新型芳香呋喃香豆素衍生物的合成（完整版）實(shí)用資料(可以直接使用，可編輯完整版實(shí)用資料，歡迎下載）

【藥物化學(xué)】新型芳香呋喃香豆素衍生物的合成（完整版）實(shí)用資料(可以直接使用，可編輯完整版實(shí)用資料，歡迎下載）新型芳香呋喃香豆素衍生物的合成沈瓊1,張萬金1,羅艷1,古練權(quán)2(1.廣東藥學(xué)院藥物化學(xué)教研室,廣東廣州510006;2.中山大學(xué)藥學(xué)院,廣東廣州510275摘要:目的合成新型芳香呋喃香豆素衍生物。方法以間苯二酚為原料,通過貝克曼反應(yīng),威廉遜反應(yīng),關(guān)環(huán)、芳構(gòu)化反應(yīng)得到目標(biāo)物。結(jié)果合成得到兩個(gè)目標(biāo)化合物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR、IR、FAB2MS確證。結(jié)論目標(biāo)化合物有望成為新的光化療藥物。關(guān)鍵詞:芳香苯并呋喃香豆素衍生物;設(shè)計(jì);合成中圖分類號(hào):R914文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1006-8783(200506-0647-02基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)資助項(xiàng)目(20032作者簡(jiǎn)介:沈瓊,女,博士,講師,主要從事新藥研究與開發(fā);通訊作者:古練權(quán),中山大學(xué)教授,博士生導(dǎo)師。SynthesisandcharacterizationofbenzofurocoumarinsSHENQiong1,ZHANGWan2jin1,LUOYan1,GULian2Quan2(1.SchoolofPharmaceuticalSciences,GuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou510006,China;2.SunYat2senUniversity,Guangzhou510275,ChinaAbstract:ObjectiveTosynthesisbenzofurocoumarinderivativeswithpotentialuseincancerphotochemotherapy.MethodsResorcinoland2-cyclwereusedasstartingmaterials.UponPechmannreaction,Williamsonreaction,cyclizationandaromatization,benzofurocoumarinderivativesweresynthesized.ResultandConclusionTwocompoundsofbenzofurocoumarinsweresynthesizedandtheirstructureswerecharacterizedby1HNMR,IRandFAB-MS.Keywords:benzofurocoumarins;synthesis;characterization呋喃香豆素類化合物是一類具有廣泛生理活性的天然產(chǎn)物[1],對(duì)腫瘤、細(xì)胞增生、真菌、細(xì)菌、病毒等都具有一定的抑制活性[2-6]。呋喃香豆素類化合物在光敏醫(yī)學(xué)、光敏農(nóng)藥及分子生物學(xué)等領(lǐng)域也具有廣泛的用途[7-9]。它可以在暗光下嵌入DNA分子的胸腺嘧啶堿基對(duì)之間,在紫外光(365nm照射下,呋喃環(huán)或吡喃環(huán)上的雙鍵可以與胸腺嘧啶堿基發(fā)生[2+2]光環(huán)構(gòu)反應(yīng)而表現(xiàn)出生物活性。如果呋喃香豆素的兩個(gè)雙鍵同時(shí)與DNA雙鏈上的堿基發(fā)生[2+2]光環(huán)構(gòu)反應(yīng)產(chǎn)生雙交鏈物(interstrandcrosslinks,則導(dǎo)致癌變、皮膚紅斑等副作用[10]。為了尋找單官能團(tuán)(不引起DNA雙交鏈物的生成的類似物,人們作了許多努力,但結(jié)果不甚理想[11-13]。本文報(bào)道了新的呋喃香豆素類化合物的合成,這類化合物與呋喃香豆素相比,有以下特點(diǎn):①離域范圍(共軛雙鍵增多和平面剛性增大(環(huán)數(shù)目增多,紫外吸收紅移,熒光量子產(chǎn)率提高,有利于DNA嵌入效率與光敏效率增加;②由于吡喃環(huán)引入苯環(huán),有可能避免產(chǎn)生雙交鏈物。芳香苯并呋喃香豆素類化合物的合成路線如下圖所示:即以間苯二酚和22環(huán)己酮羧酯為原料,通過貝克曼反應(yīng),得到化合物1?；衔?在威廉遜條件下,得到化合物2。化合物2關(guān)環(huán),脫氫,得到目標(biāo)化合物4。圖1化合物1-4的制備Fig.1Preparationofcompound1-4ReagentsandConditions:(a22cyclohexanonecarboxylate,H2SO4,0~5℃;(bdryK2CO3,dryacetone,KI,CH3COCH2Cl,reflux;(cNaOH,reflux,2h;(dDDQ,Pd/C,toluene,reflux,8h.1實(shí)驗(yàn)部分1.1實(shí)驗(yàn)材料與儀器熔點(diǎn)用X—4顯微熔點(diǎn)儀測(cè)定,溫度計(jì)讀數(shù)未校正;UV譜用島津UV—250IPC型紫外光譜儀測(cè)定;IR譜用BrukerEQUINOX55—型儀測(cè)定,KBr壓片;1H2NMR、746第21卷第6期廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)Vol.21No.62005年12月JOURNALOFGUANGDONGCOLLEGEOFPHARMACYDec.200513CNMR用USAVarian公司UNI—TYINOVA500型儀測(cè)定,TMS作為內(nèi)標(biāo);所用試劑均為分析純,柱層析和薄層層析用硅膠為青島海洋化工廠產(chǎn)品。1.292羥基2環(huán)己烷并[c]香豆素(1的合成將0.1mol的間苯二酚加入100mL的濃硫酸中,使其溫度保持在-5~0℃,保溫2h,并攪拌,混合物倒入1L的冷水中,抽濾,并用水洗滌沉淀,用乙醇重結(jié)晶得化合物1,針狀晶體,產(chǎn)率80%,mp197~199℃。FAB2MSm/z:217([M+H]+。1H2NMR(Acetone2d6δ:9.11(s,1H,52H,7.52(s,1H,62H,6.83(s,1H,82H,2.78~2.75(m,2H,3’2H,2.46~2.43(m,2H,6’2H,1.86~1.75(m,4H,4’2H,5’2H。1.392丙酰氧基2環(huán)己烷并[c]香豆素(2的合成將60mmol的化合物1溶入到500mL的干丙酮中,并加入6g的無水碳酸鉀,100mmol的氯丙酮,反應(yīng)回流72h,冷卻、抽濾、濾餅用丙酮洗3次,收集濾液,蒸干,用甲醇重結(jié)晶,得所需化合物2,無色針狀晶體,產(chǎn)率82.5%。mp205~207℃。FAB2MSm/z:273([M+H]+,1HNMR(CD3Clδ:7.49(s,1H,52H,7.47(s,1H,72H,6.87(d,1H,62H,4.61(s,3H,CH3,2.75-2.78(m,6H,1.81-1.86(m,4H,2’2H,3’2H。1.482甲基2{呋喃并[2,32g],環(huán)己烷并[c]}香豆素(3的合成30.0mmoL化合物2溶于0.8mol?L-1的NaOH溶液中,氮?dú)獗Ｗo(hù)避光回流3h,將溶液冷卻,用稀HCl酸化,收集沉淀,用甲醇重結(jié)晶,得化合物3,無定型晶體,產(chǎn)率60%。mp221~223℃。FAB2MSm/z:255([M+H]+。1H2NMR(CD3Clδ:7.63(s,1H,52H,7.44(t,1H,72H,7.38(s,1H,82H,2.88(m,2H,4’2H,2.61(m,2H,3’2H,2.28(s,3H,62CH3。1.582甲基2{呋喃[2,32g],苯并[c]}香豆素(4的合成將10mmol化合物3與25mmol的2、3二氯25、62二氰基21、42對(duì)苯醌,加入500mL的無水甲苯中,然后加入催化量的鈀碳(Pd/C,回流6h,冷卻后,過濾,濾餅用甲苯洗3次,減壓蒸餾,蒸去溶劑,剩余物攪拌,柱層析分離純化,并用甲醇重結(jié)晶,得化合物4,針狀晶體,產(chǎn)率95%。mp246~248℃。FAB2MSm/z:251([M+H]+。1H2NMR(CD3Clδ:8.43(d,1H,1’2H,8.20(d,1H,4’2H,8.17(s,1H,52H,7.84(t,1H,2’2H,7.57(t,1H,3’2H,7.45~7.48(m,2H,82H,72H,2.34(s,3H,62CH3。2結(jié)果與討論2.1中間體合成在中間體(2的合成中,用氯丙酮為原料,在反應(yīng)混合物中加入少量KI,是利用碘離子的高親核性,以提高反應(yīng)速率。反應(yīng)中加入K2CO3的作用是將化合物(1的羥基變成氧負(fù)離子,增強(qiáng)它的親核性,以及除去產(chǎn)物中的HCl或HI,使平衡向產(chǎn)物方向移動(dòng),從而提高產(chǎn)率。在目標(biāo)化合物(4的合成中,用氮?dú)獗Ｗo(hù)時(shí),應(yīng)首先通入一段時(shí)間氮?dú)庖员阙s走空氣,加入DDQ后,也要用氮?dú)獗Ｗo(hù),否則DDQ會(huì)被氧化。同時(shí),加入Pd/C可使反應(yīng)時(shí)間縮短,并使反應(yīng)順利進(jìn)行。合成方案選擇很重要,作者起初選擇在第二步時(shí)發(fā)生脫氫反應(yīng),即:但是這一步并不成功,后來選擇上面所述方案,即先取代,接著關(guān)環(huán),最后脫氫。2.2結(jié)論通過4步合成,得到目標(biāo)化合物(3和(4。它們的活性測(cè)試將另文報(bào)道,目標(biāo)化合物(3和(4有望成為新的光化療藥物。參考文獻(xiàn):[1]SchusterN,ChristiansemC,JakupovicJ,etal.Anunusual[2+2]cycloadductofterpenoidcoumarinfromEthuliavernonioides[J].Phytochemistry,1993,34:1179.[2]DeanaAA.22(Aminomethylphenols,anewclassofsalureticagents5Fused2ringanalogs[J].JMedChem,1983,26:580.[3]WenkeitE,BuckwalterBL.Carbon213nuclearmagneticreso2nancespectroscopyofnaturallyoccurringsubstances.XI.Biosyn2thesisofthevirescenosides[J].JAmChemSoc,1972,94:4367.[4]PathakMA,FitzpatrickT.TheevolutionofphotochemotherapywithpsoralensandUVA(PUVA2000BCto1992AD[J].BJphotochemphotobiol,1992,14:3.[5]EdelsonR,BergerC,GasparroFP,etal.Theefficacyofazido2thymidine(AZTinthetreatmentofpatientswithAIDSandAIDS2relatedcomplex.Adouble2blind,placebo2controlledtrialNEngl[J].JMedChem,1987,100:187.[6]VanIpeneHP,BeiJersbergen,VanHenegouwenGM.Photo2physicsanddynamicsofrigidizedcoumarinlaserdyes[J].JPho2tochemPhotobiol,1989,50:259.[7]QinZhao,XiCanTang.EffectsofhuperzineAonacetylcho2linesteraseisoformsinvitro:comparisonwithtacrine,donepez2il,rivastigmineandphysostigmine[J].EuropeanJournalofPharmacology,2002,455:101.[8]DallAcquaF,CaffieriS.UV2Bdosimetersformonitoringtheriskofskincancerbynaturalsunlight[J].PhotomedPhotobiol,1988,10(1:123.[9]CimioGD,GamperHB,IssacsST,etal.PsoralensasPhotoac2tiveProbesofNucleicAcidStructureandFunction:OrganicChemistry,Photochemistry,andBiochemistry[J].AnnRevBio2chem,1985,54:1151.(下轉(zhuǎn)第657頁(yè)846廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào),2005,21(6酸鎂干燥,減壓蒸餾蒸干溶劑,得油狀物398.6g,純度85.56%(HPLC,收率85.1%。1.432[22(32氯苯基乙基]222氰基吡啶(Ⅲ的合成將Ⅱ800g(2.5mol用2400mLPOCl3溶解后回流3.5h,減壓蒸餾蒸干POCl3,將殘余物倒入冰水和異丙醇中,用質(zhì)量分?jǐn)?shù)50%NaOH溶液調(diào)pH值為6~7,析出固體,繼續(xù)攪拌1h,過濾,水洗,將濾餅用異丙醇重結(jié)晶,得灰白色固體482.8g,純度96.43%(HPLC,收率88.5%。1.5(12甲基242哌啶[32[22(32氯苯基乙基]222吡啶]甲酮鹽酸鹽(Ⅳ的合成將Ⅲ480g(2mol溶于5000mL四氫呋喃(經(jīng)過除水,去過氧化物處理中,通入N2,向反應(yīng)瓶中滴加由320g12甲基242氯哌斯汀制成的格氏試劑,控制滴加速度,使瓶?jī)?nèi)溫度保持在40~50℃之間,加畢,繼續(xù)保溫1h后降溫,用2mol/LHCl調(diào)pH值至1~2,控制內(nèi)溫為25~30℃,繼續(xù)攪拌1.5h,蒸出四氫呋喃,再用質(zhì)量分?jǐn)?shù)25%NaOH溶液調(diào)pH至3~4,繼續(xù)攪拌1h,冷至5℃以下,過濾,得到白色固體Ⅳ679.6g,純度99%(HPLC,收率93.5%。1.682氯26,112二氫2112(12甲基242哌啶25H2苯并[5,6]庚環(huán)[1,22b]吡啶(Ⅴ的合成N2保護(hù)下將Ⅳ675g(1.7mol溶于6750mL多聚磷酸中,油浴加熱至內(nèi)溫185~190℃,保溫反應(yīng)10h,反應(yīng)物冷卻后緩慢地倒入冰水中,用質(zhì)量分?jǐn)?shù)50%NaOH溶液調(diào)pH值為9~10,用乙酸乙酯提取,用鹽水洗滌提取液,濃縮至干,得到固體后用乙酸乙酯重結(jié)晶可得Ⅴ320.4g,純度95%(HPLC,收率49.2%。1.7氯雷他定的合成將Ⅴ160g(0.5mol溶于1150mL甲苯中,加熱至80℃,緩慢地滴加160g氯甲酸乙酯,加完后保持溫度在80℃,繼續(xù)反應(yīng)1.5h。將反應(yīng)物冷至室溫,用質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%NaOH溶液洗滌反應(yīng)液3次,分離,將有機(jī)層減壓濃縮至干,得粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品用乙腈重結(jié)晶,得氯雷他定成品118.7g,純度99.7%(HPLC,收率71.0%。熔點(diǎn)136.5~137.5℃。核磁共振氫譜(1H2NMR(CD3OD,200MHzδ:1.25(t,3H,2.20~2.38(m,4H,2.82~2.87(m,2H,3.21~3.3(m,2H,3.3~3.40(m,2H,3.72~3.78(m,2H,4.07(q,2H,7109~7.25(m,4H,7.62(d,1H,8.29(d,1H。質(zhì)譜(EI:382(M+(100。元素分析(%:C,69.24;H,6.11;N,7.30;Cl,9.17。紅外吸收光譜(IRν/cm-1:2983~2864(C—H,m,1703(CO,s,1642(CN,m,1560~1475(CC,s,1385(CH3,m,1355~1062(C—H、C—C,m,1225(C—O,s,1095(C—N,m,996(C—H,s,830(—CH2—,s。以上結(jié)構(gòu)確證的結(jié)果分別與參考文獻(xiàn)[3]的熔點(diǎn)、核磁共振氫譜,參考文獻(xiàn)[6]的質(zhì)譜數(shù)據(jù)及參考文獻(xiàn)[7]的標(biāo)準(zhǔn)紅外圖譜對(duì)照,結(jié)果一致。2討論本工藝總收率23.8%。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室小試和生產(chǎn)車間中試放大,證明這條路線具有原料易得,合成路線短,制備方法簡(jiǎn)便,收率較高,成本較低,三廢少等特點(diǎn),適于工業(yè)化生產(chǎn)。參考文獻(xiàn):[1]潘學(xué)田.中國(guó)進(jìn)口藥品手冊(cè)[M].北京:北京科學(xué)技術(shù)出版社,2001.369.[2]PiwinskiJJ,GreenMJ,WongJ.PreparationofN-oxidederivativesofbenzocycloheptapyridinesasantiallergicsandantiinflammatories[P].EP:396083,1990-11-23.[3]JensM.Determinationofloratadineandpheniraminefromhumanserumbygaschromatography2massspectrometry[J].JChromatographyB,1995,673:183.[4]VillaniFJ,CaldwellNJ.NovelAza-dibenzo(a,d-cycloheptenederivatives[P].US:3326924,1967-6-12.[5]VillaniFJ,DanieldPJ,EllisCA,etal.Derivativesof10,11-dihydro-5H-dibenzolacyclohepteneandrelatedcompounds[J].JHeterocyclChem,1971,8(2:73.[6]DorisPS,BrucelM,JonEC,etal.Superacidcyclodehydrationofketonesintheproductionoftricyclicantihistamines[J].JOrgChem,1987,54:2242.[7]國(guó)家藥典委員會(huì)編.藥品紅外光譜集(2000年第二卷[Z].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2002.865.(收稿日期:2005-07-25;修回日期:2005-11-15(上接第648頁(yè)[10]CarlassareF,GuiottoA,RodighieroP,etal.Synthesisandphotobiologicalpropertiesofacetylpsoralenderivatives[J].JPhotochemPhotobiol,B:Biol,1990,(5:25.[11]BordinF,MarzanoC,GattoC,etal.4,6,4′2Trimethylangeli2cininducesinterstrandcross2linksinmammaliancellDNA[J].JPhotochemPhotobiol,B:Biol,1994,26:197.[12]ChenX,KaganJ,MioloG,etal.Photosensitizedcross2linkingandcleavageofpBR322andM13DNA:Comparisonof4,4′,62trimethylangelicinand32carbethoxypsoralen[J].JPhotochemPhotobiol,B:Biol,1994,22:51.[13]ChenX,KaganJ.CrosslinkingandcleavageofpBR322DNAphotosensitizedby72methylpyrido[3,42c]psoralen[J].JPhoto2chemPhotobiol,B:Biol,1994,23:27.(收稿日期:2005-10-20;修回日期:2005-12-05756第6期鄭學(xué)文,等.氯雷他定合成工藝研究維普資訊://cqvip唾液酸及其衍生物的生物學(xué)研究＿進(jìn)展５馀仁寶．盧建，蔣左庶．受體的基礎(chǔ)與臨床上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，１９９２：３２９６唐向東，佟振清，揚(yáng)文?。窠?jīng)節(jié)苷脂對(duì)細(xì)胞信號(hào)１６ＴｓｕｊｉＳ，ＹａｍａｓｈｉｔａＴ，ＴａｎａｋａＭ．ｅｔａ１．Ｓｙｎｔｈｅｔ—ｉｃｓｉａｌｙｌｃｏｍｐｏｕｎｄｓａｓｗｅｌｌａｓｎａｔｕｒａｌｇａｎｇｌｉａ－ｓｉｄｅｓｉｎｄｕｃｅｎｅｕｒｉｔｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎａＦｌｆＯＩＩＳｅｎｅｕｒｏｂｌａｓ－ｔｏｍａｃｅｌｌｌｉｎｅ（Ｎｅｕｒｏ２ａ）．ＪＮ州ｒｈ?。欤梗福福担埃海矗保磦鬟f的影響．生命的化學(xué)１９９４；１４（３）：２５７。崇一，永井克孝．瓤胞分化赫蹲能在屯７糖脂簧．化學(xué)Ｅ生物１９８４；２２：３４６８ＭａｇｎａｎｉＪＬ，ＮｉｓｍｎＢ，ＢｒｏｃｈｈａｕｓＭｔｅｔａ１．Ａｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙ—ｄｅｆｉｎｅｄａｎｔｉｇｅｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｇａｓｔｒ０ｌｎｔｅｓ“ｎａｌｃａｎｃｅｒｉｓａｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅｃｏｎ—ｒａｉｎｉｎｇｓｉａｌｙｌａｔｅｄ．．ｒＢｉｏｌＣｈｅｍ１９８２；２５７ｉ１４３６５１７伊藤忠臣，小笠原定則，小臺(tái)治夫，他日本公開特許平３－８１２８７（１９９１）１８ＯｇｕｒａＨ．ＳｅａｒｃｈｆｏｒｐｈｙｓｉｌｏｇｉｃａＩａｃｔｉｖｅｓｕｂｓｔａ—ｉｒｃｅｓｓｔａｒｔｉｎｇｆｒｏｍｓｉａｌｉｃａｃｉｄａｓａｌｅａｄｉｎｇｃａｍ—ｐｏｕｎｄ．ＢｉｏＩｎｄｕｓｔｒｙ，１９９２：９：４５９ＴｈａｍｐｏｅＪｌ，ＦｕｒｕｋａｗａＫ，ＶｅｌｌｖｅＥ，ｅｔａ１．ＳｉａｌｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｌｅｖｅｌｓａｎｄｇａｎｇｌｉａｓｉｄｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｍｅｌａｎｏｌｎａａｎｄｏｔｈｅｒｃｕｌｔｕｒｅｄｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓＣａｍ＇ｅ￣‘１９８９；４９：６２５８１９小臺(tái)治夫，鈴木和夫，古ｌ姍公夫，他．日本七、開特井平３—１６１４９６（１９９１）２Ｏ茶術(shù)晴幸．安藤直子，盛中泰洋．日本公開特許平５—９２９９１（１８９３）２１ＶｏｎｈｚｓｌｅｉｎＭ，ＷｕＷＹ，ＫｏｋＧＢ．ｅｌａｌＲｏｔｉｏｎａｌｄｅｓｉｇｎｏｆｏｔｐｅｎｔｓｉａｌｉｄａｓｅ：ｂａｓｅｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｉｎ—ｆｌｕｅｎｚａｖｉｒｕｓｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ｎａｔｔｉｒｅ１９９３；３８３：４１８２２ＲｏｙＲ，Ｆｒｅｄｒｉｋ０ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＥｓｔｅｒａｓｅ—ｒｅｓｉｓ—ｔａｎｔ９－ｏ—ａｃｅｔｙｌａｔｅｄｐｏｌｙｓｉａｌｏｓｉｅｄａｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｉｎｌｕｆｅｎｚａＣｖｉｒｕｓｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ．Ａｎｇｅ￣ｖＣｈｅｍｌｎｔＥｄＥｎｇｌｌ９９２｛３ｌ：１４７８ｌ０ＫａｎａｉＡ，ＳｕｔｈｅｒｌａｎｄＤＲ，ＦｉｂａｃｈＥ，ｅｔａ１．Ｈｕｍａｎｌｅｕｋｅｍｉｃｍｙｅｌｏｂ／ａｓｔｓａｎｄｍｙｅｌｏｂ／ａｓｔｏｉｄｃｅｌｌｓｃｏｎｔａｉｎｔｈｅｅｎｚｙｍｅｃｙｄｄｉｎｅ５－ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ—Ｎ—ａｃｅｔｙｌｎｅｕｒａｍｉｎｉｃａｃｉｄ：ＧａｌＢ１—３ＧａｌＮＡｃａ（２，３）ｓｉａｌｙｈｒａｎｓｆｅｒａｓｅ．Ｃ刪５００３１９９０｝５０：１１盧大用ｔ鐐靜，胥彬等．一些抗癌藥物對(duì)荷瘤小鼠血清中唾液酸古量的影響．生轉(zhuǎn)化學(xué)雜志１９９３｝９：６２６２３竹內(nèi)富雄，近藤信一．日本公開特許８９４８１（１９９２）平４—１２Ｋｉｊｉｍａ—ｓｕｄａＩ，ＴｏｙｏｓｈｉｍａＳ，ｌｔｏｈＭ，ｅｔａ１．１ｎｈｉ—ｂｉｔｉｏｎｏｆｓｉａｌｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓｏｆｒｏｕｔｉｎｅｌｙｍｐｈｏ—ｃｙｔｅｓｂｙｄｉｓａｃｃｈａ—ｒｉｄｅｎｅｕｃｌｅｏｓｉｄｅ．ＣｈｅｍＰｈａｍｎＢｕ／ｌ１９８５：３３－７３Ｏ２４ＢｏｒｍａｎＳ，ＷａｓｈｉｎｇｔｏｎＥＮ．ＢｉｏｔｅｃｈＣｏｍｐａｎｉｅｓ，ａｃａｄｅｍｉｃｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓ，ｄｅｖｏｔｅｍａｊｏｒｅｆｆｏｒｔｓｔｏｄｅｖｅｌｏｐｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｇｅｎｔｓｂａｓｅｄｏｎＳｉａｌｙｌＬｅｗｉｓ．Ｅｎｇｌ＇ｎｅｅｒｂｔｇＮｅｗｓ１９９２Ｄｅｃｅｍｂｅｒ７：２５１３Ｋｉｊｉｍａ—ｓｕｄａｌ，ＭｉｙａｍｏｔｏＹ，ＴｏｙｏｓｈｉｍａＳ，ｅｔａ１．ｅｕｍｏｎ＆ｒｖｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｃｏｌｏｎａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，２５ＮｉｃｏｌａｏｕＣＫ，ＨｕｍｍｅｌＣＷ，ＢｏｃｋｏｖｉｃｈＮＪ，ｅｔａ１．Ｓｔｅｒｅｏ－ｃａｎｔｒｏｌｌｅｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＳｉａｌｙｌＬｅｗｉｓ‘，ｔｈｅｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｂｉｎｄｉｎｇｌｉｇａｎｄｔｏＥＬＡＭ一１．ＪＣｈｅｍＳａｃＣｏｍｍｕｎ１９９１８７０２６ｓｕｂｔｉｔｌｅｓｂｙａｓｉａｌｉｃａｃｉｄ：ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｃｏｎｊｕｇａｔｅｈａｖｉｎｇｓｉａｌｙｈｒａｎｓｆｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｃａｎ一Ｒ１９８６；４６：８５８２６ｌｃｈｉｋａｗａＹ＋ＬｉｎＹＣ，ＤｕｅａｒｓＤＰ，ｅｔａ１．Ｃｈｅｏｉｒｃａｌ—ｅｎｚｙｍａｔｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｃｏｎｆｏｒｍａｄｏｎａｌａｎａｌｙｓｉｓ１４盧大用，胥彬．唾液酸研究的一些新進(jìn)展．生物化學(xué)雜志許１９９４｛１：６ｏｆＳｉａｌｙｌＬｅｗｉｓ‘ａｎｄＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ１Ａ加ＣｈｅｍＳａｃｌ９９２｝１１４：９２８３ｌ５永井克孝，志鳥善保，伊藤正善，他．日本公開特昭６２—２６５２２９（１９８７）平ｌ一９３５２９（１９８９）維普資訊://cqvip藥學(xué)進(jìn)程１９９＂／年２１卷第２期ＡＲｅｖｉｅｗｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｔｕｄｉｅｓｏｎＳｉａｌｉｃＡｃｉｄａｎｄｉｔｓＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓＬｌＳｈａｏｓｈｕｎＬｐａｒｔｍｅｎｔ０Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＳｅｃｏｎｄＭｉｌｉｔａｒｙＭｅｄｉｃａｌＵｎｉ。ｅｒ疵ｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００４３３ＡｂｓｔｒａｃｔＴｈｅｒｅｓｅａｒｃｈ（ｏｒｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｅｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，ｓｔａｒｔｉｎｇｆｒｏｍｓｉａｌｉｃａｃｉｄａｓａｌｅａｄｉｎｇｃｏｍｐｏｕｎｄ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇａｎｔｉｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌ，ａｎｔｉａｒｚｈｅｉｍｅｒｓｄｉｓｅａｓｅ．ａｎｔｉｖ［ｒｕｓａｎｄａｎｔｉ［ｎ—ｌｆａｍｍａｔｏｒｙｗａｓｓｔｕｄｉｅｄｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ．ＫｅｙＷｏｒｄｓＳｉａｌ［ｃａｃｉｄＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｒｕｇ，７，１／（收稿ｌ１９９６Ｏｓ一２０）一５ｉ影響炎癥免疫反應(yīng)的藥物研究及其思路徐叔云丁長(zhǎng)海魏獻(xiàn)一偉李一俊許建明船肥摘要對(duì)影唷炎癥免疫反應(yīng)的藥物的作用和作用機(jī)制進(jìn)行了綜述。從與炎癥免疫性疾翥宥‘／?關(guān)的細(xì)胞凋亡、一氧化氮、Ｔ細(xì)胞亞群等角度提出了開發(fā)藥物的新思路，并介紹了目前從細(xì)菌及其代謝物、細(xì)胞哩子廈其拮抗劑、神經(jīng)內(nèi)分泌物質(zhì)和中藥中研制疾病調(diào)修藥的趨勢(shì)關(guān)鍵詞抗炎免疫反應(yīng)』抗炎免疫藥疾病調(diào)恪藥—————————一Ｌ———————～———————一作用機(jī)制影響炎癥免疫反應(yīng)的藥物是指對(duì)炎癥反ＣＯＸ存在兩種異構(gòu)體ＣＯＸＩ和ＣＯＸＩ．應(yīng)具有抑制作用，對(duì)免疫反應(yīng)具有抑制或增主要用于炎癥免疫性疾病的治療。按藥物性質(zhì)將該類藥分為非甾體抗炎免疫藥（Ｎｏｎｓ一ｔｅｒｏｉｄａ［ａｎｔｉｉｎ｛｜ａｍｍａｔｏｒｙ—ｉｍｍｕｎｉｔｙｄｒｕｇｓ．ＮＳＡＩＩＤｓ）、甾體抗炎免疫藥（Ｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔ［ｉｎ一ｆｌａｍｍａｔｏｒｙ—ｉｍｍｕｎｉｔｙｄｒｕｇｓ，ＳＡＩＩＤｓ）和疾病調(diào)修藥（Ｄｉｓｅａｓｅ—ｍｏｄｉｆｙｉｎｇｄｒｕｇｓ，ＤＭＤｓ）三類］。ＣＯＸ１是機(jī)體固有的酶，其底物前列腺素主管張力，維持腎血流量，保護(hù)胃粘膜及調(diào)節(jié)血小板聚集等。正常情況下．大多數(shù)細(xì)胞中不出現(xiàn)ＣＯＸⅡ，僅在接觸細(xì)胞因子和有絲分裂原后ＣＯＸⅡ方被激活，其底物前列腺素可引起炎癥反應(yīng)。炎痛喜康、吲哚美辛主要作用于ＣＯＸＩ，因此副作用大；而萘丁美酮、雙氯芬酸、尼美舒利主要作用于ＣＯＸＩ，故副作用強(qiáng)和調(diào)節(jié)作用的一類藥物，又稱繭塞金痤芝！要參與調(diào)節(jié)機(jī)體的生理功能，如調(diào)節(jié)外周血ｌ非甾體抗炎免疫藥非甾體抗炎免疫藥的作用機(jī)制是抑制環(huán)較小。研究選擇性作用于ＣＯＸＩ的ＮＳＡＩ一ＩＤｓ是今后發(fā)展的方向之一。氧酶（ｃｙｄｏｘｙｇｅｎａｓｅ－ＣＯＸ）的活性，阻斷花生四烯酸形成前列腺索的過程。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧酶活性抑制后，脂氧酶代謝產(chǎn)物白三烯等相應(yīng)增加，白三烯亦為一類重要的致香豆素類化合物生物學(xué)活性研究進(jìn)展張韶瑜1,孟林1,高文遠(yuǎn)2*,宋乃寧1,賈偉3,段宏泉1(11天津醫(yī)科大學(xué),天津300070;21天津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,天津300072;31上海交通大學(xué)藥學(xué)院,上海200030[摘要]綜述了近10年來香豆素類化合物有效成分及生物學(xué)活性的研究進(jìn)展。香豆素是自然界很重要的一大類天然有機(jī)化合物,實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)香豆素類化合物具有抗HIV、抗癌、降壓、抗心律失常、抗骨質(zhì)疏松、鎮(zhèn)痛、平喘及抗菌等多方面生物學(xué)活性。因此,完善香豆素類化合物提取分離工藝,尋找有效的先導(dǎo)化合物,合成并篩選出高效低毒的香豆素類衍生物已成為藥物研發(fā)工作的重要方向之一。[關(guān)鍵詞]香豆素;生物學(xué)活性;有效成分[中圖分類號(hào)]R284.1[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[文章編號(hào)]1001-5302(200506-0410-05[收稿日期]2004-05-10[通訊作者]*高文遠(yuǎn),Tel:(02287401895,E-mail:pharmgao@tju1edu1cn香豆素(coumarin化學(xué)名稱:2H-1-benzopyran-2-one,即苯并A-吡喃酮,或1,2-苯并A-吡喃酮。香豆素可看作是鄰羥基肉桂酸的內(nèi)酯,具芳香氣味。廣泛存在于蕓香科、傘形科、菊科、豆科、瑞香科、茄科等高等植物中,在動(dòng)物及微生物代謝產(chǎn)物中也有存在。根據(jù)環(huán)上取代基及其位置的不同,常將香豆素分為簡(jiǎn)單香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素等。研究表明,香豆素類化合物具有明顯的生物學(xué)活性,如:抗HIV、抗癌、對(duì)心血管的影響、抗炎及平滑肌松弛、抗凝血等。作者主要綜述香豆素類化合物有效成分及其生物學(xué)活性的研究進(jìn)展。1天然香豆素類有效成分及其生物學(xué)活性生物學(xué)活性研究表明,從天然藥物中分離得到的香豆素類化合物具有抗HIV、抗癌、降壓、抗心律失常、抗骨質(zhì)疏松、鎮(zhèn)痛、平喘及抗菌等(見表1多方面的生物學(xué)活性(部分成分結(jié)構(gòu)見圖1。AIDS(獲得性免疫缺陷綜合癥是由HIV-1(人類免疫缺陷病毒所引起的一種免疫和中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾病。經(jīng)過多年的努力,calanolide[1,2]和inophyllum[3]等一系列香豆素類化合物先后從天然產(chǎn)物中分離出來,體外實(shí)驗(yàn)表明,天然calanolide和inophyllum香豆素對(duì)HIV-1-RT具有高度特異性。Patil[4]等人總結(jié)了天然calanolide和inophyllum香豆素及其類似物的構(gòu)效關(guān)系并發(fā)現(xiàn):1二氫吡喃醇環(huán)C-10和11兩個(gè)甲基的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)至關(guān)重要,當(dāng)兩者處于二氫吡喃醇環(huán)的反式雙直立位時(shí)活性最強(qiáng),具有這種構(gòu)型的化合物有calanolideA和B;inophy-llumB和P;costatolide和soulattrolide。o12-羥基的構(gòu)型及取代對(duì)活性也有較大影響,具有12B-羥基化合物的活性大于A構(gòu)型的異構(gòu)體。?香豆素內(nèi)酯環(huán)開環(huán)或吡喃環(huán)結(jié)構(gòu)改變的化合物活性幾乎消失。calanolideA是目前抗AIDS的熱點(diǎn)先導(dǎo)物,美國(guó)正在試用于臨床研究,并且有可能成為治療AIDS的新一代非核苷酸類藥物(見表1。經(jīng)研究表明,多種具抗癌活性的天然香豆素類化合物已從植物中分離出來,例如:Mizuno[5]等人從Angelicaedulis中分離出6種具有抗癌作用的角形呋喃香豆素,其中的edulisin?的抑癌作用最強(qiáng),經(jīng)進(jìn)一步分析表明,此6種香豆素的抗癌作用可能是在于3c和4c位上的酯基。Itoigawa[6]等人對(duì)從Calo-phyllumInophllum中分離出的10種4-苯基香豆素進(jìn)行了抗癌活性研究,這些化合物對(duì)Epstein-Barr病毒都顯示出較好的活性,表明該類結(jié)構(gòu)中的某些化合物可能發(fā)展成為有價(jià)值的抗癌藥物的先導(dǎo)化合物(見表1。天然香豆素類化合物對(duì)心血管作用的機(jī)制主要是基于其鈣離子拮抗劑的作用,具有心血管活性的天然香豆素可抑制鈣離子經(jīng)鈣通道進(jìn)入細(xì)胞,從而產(chǎn)生以下3個(gè)方面的生物學(xué)作用:1降壓。如Dau-cusCarota及白花前胡香豆素類化合物DC-2,DC-3及Pd-Ia可劑量依賴性地降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的主動(dòng)脈#410#壓。o負(fù)性肌力作用。如:茵陳蒿及白花前胡中的二甲氧基香豆素及前胡香豆素可提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的心肌順應(yīng)性。?抗心律失常。如蛇床子中的花椒毒酚可對(duì)抗誘發(fā)性室性心律失常(見表1。天然香豆素還具有諸多其他方面的生物學(xué)活性。如:蛇床子中的總香豆素和蛇床子素可顯著地對(duì)抗模型動(dòng)物的類固醇性骨質(zhì)疏松并具有補(bǔ)腎壯陽(yáng)作用(見表1。圖1香豆素類成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)#411#表1天然產(chǎn)物中抗HIV、抗癌及其有心血管活性和其他生物學(xué)活性的香豆素類成分香豆素類有效成分植物來源生物學(xué)活性特點(diǎn)參考文獻(xiàn)calanolideA(1Calophylluminophyllum對(duì)HIV-1-RT具有抑制作用和高度的專一性[1,2]calanolideB(2calanolideF(5inophyllumsB(3C1inophyllum可抑制HIV-RT,IC50分別為38,138nmol#L-1[3]inophyllumsP(4soulattrolide(6C1teysmannii對(duì)HIV-1-RT的抑制作用更強(qiáng),IC50為0134Lmol#L-1,且具有高度[7]的專一性suksdorfin(7Lomatiumsuksdorfii能明顯抑制HIV在H9淋巴細(xì)胞中的復(fù)制[4]AngelicamoriitschimganicesterA(8Prangostschimganica具有抗HIV活性[8]tschimganicesterB(9tschimganicesterC(106-(2-甲氧基,順-乙烯基Ficuscarica經(jīng)體外活性檢測(cè),均具有明顯的抗表皮癌、抑制人胃癌BGC-823[9]7-甲基吡喃香豆素(11,瘤株和人結(jié)構(gòu)癌HCT細(xì)胞瘤活性補(bǔ)骨酯素(12,佛手柑內(nèi)酯6,7-二甲氧基香豆素(13Artemisiaargyi在不同濃度茵陳素作用下,腫瘤細(xì)胞的形態(tài)有明顯變化,表現(xiàn)為[10](茵陳素凋亡小體增加、核分裂相減少,從而抑制癌瘤生長(zhǎng),MTT實(shí)驗(yàn)顯示,其抑制率隨藥物濃度的增高而增高calocoumarinA(14C1inophllum對(duì)EBV顯示出較好的抑制活性[6]5-(4-hydroxy-phenethenylMonotesengleri具有細(xì)胞毒性活性以抵抗腫瘤細(xì)胞[11]-4,7-dimethoxycoumarin(15umbeliferone(16,Tordyliumapulum劑量依賴性地延長(zhǎng)NSCLC-N6瘤株細(xì)胞的G1期,同時(shí)縮短S期[12]isoimperatorin,etc1及G2M期isodisparA(17,C1dispar對(duì)KB細(xì)胞顯示出細(xì)胞毒性活性[6]disparinolD(18,disparpropylinolB(19,disparinolB(20edulisin?(21等6種角形Angelicaedulis當(dāng)含量為50Lg#mL-1時(shí),此6種化合物都具有強(qiáng)烈的抑制作用,[5]呋喃香豆素其中edulisin?的抑制作用最強(qiáng)clauslactoneA~JClausenaexcavata除G外,其余化合物對(duì)TPA誘導(dǎo)的Raji細(xì)胞系EBV-EA活性均有[37]抑制作用,其中C對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用最強(qiáng)前胡香豆素Peucedanumpraeruptorum可改善腎血管性高血壓左心室肥厚大鼠心臟舒張功能,提高心肌[13]順應(yīng)性,降低心肌膠原含量香豆素苷化合物Daucuscarota可劑量相關(guān)地降低麻醉大鼠的動(dòng)脈壓,此作用可能是抑制鈣離子[14]DC-2及DC-3經(jīng)鈣通道進(jìn)入細(xì)胞的結(jié)果3c-當(dāng)歸酰氧基-4c-P1praeruptorum劑量依賴性地增加冠脈血流量,減少主動(dòng)脈壓(MAP,dp/dtmax、率[15]乙酰氧基-3c,4c-雙壓積(RPP及全身血管阻力,并加快心率,結(jié)果表明Pd-Ia為鈣通道氫邪蒿內(nèi)酯(Pd-Ia阻滯劑花椒毒酚(22Cnidiummonnieri對(duì)氯仿誘發(fā)的小鼠室顫、氯化鈣誘發(fā)的大鼠室顫均有明顯的防治[16]作用,可治療烏頭堿誘發(fā)的大鼠心律失常二甲氧基香豆素Artemisiaargyi抑制貓心肌收縮及舒張功能[17]總香豆素(TCFCCnidiummonnieri通過抑制破骨細(xì)胞的形成而減少骨質(zhì)的丟失,促進(jìn)成骨細(xì)胞的增[18-25]殖而促進(jìn)骨膠原的合成,能有效防治類固醇性骨質(zhì)疏松;有明顯抗炎作用蛇床子素(Ost和總香C1monnieri對(duì)模型鼠有補(bǔ)腎壯陽(yáng)作用;保護(hù)和增強(qiáng)腺垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的[26-29]豆素(Ter功能;提高腎陽(yáng)虛大鼠的腺垂體-甲狀腺軸的功能;增強(qiáng)腎陽(yáng)虛小鼠的免疫功能花椒毒酚C1monnieri具有明顯的鎮(zhèn)痛作用,能抑制醋酸引起小鼠的扭體反應(yīng)[30]的作用[31]脹果甘草素甲(23Glycyrrhizauralensis具有很強(qiáng)的清除O-#2總香豆素Psoraleacorylifolia對(duì)過敏性和組胺性哮喘的潛伏期均有顯著的延長(zhǎng)作用(P<0101,[32]P<0105,顯著降低動(dòng)物的死亡率(P<0105佛手柑內(nèi)酯(24;歐前Heracleumcandicans有較強(qiáng)的皮膚光敏作用,可用于治療白癜風(fēng)及銀屑病[38]胡素(25;8-香葉氧基補(bǔ)骨酯素(26;當(dāng)歸素(27;6,7-二甲氧基香豆素Cyathulaofficinalis可抵抗內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性腎功能衰竭(ARF;為A1受體和H1受[33,34]體的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑,并能抑制內(nèi)鈣釋放8-甲氧基補(bǔ)骨酯素(28Rutagraveloens對(duì)腐生鐮孢、番茄棘殼孢菌、綠色木霉、根串珠霉和大麗花輪枝[35]5-甲氧基補(bǔ)骨酯素孢菌等菌株具有抗真菌活性4-羥基香豆素(29花椒毒素R1graveolens延緩細(xì)胞有絲分裂[35]6,7-二甲氧基香豆素A1argyi為茵陳蒿湯的利膽有效成分,并有抗肝損傷的作用[36]##4122討論綜上所述,香豆素類化合物具有多方面明顯的生物學(xué)活性,尤其在抵抗當(dāng)今危害人類健康的頑癥-AIDS和腫瘤方面,尋找有效的天然藥物,并對(duì)其活性成分進(jìn)行深入研究,更顯得尤為重要。然而目前還有相當(dāng)多的香豆素類有效成分的生物學(xué)活性機(jī)制并不十分清楚,并且對(duì)諸多生物學(xué)活性尚未能建立理想的動(dòng)物模型,所以許多香豆素類化合物的體內(nèi)活性未能得到有效評(píng)價(jià)。因此,對(duì)此類化合物的生物學(xué)活性機(jī)制進(jìn)行深入探索,并建立合理有效的動(dòng)物模型勢(shì)在必行。我國(guó)擁有極其豐富的植物資源,其中香豆素類化合物由于分子量小、合成相對(duì)簡(jiǎn)單、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。所以應(yīng)以此為基礎(chǔ),改進(jìn)和完善香豆素有效成分的提取、分離及純化的方法,對(duì)不同種屬的天然藥物進(jìn)行開發(fā),從而形成較為成熟的特色化提取分離工藝。同時(shí),對(duì)所分離純化得到的香豆素單體化合物進(jìn)行生物學(xué)活性的廣泛研究及篩選,尋找高效低毒的先導(dǎo)化合物,在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步挖掘同類化合物的構(gòu)效關(guān)系,以構(gòu)效關(guān)系為指導(dǎo),合成并篩選出更為高效低毒的香豆素類衍生物,從而為更多難治性疾病帶來希望。[參考文獻(xiàn)][1]MckeeTC,CovingtonCD,FullerRW,etal1Pyranocoumarinsfromtropicalspeciesofthegenuscalophyllum:achemotaxonomicstudyofextractsinthenationalcancerinstitutecollection1NatProd,1998,61:12521[2]MckeeTC,FullerRW,CovingtonCD,etal1NewpyranocoumarinsisolatedfromCalophyllumlanigerumandCalophyllumteysmannii1NatProd,1996,59:7541[3]DharmaaratneHRW,WanigasekeraWWAP,MatagreemwoodE,etal1Inhibitionofhumanimmunodeficiencyvirustype?reversetran-scriptaseactivitybycordatolidesisolatedfromcalophyllumcordato-ob-longum1PlantaMed,1998,64:4601[4]楊勁松1抗HIV活性香豆素類化合物的研究進(jìn)展1華西藥學(xué)雜志,2001,16(4:2851[5]MizunoA,TakataM1Structuresofnewcoumarinsandantitumor-pro-motingactivityofcoumarinsfromAngelicaedulis1PlantaMed,1994,60:3331[6]韓長(zhǎng)日,宋小平,陳光英1紅厚殼屬植物化學(xué)成分及藥理學(xué)活性研究進(jìn)展1有機(jī)化學(xué),2003,23(2:2121[7]PengsuparpT,SeritM1Specificinhibitionofhumanimmunodeficiencyvirustype?reversetranscriptasemediatedbysoulattrolide,acoumarinisolatedfromthelatexofCalophyllumteysmannii1NatProd,1996,59:8391[8]YasuhiroS,YoshihisaT,GishoH,etal1ChemicalconstituentsofPrangostschimganica;structureelucidationandabsoluteconfigurationofcoumarinandfuranocoumarinderivativeswithant-iHIVactivity1ChemPharmBull,2001,49(7:8771[9]尹衛(wèi)平,陳宏明,王天欣,等1具有抗癌活性的一個(gè)新的香豆素化合物1中草藥,1997,28(1:31[10]潭永忠,戴國(guó)華,李軍,等1茵陳素對(duì)肺癌細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期的影響1中國(guó)藥房,2001,12(5:2671[11]SeoEK,ChaiHB15-(4-hydroxy-phenethenyl-4,7-dimethoxy-coumarin,AnewconstituentofMonotesengleri1PlantaMed,2000,66(2:1821[12]KofinasC,ChinouI,LoukisA,etal1CytotoxiccoumarinsfromtheaerialpartsofTordyliumapulumandtheireffectsonanon-smal-lcellbronchialcarcinomaline1PlantaMed,1998,64(2:1741[13]饒曼人,孫蘭,張曉文1前胡香豆素組分對(duì)心臟肥厚大鼠心臟血流動(dòng)力學(xué)、心肌順應(yīng)性及膠原含量的影響1中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志,2002,16(4:2651[14]AHGilani,FShabeen,SASaeed,etal1HypotensiveactionofcoumaringlycosidesfromDaucuscarota1Phytomedicine,2000,7(5:4231[15]CHANGTian-hui,ADACHIHideyuki,OKUYAMAToru,etal1Ef-fectsof3c-angeloyloxy-4cacetoxy-3c,4c-dihydroseselinoncardiohemo-dynamicsinanesthetizeddogs1ActaPharmacoSin,1994,15(6:5071[16]連其深,張志祖1花椒毒酚的藥效學(xué)研究?抗心律失常作用1贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),1995,15(2:771[17]黃教成,王秀榮,孫愛續(xù)1二甲氧基香豆素對(duì)貓左心室功能和血流動(dòng)力學(xué)的影響1中國(guó)藥理學(xué)報(bào),1993,14(3:2531[18]謝華,李青南,黃連芳1蛇床子總香豆素對(duì)類固醇性骨質(zhì)疏松的作用1中國(guó)藥理學(xué)報(bào),1994,15(4:3711[19]QINLP,ZHANGQY,TIANYP,etal1TotalcoumarinsfromfruitsofCnidiummonnieriinhibitformationanddifferentiationofmultinucleatedosteoclastsofrats1ActaPharmacoSin,2003,24(2:1811[20]張巧艷,秦路平,鄭漢臣,等1蛇床子總香豆素對(duì)新生大鼠成骨細(xì)胞的作用1中成藥,2001,23(2:1111[21]LIQN,LIANGNC,WUT,etal1EffectsoftotalcoumarinsofFructuscnidiionskeletonofovariectomizedrats1ActaPharmacoSin,1994,15(6:5281[22]張巧艷,秦路平,黃寶康,等1蛇床子總香豆素對(duì)去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松癥的作用1中國(guó)藥學(xué)雜志,2003,38(2:1011[23]廖進(jìn)民,吳鐵,黃連芳,等1蛇床子總香豆素對(duì)激素致大鼠骨質(zhì)疏松的骨密度影響1中草藥,1997,28(6:3461[24]李朝陽(yáng),吳鐵,李青南,等1蛇床子素對(duì)去卵巢大鼠近側(cè)脛骨代謝影響的定量研究1藥學(xué)學(xué)報(bào),1996,31(5:3271[25]張志祖,胡曉,周俐,等1蛇床子總香豆素的抗炎作用1贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),1995,15(2:871[26]秦路平,石漢平,王洪斌,等1蛇床子香豆素對(duì)腎陽(yáng)虛模型大鼠學(xué)習(xí)記憶和神經(jīng)肽的影響1第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),1997,18(2:1471#413#[27]秦路平,張家慶,石漢平,等1蛇床子香豆素對(duì)腎陽(yáng)虛模型大鼠腺垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能的影響1中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,1997,17(4:2271[28]秦路平,王洪斌,張家慶,等1蛇床子素和蛇床子總香豆素對(duì)腎陽(yáng)虛小鼠免疫功能的影響1中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,1995,15(9:5471[29]秦路平,張漢明,張衛(wèi)東,等1蛇床子素和蛇床子總香豆素對(duì)腎陽(yáng)虛大鼠血清甲狀腺激素和促甲狀腺激素的影響1中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,1996,16(9:5521[30]上官珠,連其深,曹靖,等1花椒毒酚的藥效學(xué)研究ó鎮(zhèn)痛作用1贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),1997,17(3:2021[31]鄒坤,張如意,傅乃武1甘草屬植物黃酮及香豆素類成分的抗氧化作用的研究1實(shí)用醫(yī)學(xué)進(jìn)修雜志,1994,22(4:2081[32]鄧時(shí)貴,李愛群,歐潤(rùn)妹,等1補(bǔ)骨脂總香豆素的平喘作用1中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志,2001,18(6:4391[33]韓興梅,洪敏,朱荃16,7-二甲氧基香豆素抗急性腎功能衰竭的作用機(jī)制研究1中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),1999,15(4:3321[34]韓興梅,洪敏,孫小玉,等16,7-二甲氧基香豆素對(duì)A1受體、H1受體、M3受體和鈣通道作用1中國(guó)藥學(xué)雜志,2000,35(9:5871[35]顧關(guān)云1蕓香的化學(xué)成分與藥理活性1國(guó)外醫(yī)學(xué)#植物學(xué)分冊(cè),2003,18(2:471[36]王立強(qiáng),王喜軍1茵陳蒿湯乙醇提取物與水提取物對(duì)小鼠保肝作用的比較1中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2002,22(5:2631[37]ChihiroIto,MasatakaItoigawa,ShinyaK,etal1Chemicalcon-stituentsofClausenaexcavata:isolationandstructureelucidationofnovelfuranone-coumarinswithinhibitoryeffectsfortumor-promotion1NatProd,2000,63:12181[38]林中文,高嵐,陳一平,等1白亮獨(dú)活的香豆素成分1云南植物研究,1993,15(3:3131AdvancesonbiologicalactivitiesofcoumarinsZHANGShao-yu1,MENGLin1,GAOWen-yuan2,SONGNa-ining1,JIAWei3,DUANHong-quan1(11TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China;21TheCollegeofPharmaceuticalandBiotechnology,TianjinUniversity,Tianjin300072,China;31SchoolofPharmacy,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai,200030,China[Abstract]Thispaperreviewedtheadvancesoneffectiveconstituentsandbiologicalactivitiesofcoumarinsinrecenttenyears1Coumarinsareagroupofimportantnaturalcompounds,andhavebeenfoundtohavemult-ibiologicalactivitiessuchasant-iHIV,ant-itumor,ant-ihypertension,ant-iarrhythmia,ant-iosteoporosis,assuagingpain,preventingasthmaandantisepsis1Therefore,furtherinvestigationshouldemphasizeonimprovingtechniquesforextractionandseparation,searchingtheeffectiveprecursorycompound,andsynthesizingandscreeningoutcourmarinderivativeswithhighactivityandlowtoxicity1[Keywords]coumarin;biologicalactivity;effectiveconstituent[責(zé)任編輯李禾][收稿日期]2004-08-05[通訊作者]*馬,Tel:(01064014411-2416中醫(yī)藥在婦女圍絕經(jīng)期綜合征治療方面的優(yōu)勢(shì)馬1*,李連達(dá)2,張麗娟3(11中國(guó)中醫(yī)研究院,北京100700;21中國(guó)中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院,北京100091;31內(nèi)蒙古滿洲里鐵路醫(yī)院,內(nèi)蒙古滿洲里021400[摘要]中醫(yī)歷代醫(yī)家對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征出現(xiàn)的諸類證候,依其臨床表現(xiàn)的側(cè)重不同,將其歸屬于多種疾病中。因腎氣漸衰,沖任二脈虛少,天癸漸竭,體內(nèi)陰陽(yáng)二氣不平衡,臟腑氣血失調(diào)所致。辨證論治分為腎陰虛、腎陽(yáng)#414#５期廖巖等：物耐鹽性機(jī)理研究進(jìn)展植２８０７［３ＩｌＡＬｎ．ＮａａｅｎｘｇｎａｉｌｏｉｔＳｉｃ，８，４：３２３９８］ｍａＪ，ｉｎＤＡｄｍｇｄｙｅｄａｔｃｙｃｎｅ１８２０１０—１０．ｙＳａｏｒｃｘｉ．ｅ９［４ＳｅｅＨＭ，ｅｋＥＢｃ．Ｏｙｎｃｎｅｔｔｎｉｉｌｅｌｏｌｔｄｒｇｈｔｙｔｓ．ｌｔｈｓ１，９７６：０—９６８］ｔｇｒＢｃ，ｅｋＲｘｇｏｃｎａｏｏｔｃｏｐａｓｕｎｏｓｎｅｓＰｎｙｏ１７，０９３ｏ．ｉｅｒｉｎｓａｄｈｒｓｉｐｏｈｉａＰｉ．［５ＡａａＴｋｈｓｉＰｏｕｔｎａｄｓｖｎｉｔｅｘｇｎｒｉｓｎｐｏｓｎｅｉｎＫｌ，．，ｓｏｄＣＢａｎｅ，．８］ｓａａａｄＫ，ｈＭ．ｒｃｏａｅｇｇｏａｉｙｅｄａｈｔｙｔｓ．Ｉ：ｙＤＪＯｍｎ，．，ｒｔｎｃＪｄｉｎｃｎｆｃｖｏａｃｉｌｏｈｓｅｚｅｓｄ．Ｐｈｔｉｈｂｆｎ，ｖ１．Ｅｌｉｉｒｏｏｎｉｉｏｉｏ．９ｓｖｅ，Ａｍｓｅｄｍ，１８ｔｒａ９７．２７—２８２８．ｎｇｌｙｎａｎｔｉｕｅｈｅｓｅｉｓｔｏＣｌｓｓｕｅａｈｔｅｉｔ，９４，３：３－３．ｎｎｏｄｎａｃａｎｃｒ［６ＣａｇＨ，ｉｇｌ，ＳｅｅＳＭ．Ｓｉｉｄｃｄｃａｇｓｉｉｐｍｘａｅｉｒ，ｏｏａｉｅｃｌｔ．Ｐｙｏｈｍｓｙ１８２２３－２５８］ｈＳｅｅＢＺｉｌ［７ＳｉＺｕＺＪＫａｉＡ一ｈ￣，ｔ１ｆｃｆＩ—ｓｏｉＳｔｔｓｏｅＡｔｉｅｆＡｔｘｄｔｅＥｚｍｓ一ＴａｅａｄＨ８］ｈＨ，ｈ，ｈｄ１ａＱｌｇａｂｅａ．Ｅｅｔｏｏｍｔａｒｓｎｔｃｉｔｓｎｉｉａｖｎｅ。ＨＡＰｓ一ｓｓｏｃｌＳｅｈｖｉｏｏｉｙｎＰａｅｉＴｍｔｌｔ．ＡｃｈｔｈｓｌｇａＳｎｃ，０４，０３：１ＰｓｏａｏＰａｓｎｎｔＰｏｏｙｉｏｉｉｉａ２０３（）３１—３６ａｐｏｃ１．ＵｗｅｔｉｇＪＭｅｅｒｅＲｄｃｎＢｉｌｇｄｃｎ．ｆｒＵｎｖｒｉＰｅｓｏｄｎ，１８．ｌｎｄｙ９６［８ＨａｉＵＢ，ＧｕｔｒｄＣ．ＦｅａｉａｓｉｏｏｙａｄＭｅｉｉｅＯｘｏｉｅｓｔｒｓ，Ｌｎｏ８］［９８］ＡｓｄａａＫ．Ａｓｏｂｔｅｉｄｓ－ａｈｄｏｅｅｏｄｃｖｎｉｇｅｚｍｅｉｌｔ．Ｐｙｉ１Ｐａｔ９２，８ｃｒａｅｐｍｘａｅｙｒｇｎｐｒｘｅｓａｅｇｎｎｙｎｐａｓｈｓｏ．ｌｎ，