先導化合物新藥設計的研究方法先導化合物的發(fā)現（LeadGeneration）為尋求新的先導化合物（LeadCompound）類型衍化先導化合物優(yōu)化（LeadOptimization）尋找該先導化合物系列衍生物中的最佳化合物系列設計一、先導化合物的發(fā)現1、從天然資源發(fā)現2、從現有藥物改造3.活性內源性物質4、利用組合化學和高通量篩選從天然產物中發(fā)現新藥從植物中發(fā)現新藥

從微生物中發(fā)現新藥

從植物中發(fā)現新藥植物藥理作用有效成分或先導物

結構改造產物古柯局部麻醉可卡因普魯卡因顛茄解痙等阿托品溴甲阿托品罌粟鎮(zhèn)痛嗎啡哌替啶金雞納抗瘧奎寧氯喹，伯氨喹青蒿抗瘧青蒿素蒿甲醚，青蒿琥酯

鬼臼抗腫瘤鬼臼毒素依托泊甙紅豆杉抗腫瘤紫杉醇多西紫杉古柯可卡因普魯卡因局麻藥，簡化了結構，沒有成癮性，其鹽酸鹽可溶于水

植物成份作先導從中藥青蒿中分離抗瘧有效成分青蒿素（Artemisinin）為新型結構的倍半萜過氧化物對耐氯喹的瘧原蟲有極高的殺滅作用黃花蒿青蒿素黃花蒿青蒿素(3)蒿甲醚(4)，蒿乙醚(5)和蒿琥酯(6)增強抗瘧作用，脂溶性或水溶性好

紅豆杉樹皮紫杉醇紫杉醇在數種紅豆杉屬植物中的含量很低，<0.02%；而且樹皮剝去后不能再生紫杉醇的水溶性（0.03mg/ml）很差，難以制成合適的制劑漿果紫杉多西紫杉漿果紫杉10-去乙酰漿果赤霉素III多西紫杉微生物資源可得新藥和供研究用的先導化合物近代應用超敏菌株與特異靶方法發(fā)現新的抗生素得到抗感染藥物以外的新藥抗感染藥物用對b-內酰胺類抗生素特別敏感的菌株，并用不同b-內酰胺酶作區(qū)別實驗得強力抑制b-內酰胺酶活性的藥物

增強機體的免疫功能的藥物近年從鏈霉菌MC974-A5發(fā)酵液中，分離得到L-（4-甲酰基-3-羥苯基）甘氨酸和苯丁亮氨酸分別抑制細胞膜上的堿性磷酸酶和氨肽酶N能增強機體的免疫功能，增加T細胞和NK細胞的數目和水平增強機體的免疫功能的藥物苯丁亮氨酸已上市用于惡性腫瘤的免疫輔助治療苯丁亮氨酸結構類似物的研究，現已成為發(fā)展免疫增強劑類抗腫瘤藥物的一個新領域從微生物中發(fā)現新藥青霉菌

美伐他汀(12)半合成藥物－－辛伐他汀(13)

營諾卡菌普伐他汀鈉(14)

從微生物中發(fā)現新藥活性強的全合成HMGCoA還原酶抑制劑氟伐他汀鈉,阿托伐他汀鈣

從現有藥物中發(fā)現新藥從染料中發(fā)現磺胺從磺胺藥的副作用發(fā)現利尿藥從磺胺藥的副作用發(fā)現降糖藥米諾地爾的副作用氯喹的合成工藝研究發(fā)現抗菌藥藥物代謝研究得到先導物“Me-too”藥物從染料中發(fā)現磺胺百浪多息磺胺Domagk獲得諾貝爾獎20多個磺胺藥上市開辟了化學治療的新紀元作用機理:抗葉酸代謝

從磺胺藥的副作用發(fā)現利尿藥尿中Na+、K+和pH高腎碳酸酐酶受到抑制磺酰胺類碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺和雙氯非那胺利尿藥，也可用于青光眼以控制眼內壓從磺胺藥的副作用發(fā)現降糖藥副作用：低血糖

機理：促進胰島釋放胰島素發(fā)現：磺酰脲類降糖藥如甲苯磺丁脲

促毛發(fā)生長的米諾地爾米諾地爾(Minoxidil，4—39)直接作用于血管平滑肌，擴張外周血管，臨床用作降血壓藥。長期服用米諾地爾會促進毛發(fā)生長，特別是頭部面部毛發(fā)生長旺盛，作用機理可能是開啟鉀離子通道。該藥物已作為局部用藥治療脫發(fā)癥。氯喹合成工藝研究發(fā)現抗菌藥副產物22

第一代喹諾酮抗菌藥萘啶酸

諾氟沙星等氟喹諾酮

藥物代謝研究得到先導物

體內代謝可能被活化也可能被失活甚至轉化成有毒的化合物活性代謝物作藥物抗抑郁藥丙咪嗪和阿米替林的代謝物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林抗抑郁作用比原藥強，副作用小、生效快以突破性藥物作先導近年來隨著生理生化機制的了解，得到了一些疾病治療的突破性的藥物不僅在醫(yī)療效果中，也在醫(yī)藥市場上取得了較大的成功，原型藥物（PrototypeDrug）隨之出現了大量的“Me-too”藥物“Me-too”藥物知識產權的保護促進了更多的高水平的新藥研究，推動了藥物研究的發(fā)展“Me-too”藥物的研究對于我國的新藥研究有特別重要的意義“Me-too”研究要點找到不受專利保護的相似的化學結構有時還可能得到比原“突破性”藥物活性更好或有藥代動力學特色的藥物用活性內源性物質作先導化合物人體被化學信使所控制（生理介質或神經遞質）體內存在一個非常復雜的信息交換系統(tǒng)每個信使都具各特殊的功能在其作用的特定部位被識別患病時機體失去了平衡而藥物治療，就是用外源性的化學物質（信使），來幫助機體恢復平衡

合理藥物設計（RationalDrugDesign）根據對生理病理的了解來研究新藥針對與該生理活動有關的酶或受體來設計藥物內源性的神經遞質，內源性的受體激動劑成為藥物研究的先導化合物H2受體拮抗劑----西咪替丁4、利用組合化學和高通量篩選得到先導化合物組合化學高通量篩選組合化學在1980s初，新藥研究的思路組合化學（CombinationalChemistry）對含有數十萬乃至數十億個化合物的化學品庫進行同步的合成和篩選組合化學的化合物庫將一些基本小分子，通過化學或生物合成的手段裝配成不同的組合如氨基酸、核苷酸、單糖等，得到大量具有結構多樣性的特征分子被稱“非合理藥物設計”（IrrationalDrugDesign）其研究策略完全不同于合理藥物設計混分法的合成Mix-splitmethod化合物庫的篩選FEDG高通量篩選做藥物作用的靶標酶、受體、離子通道等，可純化鑒定建立分子、細胞水平的高特異性的體外篩選模型靈敏度高、特異性強、需用藥量少、快速篩選自動