首發(fā)青年抑郁癥患者海馬腦區(qū)神經(jīng)生化代謝物的變異及其與記憶功能的關(guān)系

抑郁是一種精神疾病，具有高度的發(fā)病率、高的自殺率和高的復(fù)發(fā)率。這種疾病的認(rèn)知損害嚴(yán)重影響了患者的記憶和社會(huì)功能。海馬腦區(qū)是參與情緒調(diào)節(jié)的顳邊緣系統(tǒng)-額葉-皮層下結(jié)構(gòu)的組成部分,在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。質(zhì)子磁共振波譜分析(Protonmagneticresonancespectroscope,1H-MRS)是一種無創(chuàng)性活體檢測(cè)腦組織神經(jīng)生化代謝的腦功能影像技術(shù),為抑郁癥認(rèn)知功能研究提供了新方法。本研究旨在通過1H-MRS與神經(jīng)心理學(xué)評(píng)定相結(jié)合的方法,探討首發(fā)青年抑郁癥患者的海馬腦區(qū)神經(jīng)生化代謝物變化情況及其與記憶功能的關(guān)系,探索抑郁癥患者記憶障礙的病理生理機(jī)制。1材料和方法1.1研究主題1.1.1聽力相關(guān)資料及療效首次發(fā)作的青年抑郁癥患者,年齡18~36周歲,符合國(guó)際疾病分類第l0版(ICD-10)精神與行為障礙分類中抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)(F32),漢密爾頓抑郁量表(TheHamiltonratingscalefordepression,HAMD)17項(xiàng)評(píng)定總分大于17分,就診時(shí)主訴存在記憶力減退的現(xiàn)象。能夠理解并配合檢查;排除嚴(yán)重軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病、精神發(fā)育遲滯、酒精及精神活性物質(zhì)濫用史,聽力障礙者,患者病前無記憶障礙的癥狀,未接受過電休克治療。共入組20例,其中女性12例,男性8例;年齡平均(26.1±5.23)歲;平均病程(2.73±1.06)月;初中以上文化程度,平均受教育年限(12.8±1.61)年。1.1.2病例對(duì)照分析健康志愿者,同期從醫(yī)學(xué)院學(xué)生、醫(yī)院職工和志愿者中招募,年齡18~36周歲,HAMD17項(xiàng)評(píng)定總分小于7分,既往無心、腦、肺、肝、腎疾病史及精神疾病史,無精神發(fā)育遲滯、酒精和精神活性物質(zhì)濫用史及聽力障礙和記憶障礙者;共入組15例,其中女性9例,男性6例;年齡平均(27.47±6.05)歲;初中以上文化程度,平均受教育年限(12.07±1.79)年?；颊呓M和對(duì)照組均為右利手,在年齡、性別構(gòu)成、文化程度方面比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究開始前獲得受試者知情同意。1.2學(xué)習(xí)方法1.2.1抑郁癥狀的評(píng)估兩組受試者入組后,即由2名精神科主治醫(yī)師采用HAMD17項(xiàng)對(duì)受試者的抑郁癥狀進(jìn)行心理學(xué)評(píng)定(測(cè)試前經(jīng)過一致性培訓(xùn),Kappa值>0.84)。HAMD是臨床上評(píng)定抑郁狀態(tài)時(shí)應(yīng)用最普遍的量表,HAMD17項(xiàng)版本的結(jié)果判斷:總分大于17分為有肯定的抑郁,小于7分為無抑郁癥狀。1.2.2記憶的測(cè)定和計(jì)算兩組受試者在一獨(dú)立、安靜房間內(nèi),由1名專職心理測(cè)驗(yàn)員采用韋氏記憶量表(WechslerMemoryScale,WMS)對(duì)受試者進(jìn)行記憶功能評(píng)定。WMS包括10項(xiàng)分測(cè)驗(yàn):順數(shù)、倒數(shù)、積累、再認(rèn)、記圖、再生、聯(lián)想、觸摸、理解、背數(shù);1~3項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)為長(zhǎng)時(shí)記憶的測(cè)定,4~9項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)為短時(shí)記憶的測(cè)定,第10項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)為瞬時(shí)記憶的測(cè)定。每一分測(cè)驗(yàn)的原始分相加,根據(jù)受試者的年齡和全量表分,查得相應(yīng)的記憶商數(shù)(Memoryquotient,MQ)。MQ的得分及結(jié)果判斷為:130分以上為極超常,120~129分為超常,110~119分為高于平常,90~109分為平常,80~89分為低于平常,70~79分為臨界,69分以下為記憶缺損。1.2.3共振平掃檢查采用3.0-Tesla磁共振掃描儀(美國(guó)GE公司),在醫(yī)院放射科磁共振檢查室,對(duì)兩組受試者進(jìn)行頭顱MRS檢查。受試者平躺于檢查床,將受試者頭部固定于舒適的位置減少運(yùn)動(dòng)造成的偽影,先行頭顱磁共振平掃檢查,再利用空間定位技術(shù),根據(jù)神經(jīng)解剖圖譜的定義和描述,選取雙側(cè)海馬對(duì)稱部位相同容量的興趣范圍區(qū)域進(jìn)行掃描;檢查時(shí)盡量保持均勻主磁場(chǎng),并運(yùn)用水抑制技術(shù)減少干擾,信號(hào)經(jīng)軟件處理后轉(zhuǎn)換為數(shù)據(jù)和圖像,用生產(chǎn)商隨儀器提供的軟件,測(cè)量相關(guān)神經(jīng)生化代謝物(N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)、膽堿復(fù)合物(Choline,Cho)、肌酸(Creatine,Cr)、肌醇(Myoinositol,mI))的峰下面積,該值以百萬單位(ppm)來表示。應(yīng)用Cr作為對(duì)照的內(nèi)標(biāo)準(zhǔn),并計(jì)算NAA/Cr、Cho/Cr、mI/Cr的比值。1.3主要參數(shù)設(shè)計(jì)所有數(shù)據(jù)均采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理,結(jié)果以u(píng)e0af±s的形式表示,組間性別差異的比較采用卡方檢驗(yàn),其余各參數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),組內(nèi)各參數(shù)比較采用pearson等級(jí)相關(guān)方法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1患者組的抑郁癥狀明確患者組HAMD17項(xiàng)評(píng)分分值平均(24.45±2.7),提示患者組的抑郁癥狀明確;對(duì)照組HAMD17項(xiàng)評(píng)分分值平均為2.6±1.8,提示無抑郁癥狀。2.2記憶功能檢測(cè)患者組的記憶商數(shù)(MQ)明顯低于對(duì)照組(P<0.01),在積累、再認(rèn)、再生、聯(lián)想、觸摸和背數(shù)的分測(cè)驗(yàn)方面,分值較對(duì)照組相比差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05~0.01)。顯示涉及記憶功能三方面的指標(biāo):長(zhǎng)時(shí)記憶、短時(shí)記憶和瞬時(shí)記憶均有下降的現(xiàn)象?；颊呓M與對(duì)照組WMS的結(jié)果比較,見表1。2.3不同側(cè)海馬腦區(qū)部位的比較兩組受試者完成1H-MRS檢查后,獲得雙側(cè)海馬腦區(qū)神經(jīng)生化代謝物NAA/Cr、Cho/Cr、mI/Cr的比值。大腦感興趣區(qū)域雙側(cè)海馬腦區(qū)的選取部位,見圖1。比較發(fā)現(xiàn),患者組左側(cè)海馬NAA/Cr比值較對(duì)照組明顯降低,差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),雙側(cè)海馬mI/Cr比值較對(duì)照組均有增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而右側(cè)海馬的NAA/Cr比值、雙側(cè)海馬的Cho/Cr比值與對(duì)照組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；颊呓M與對(duì)照組海馬1H-MRS檢查結(jié)果的比較,見表2。2.4r、mcq、再生分值的相關(guān)性WMS分值進(jìn)行相關(guān)性分析顯示,患者組雙側(cè)NAA/Cr比值與WMS部分分值呈一定程度的正相關(guān),尤其以左側(cè)NAA/Cr與MQ、再生分值呈顯著正相關(guān)(r值分別為0.592和0.75,P<0.01);左側(cè)mI/Cr比值與MQ呈一定程度的負(fù)相關(guān)(r值為-0.531,P<0.05)。而雙側(cè)Cho/Cr及右側(cè)mI/Cr的比值與WMS的MQ和各因子分無相關(guān)性(P>0.05)?；颊呓M1H-MRS檢查結(jié)果與WMS的MQ及部分測(cè)驗(yàn)分值的相關(guān)性比較,見表3。3青少年抑郁癥患者腦功能異常與記憶障礙的關(guān)系抑郁癥臨床表現(xiàn)主要為情緒低落和相應(yīng)的認(rèn)知行為改變,其認(rèn)知功能變化的特點(diǎn)為注意力減退、記憶力下降、思維遲緩、反應(yīng)能力低下等,其中記憶力下降對(duì)患者社會(huì)功能和痛苦體驗(yàn)的影響最為突出。本研究選取的患者為首發(fā)青年患者,經(jīng)過HAMD17項(xiàng)測(cè)評(píng)顯示抑郁癥狀典型,同時(shí)存在記憶障礙的主觀體驗(yàn),因此能夠?yàn)橐钟舭Y記憶障礙的腦基礎(chǔ)研究提供良好的研究對(duì)象。近年來的研究提示,抑郁癥的認(rèn)知功能障礙可能獨(dú)立于情緒癥狀之外,是疾病嚴(yán)重程度和治療預(yù)后的重要相關(guān)因素。記憶是衡量認(rèn)知功能的重要指標(biāo),Veiel通過薈萃分析揭示了抑郁癥患者的認(rèn)知障礙是腦功能的全面損害,主要體現(xiàn)為以記憶障礙為特征的顳葉損害和以執(zhí)行功能障礙為特征的額葉損害。本研究通過WMS的神經(jīng)心理評(píng)估,發(fā)現(xiàn)首發(fā)青年抑郁癥患者與對(duì)照組相比,記憶功能呈現(xiàn)全面減退現(xiàn)象,記憶總水平及各種記憶功能包括長(zhǎng)時(shí)記憶(積累)、短時(shí)記憶的各個(gè)方面(再認(rèn)、再生、聯(lián)想、觸摸)和瞬時(shí)記憶(背數(shù))均明顯受損。抑郁癥表現(xiàn)的明顯記憶減退現(xiàn)象在臨床上被稱為“抑郁性假性癡呆”,研究提示抑郁癥的記憶障礙是不同于神經(jīng)組織退化性癡呆的一種腦功能性障礙;Harvey等的研究發(fā)現(xiàn),青年抑郁癥患者更易顯現(xiàn)出廣泛的工作記憶損害,這可能預(yù)示了患者對(duì)于藥物治療缺乏反應(yīng),從而更易發(fā)展成為難治性抑郁癥。因此提示對(duì)于首發(fā)青年抑郁癥患者存在的記憶障礙,可能需要從神經(jīng)心理學(xué)和神經(jīng)生理機(jī)制兩方面進(jìn)行研究。記憶是大腦將接受的新信息進(jìn)行組織,并與既往有關(guān)痕跡進(jìn)行聯(lián)系的過程;如果負(fù)責(zé)組織和聯(lián)系的腦區(qū)發(fā)生障礙,會(huì)直接影響記憶功能。目前,與抑郁情緒和認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)解剖學(xué)異常發(fā)現(xiàn)主要集中于邊緣系統(tǒng),海馬是邊緣系統(tǒng)的主要結(jié)構(gòu),參與連續(xù)的記憶過程和長(zhǎng)時(shí)程記憶的鞏固。研究發(fā)現(xiàn),隨著抑郁癥病程的延續(xù),海馬結(jié)構(gòu)異?，F(xiàn)象逐漸明顯,海馬萎縮是抑郁癥發(fā)病和預(yù)后的關(guān)鍵機(jī)制;而對(duì)于首發(fā)抑郁癥患者,海馬結(jié)構(gòu)變化可能相對(duì)不明顯,但存在著海馬功能的改變。本研究1H-MRS檢查結(jié)果顯示,首發(fā)青年抑郁癥患者海馬神經(jīng)生化代謝物與對(duì)照組比較存在異常,主要為左側(cè)海馬NAA/Cr比值明顯低于正常,雙側(cè)海馬mI/Cr比值高于正常;與國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道類似。由于腦內(nèi)NAA主要存在于神經(jīng)元及軸索中,與神經(jīng)元發(fā)育及髓鞘形成有關(guān),是代表神經(jīng)功能完整性的標(biāo)記物,NAA降低的程度可以反映神經(jīng)元功能受損的情況;因此,患者組NAA/Cr的顯著降低提示,首發(fā)青年抑郁癥可能存在左側(cè)海馬區(qū)神經(jīng)元或軸突喪失和神經(jīng)功能紊亂。因?yàn)閙I存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中,是膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)記物;因此患者組mI/Cr的增高提示,首發(fā)青年抑郁癥可能存在雙側(cè)海馬區(qū)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生活躍。Cho是細(xì)胞膜磷脂代謝的中間產(chǎn)物,反映細(xì)胞膜的更新狀況;國(guó)外研究發(fā)現(xiàn),復(fù)發(fā)性抑郁癥存在Cho/Cr增高和海馬體積減少而首發(fā)者未見上述變化,推測(cè)與反復(fù)應(yīng)激和病程慢性化相關(guān)。本研究未發(fā)現(xiàn)Cho/Cr與對(duì)照組的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,考慮可能與首發(fā)患者對(duì)Cho影響相對(duì)較少有關(guān)。文獻(xiàn)中關(guān)于抑郁癥患者神經(jīng)生化代謝物質(zhì)與記憶障礙相互關(guān)系的研究不多。本研究從1H-MRS與WMS之間相關(guān)性分析結(jié)果看,主要以左側(cè)海馬神經(jīng)代謝物指標(biāo)NAA/Cr和mI/Cr的異常與記憶減退程度存在顯著相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)記憶障礙與左側(cè)海馬腦區(qū)存在關(guān)聯(lián)現(xiàn)象,提示與抑郁相關(guān)的記憶障礙可能存在大腦兩側(cè)半球的功能偏側(cè)化現(xiàn)象,推測(cè)首發(fā)青年患者的記憶障礙更傾向于左側(cè)海馬腦區(qū)功能受損所致。海馬腦區(qū)NAA的低水平可能存在神經(jīng)髓鞘形成和維持障礙,而mI的高水平可能存在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞密度的增加,兩者均可能影響記憶相關(guān)的神經(jīng)傳導(dǎo)速度,從而干擾記憶活動(dòng)。因此推測(cè)左側(cè)海馬NAA/Cr比值降低與mI/Cr比值增高偏離正常對(duì)照范圍越明顯,可能預(yù)示著疾病的記憶功能缺損情況越嚴(yán)重。本研究利用WMS的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)定和海馬腦區(qū)1H-MRS的腦功能影像學(xué)檢查相結(jié)合的方法,能夠比較客觀地評(píng)估首發(fā)青年抑郁癥患者的記憶功能。研究提示首發(fā)青年抑郁癥患者存在記憶障礙,