M膽堿受體激動(dòng)劑代表藥物：1.毛果蕓香堿(Pilocarpine)內(nèi)酯環(huán)不28代表藥物：2.溴新斯的明NeostigmineBromide

代表藥物：2.溴新斯的明

29

結(jié)構(gòu)和化學(xué)名溴化-N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯銨3-[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide

結(jié)構(gòu)和化學(xué)名30結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

31發(fā)展對(duì)毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化

芳香胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu)N’N-二甲基氨基甲酸酯不易水解季銨離子增強(qiáng)與膽堿酯酶的結(jié)合，降低中樞作用毒扁豆堿發(fā)展

芳香胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu)N’N-二甲基氨基甲酸酯不易水解季32

毒扁豆堿（Physostigmine）西非洲出產(chǎn)的毒扁豆中生物堿–是臨床上第一個(gè)抗膽堿酯酶藥在眼科使用多年，治青光眼–因選擇性低，毒性較大，現(xiàn)已少用易穿過(guò)血腦屏障，發(fā)揮中樞擬膽堿作用–不具季銨離子，脂溶性較大–急診時(shí)用作中樞抗膽堿藥中毒的解毒劑

毒扁豆堿（Physostigmine）

33吸收與代謝口服后在腸內(nèi)部分被破壞–口服劑量遠(yuǎn)大于注射劑量尿液內(nèi)無(wú)原型藥物排出但檢測(cè)到兩個(gè)代謝物，其一為溴化3-羥基苯基三甲銨

溴化3-羥基苯基三甲銨吸收與代謝

溴化3-羥基苯基三甲銨34乙酰膽堿與酯酶結(jié)合圖

絲氨酸谷氨酸組氨酸乙酰膽堿與酯酶結(jié)合圖

絲氨酸谷氨酸組氨酸35膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過(guò)程

過(guò)渡態(tài)A不穩(wěn)定膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過(guò)程

過(guò)渡態(tài)A不穩(wěn)定36酶的復(fù)能AChE如果被乙?；?，就不能水解乙酰膽堿，無(wú)活性復(fù)能–乙?；腁ChE雖沒(méi)有活性，但可迅速經(jīng)水解重新產(chǎn)生原來(lái)的活性AChE和乙酸。開(kāi)發(fā)抗膽堿酯酶藥具重要意義

酶的復(fù)能

37可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑如果AChE被一些物質(zhì)?；ㄈ缌柞；?，生成的酯難水解，則AChE酶長(zhǎng)時(shí)間處于非活化的?；癄顟B(tài)，但仍可水解使酶恢復(fù)活性（復(fù)能）。則這些物質(zhì)?；Q(chēng)可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，臨床把它們作為抗膽堿酯酶藥，如：毒扁豆堿，溴新斯的明。

可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑

38不可逆膽堿酯酶抑制劑?；杆膺^(guò)程非常緩慢在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)造成AChE的全部抑制–有機(jī)磷毒劑使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長(zhǎng)時(shí)間異常增高引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導(dǎo)致死亡多用作殺蟲(chóng)劑和戰(zhàn)爭(zhēng)毒劑

不可逆膽堿酯酶抑制劑

39

對(duì)酸磷苯硫磷馬拉硫磷有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑

對(duì)酸磷苯硫磷馬拉硫磷有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑40軍用毒氣塔崩沙林

梭曼

軍用毒氣

41新斯的明(Neostigmine)作用特點(diǎn)1.AChE結(jié)合后，形成二甲氨基甲?；浮?.可逆抑制，但由于氮上孤電子對(duì)，復(fù)能需要幾分鐘而乙?；傅乃庵恍枰獛资撩?。從而導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，延長(zhǎng)并增強(qiáng)了乙酰膽堿的作用。

新斯的明(Neostigmine)作用特點(diǎn)

42新的AChE抑制劑--抗老年癡呆藥

新的AChE抑制劑--抗老年癡呆藥

43小結(jié)：主要學(xué)習(xí)內(nèi)容重點(diǎn)藥物–氯貝膽堿–溴新斯的明膽堿酯酶抑制劑–復(fù)能、可逆和非可逆抗老年癡呆藥

小結(jié)：主要學(xué)習(xí)內(nèi)容

44第3節(jié)M膽堿受體拮抗劑抗膽堿藥AnticholinergicDrugs

第3節(jié)M膽堿受體拮抗劑45一、概述抗膽堿藥－膽堿受體拮抗劑抗膽堿藥–阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用。作為膽堿受體結(jié)抗劑，分M膽堿受體結(jié)抗劑N膽堿受體結(jié)抗劑

一、概述

46抗膽堿藥分類(lèi)

抗膽堿藥分類(lèi)

47M膽堿受體拮抗劑

M膽堿受體拮抗劑

48神經(jīng)節(jié)阻斷劑(N1膽堿受體)在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1膽堿受體–穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞–降低血壓治療重癥高血壓（見(jiàn)“心血管系統(tǒng)藥物”）神經(jīng)節(jié)阻斷劑(N1膽堿受體)49神經(jīng)肌肉劑(N2膽堿受體)與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的Ｎ2受體結(jié)合阻斷神經(jīng)神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞導(dǎo)致骨骼肌松馳作用（肌肉松弛藥）臨床用作麻醉輔助藥

神經(jīng)肌肉劑(N2膽堿受體)

50二、M膽堿受體拮抗劑1.

生物堿類(lèi)--硫酸阿托品2.合成類(lèi)--溴丙胺太林

二、M膽堿受體拮抗劑

511.硫酸阿托品

AtropineSulphate

1.硫酸阿托品

52歷史歷史悠久的藥物（毒物）–顛茄diānqié(AtropabelladonnaL.)–曼陀羅(DaturastramoniumL.)–莨菪l(wèi)ángdàng（天仙子）(Hyoscyamusniger)?1831年分離?1880年闡明結(jié)構(gòu)

歷史

53結(jié)構(gòu)和命名（±）-α-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽水合物

結(jié)構(gòu)和命名

54結(jié)構(gòu)特點(diǎn)莨菪烷（Tropane）骨架莨菪醇的構(gòu)象外消旋體

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

55莨菪烷（Tropane）莨菪烷–3α位羥基為莨菪醇（托品醇）手性碳:C1、C3和C5內(nèi)消旋而無(wú)旋光性

莨菪烷（Tropane）

56莨菪酸莨菪酸（托品酸，Tropicacid）–α-羥甲基苯乙酸天然的（-）-莨菪酸為S-構(gòu)型

莨菪酸

57莨菪堿（-）-莨菪堿（天仙子胺）–即（-）-莨菪酸與莨菪醇形成的酯

莨菪堿

58外消旋體阿托品（Atropine）是莨菪堿的外消旋體–莨菪酸在分離提取過(guò)程中極易發(fā)生消旋化?抗膽堿活性主要來(lái)自S（-）-莨菪堿

外消旋體

59

Atropine來(lái)源經(jīng)提取法或全合成法制備目前我國(guó)是從茄qié科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中分離提取–得粗品后，經(jīng)氯仿回流或冷稀堿處理便會(huì)消旋化（外消旋，無(wú)旋光性）

Atropine來(lái)源60Atropine全合成

與Mannich反應(yīng)對(duì)比！Atropine全合成

與Mannich反應(yīng)對(duì)比！61理化性質(zhì)1.堿性2.水解性3.鑒別反應(yīng)

理化性質(zhì)

62Atropine堿性Kb=4.5*10-5，pKa(HB+)=9.8–在水溶液中能使酚酞呈紅色硫酸阿托品水溶液呈中性反應(yīng)

Atropine堿性

63Atropine水解性堿性時(shí)易水解–成莨菪醇和消旋莨菪酸–遇堿性藥物（如硼砂）可引起分解酯鍵在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定–pH3.5~4.0最穩(wěn)定

Atropine水解性

64鑒別反應(yīng)1.Vitali反應(yīng)2.重鉻酸鉀氧化3.生物堿顯色劑

鑒別反應(yīng)

65Vitali反應(yīng)莨菪酸的特征反應(yīng)–初顯深紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失稱(chēng)Vitali反應(yīng)

Vitali反應(yīng)

66作用臨床用于–散瞳–平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛–有機(jī)磷（膽堿酯酶抑制劑）中毒等常引起多種不良反應(yīng)–由于藥理作用廣泛作用67Atropine的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物

Atropine的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物

68Atropine類(lèi)似物

Atropine類(lèi)似物

69Atropine類(lèi)似物

Atropine類(lèi)似物

70結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系極性與血腦屏障–氧橋→親脂性↑→中樞作用↑–羥基→極性↑→中樞作用↓中樞作用–東莨菪堿〉A(chǔ)tropine〉山莨菪堿

結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系

71

合成M膽堿受體拮抗劑2.溴丙胺太林–PropanthelineBromide–普魯本辛（Probanthine）

72作用較強(qiáng)的外周抗M膽堿作用及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性

作用

73發(fā)現(xiàn)從Atropine結(jié)構(gòu)改造中發(fā)展

發(fā)現(xiàn)

74Atropine的缺點(diǎn)藥理作用廣泛，常引起多種不良反應(yīng)對(duì)Atropine結(jié)構(gòu)改造的目標(biāo)–尋找選擇性高，作用強(qiáng)，毒性低–具有新適應(yīng)癥的合成抗膽堿藥

Atropine的缺點(diǎn)

75Atropine的結(jié)構(gòu)分析藥效基本結(jié)構(gòu)

Atropine的結(jié)構(gòu)分析

76M受體拮抗劑與激動(dòng)劑的比較通過(guò)含氮的正離子部分與受體的負(fù)離子位結(jié)合分子中其它部分與受體的附加結(jié)合產(chǎn)生拮抗劑與激動(dòng)劑的區(qū)別

M受體拮抗劑與激動(dòng)劑的比較

77非酯鍵的抗膽堿藥屬于中樞抗膽堿藥–因親脂性較大，易進(jìn)入中樞–用于抗震顫麻痹

非酯鍵的抗膽堿藥

78構(gòu)效關(guān)系

分子中存在羥基利于與受體的結(jié)合構(gòu)效關(guān)系

分子中存在羥基利于與受體的結(jié)合79合成抗膽堿藥的發(fā)展方向?qū)ふ覍?duì)M受體亞型有選擇性的藥物–哌侖西平和替侖西平----選擇性拮抗胃腸道M1受體–對(duì)平滑肌、心肌、唾液腺等的M受體親和力低

合成抗膽堿藥的發(fā)展方向

80第4節(jié)N膽堿受體拮抗劑抗膽堿藥AnticholinergicDrugs第4節(jié)N膽堿受體拮抗劑81代表藥物：1.氯唑沙宗中樞性肌松藥和外周性肌松藥

代表藥物：1.氯唑沙宗

82代表藥物：2.右旋氯筒箭毒堿d-TubocurarineChloride代表藥物：2.右旋氯筒箭毒堿83右旋氯筒箭毒堿(d-Tubocurarine)2,2,2′-三甲基-6,6′-二甲氧基-7,12′-二羥基-氯化筒箭毒翁鹽酸鹽五水合物aba：S-(L)-構(gòu)型b：R-(D)-構(gòu)型右旋氯筒箭毒堿(d-Tubocurarine)2,2,2′84作用特點(diǎn)第一個(gè)非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)–曾用于治療震顫麻痹、破傷風(fēng)、狂犬病、士的寧中毒等–因麻痹呼吸肌的危險(xiǎn)，已少用注射液多用于腹部外科手術(shù)–應(yīng)用前須做好急救準(zhǔn)備–重癥肌無(wú)力和支氣管哮喘者忌用作用特點(diǎn)85AtracuriumBesilate

AtracuriumBesilate

86結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分子內(nèi)對(duì)稱(chēng)的雙季銨結(jié)構(gòu)季銨氮原子的β位上有吸電子基團(tuán)取代以?xún)蓚€(gè)酯鍵相連結(jié)

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

87代謝特點(diǎn)

代謝特點(diǎn)

88SoftDrugAsoftdrugisacompoundthatisdegradedinvivotopredictablenon-toxicandinactivemetabolites,a