矮小指南解讀---301-課件第一頁(yè)，共56頁(yè)。“矮小”門(mén)診面臨問(wèn)題如何定義矮??？怎樣解釋病因（診斷）？如何選擇治療方案？怎樣預(yù)測(cè)助長(zhǎng)療效？如何判斷助長(zhǎng)療效？第一頁(yè)第二頁(yè)，共56頁(yè)。矮小定義相似生活環(huán)境同種族、性別、年齡身高（Ht）<正常人群-2SD

or

<第3百分位數(shù)第二頁(yè)第三頁(yè)，共56頁(yè)。矮小癥病因分類(lèi)非內(nèi)分泌缺陷特發(fā)性矮?。‵SS、nFSS）體質(zhì)性青春發(fā)育延遲（CDGP）營(yíng)養(yǎng)不良生長(zhǎng)激素缺乏（GHD）垂體發(fā)育異常GHD、GHRH缺陷GH受體缺陷（Laron綜合癥）IGF-I缺陷顱腦損傷、腦浸潤(rùn)病變其他骨軟骨發(fā)育不良染色體病（Turner綜合征）宮內(nèi)發(fā)育遲緩（IUGR)慢性疾?。阅I衰）內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病甲減、庫(kù)興綜合征抗D佝僂病、假甲旁減中樞性性早熟（CPP）第三頁(yè)第四頁(yè)，共56頁(yè)。矮小病因診斷？過(guò)去----GH缺乏GHD非GHD目前趨勢(shì)----IGF1缺乏原發(fā)性IGF1D繼發(fā)性IGF1D第四頁(yè)第五頁(yè)，共56頁(yè)。60-80%矮小患兒病因不明ISS

流行病學(xué)第五頁(yè)第六頁(yè)，共56頁(yè)。ISS身高符合矮小定義，排除其他疾病BWt正常、GH分泌正常目前包含CDGP、FSS分類(lèi)：FSS與non-FSS第六頁(yè)第七頁(yè)，共56頁(yè)。CDGP

CDGP多見(jiàn)男孩在14歲人群可達(dá)5%隨訪3年僅為0.1%青春期前矮小病因之一（ISS）小年齡臨床診斷CDGP困難第七頁(yè)第八頁(yè)，共56頁(yè)。constitutionaladvancementofgrowth（CAG）constitutionaldelayofGrowth（CDG）。CAGCDGPapadimitriouetal.JCEM2010,95第八頁(yè)第九頁(yè)，共56頁(yè)。IGF1缺乏（IGF1D）原發(fā)性GHR缺陷GH信號(hào)傳導(dǎo)缺陷IGF1合成障礙IGF1抵抗繼發(fā)性 GHD下丘腦性GH缺乏癥垂體性GH缺乏癥第九頁(yè)第十頁(yè)，共56頁(yè)。GH和IGF1對(duì)機(jī)體生長(zhǎng)貢獻(xiàn)Efstratiadisetal.DevBiol2001 體重W=野生型 100%G=GHRKO 52%I=IGF-IKO 30%D=IGF-I+GHRKO17%第十頁(yè)第十一頁(yè)，共56頁(yè)。矮小的評(píng)價(jià)（程度、特點(diǎn)、病因）篩查試驗(yàn)和初步診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)GH-IGF軸功能基因分析社會(huì)心理學(xué)評(píng)估如何診斷第十一頁(yè)第十二頁(yè)，共56頁(yè)。如何診斷病史母孕史（圍生期）出生史出生身長(zhǎng)、體重生長(zhǎng)發(fā)育史雙親發(fā)育史 家族矮小史體格檢查身高（Ht）體重（Wt）體重指數(shù)（BMI）生長(zhǎng)速率（GV）指距、坐高、頭圍靶身高（THt）第二性征檢查 （Tanner分期）第十二頁(yè)第十三頁(yè)，共56頁(yè)。臨床觀察——生長(zhǎng)曲線（Ht）第十三頁(yè)第十四頁(yè)，共56頁(yè)。臨床觀察——GV曲線第十四頁(yè)第十五頁(yè)，共56頁(yè)。實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查血、尿Rt、肝腎功能、電解質(zhì)甲狀腺激素檢測(cè)血糖、胰島素骨骼系統(tǒng)檢查

頭顱鞍區(qū)MRI……第十五頁(yè)第十六頁(yè)，共56頁(yè)。GHD病因診斷血清IGF-1、IGFBP-3↓↓→頭顱鞍區(qū)MRINEJM,2002;347(20):1604-11JCEM2002,87(11):5076-84第十六頁(yè)第十七頁(yè)，共56頁(yè)。特殊檢查指征身高<-2SD（或<第3百分位數(shù)）骨齡<實(shí)際年齡2歲以上者生長(zhǎng)速率<第25百分位<2歲兒童（<7cm/年）4.5歲至青春期兒童（<5cm/年）青春期兒童（<6cm/年）有內(nèi)分泌紊亂或畸形綜合癥者需垂體檢查第十七頁(yè)第十八頁(yè)，共56頁(yè)。實(shí)驗(yàn)室特殊檢查骨齡判定：骨骼發(fā)育貫穿整個(gè)生長(zhǎng)過(guò)程反映各年齡段的骨成熟度左手、腕骨正位X片 觀察各骨化中心生長(zhǎng)發(fā)育情況我國(guó)臨床多采用G-P圖譜法正常骨齡與實(shí)際年齡相差±1歲 落后/超前過(guò)多 視為異常第十八頁(yè)第十九頁(yè)，共56頁(yè)。實(shí)驗(yàn)室特殊檢查GH-IGF-1軸功能測(cè)定： GH激發(fā)試驗(yàn)(Ins/精氨酸/可樂(lè)定/L多巴)GH峰值<5

g/L（完全性GHD）

5~10

g/L

（部分性GHD）須兩項(xiàng)試驗(yàn)提示異常方能確診GHDIGF-I和IGFBP-3測(cè)定： 存在年齡、發(fā)育程度依賴性，受營(yíng)養(yǎng)等因素影響，各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立參比數(shù)據(jù)第十九頁(yè)第二十頁(yè)，共56頁(yè)。GH激發(fā)試驗(yàn)局限性非生理性體外動(dòng)態(tài)試驗(yàn)所謂“正?！狈磻?yīng)標(biāo)準(zhǔn)?人為因素存在年齡、性發(fā)育依賴性變化結(jié)果判定受到檢測(cè)方法等因素影響 （定量精確性、重復(fù)性有限）患者花費(fèi)、不適、副反應(yīng)危險(xiǎn)性綜合分析判斷第二十頁(yè)第二十一頁(yè)，共56頁(yè)。CLIA與RIA檢測(cè)GH方法比較CLIARIA參考線第二十一頁(yè)第二十二頁(yè)，共56頁(yè)。GHD診斷效率比較

（CLIA與RIA）CLIARIAGH峰值截?cái)嘀翟\斷有效率（%）最佳截定值靈敏度（%）特異性（%）有效率（％）CLIA9.1484（21/25）88（22/25）86（43/50）RIA7.9176（19/25）96（24/25）88（44/50）P值P>0.05P>0.05P>0.05第二十二頁(yè)第二十三頁(yè)，共56頁(yè)。實(shí)驗(yàn)室特殊檢查IGF-I生成試驗(yàn)：檢測(cè)GH、GHR功能 疑為GHI、療效預(yù)估其他激素檢測(cè)：依據(jù)臨床表現(xiàn)影像學(xué)檢查：下丘腦、垂體 矮小患兒可進(jìn)行頭顱MRI檢查排除先天發(fā)育異?；蚰[瘤可能性染色體核型分析：女孩或疑有染色體畸變第二十三頁(yè)第二十四頁(yè)，共56頁(yè)。是否該做GH激發(fā)試驗(yàn)?zāi)壳坝^點(diǎn)：Yes！鑒別GHD與GHI的最佳方法可以評(píng)估其他垂體功能決定是否須做MRI反映GH可能療效需注意不同GH檢測(cè)方法存在誤差第二十四頁(yè)第二十五頁(yè)，共56頁(yè)。矮身材治療矮身材助長(zhǎng)療效取決于其病因生長(zhǎng)激素治療——FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥1985

GHD1993

慢性腎衰1996~1997

Turner綜合征2000

Prader-Willi綜合癥2001

SGA2003

ISS第二十五頁(yè)第二十六頁(yè)，共56頁(yè)。助長(zhǎng)治療的倫理原則助長(zhǎng)治療應(yīng)有臨床證據(jù)支持應(yīng)注意考慮患兒的自身意愿即使是有效助長(zhǎng)治療也需考慮藥物的風(fēng)險(xiǎn)和收益療程中須持續(xù)評(píng)價(jià)藥物有效性和安全性助長(zhǎng)初級(jí)目標(biāo)是達(dá)到正常AH，次級(jí)目標(biāo)是接近兒童期正常Ht治療后PAH與實(shí)際FAH的多變性需明確與家屬溝通第二十六頁(yè)第二十七頁(yè)，共56頁(yè)。SGA/IUGRSGA

成年矮身材

10~15%缺乏出生后追趕生長(zhǎng)在矮小人群占20~30%SGA

成年性疾病

MS、CHD、中風(fēng)

風(fēng)險(xiǎn)增加 兒科醫(yī)生應(yīng)該關(guān)注成年疾病的兒科防治第二十七頁(yè)第二十八頁(yè)，共56頁(yè)。如何界定SGA

BWt

和（或）BL<第10百分位

<第3百分位

<-2SD（共識(shí)推薦）界定前提精確推算胎齡精確測(cè)量：BWt、BL、BHC參考人群范圍（判斷臨界值）ClaytonPE,etal.JCEM2007;92:804第二十八頁(yè)第二十九頁(yè)，共56頁(yè)。如何識(shí)別生長(zhǎng)缺陷

<2歲偏矮：隨訪GV追趕生長(zhǎng)？矮?。罕O(jiān)測(cè)HtSDS

>2歲GV

HtSDS矮小或偏矮第二十九頁(yè)第三十頁(yè)，共56頁(yè)。GH治療SGA時(shí)機(jī)大部分SGA生后追趕生長(zhǎng)2~3年后Ht可達(dá)THt相稱生長(zhǎng)曲線范疇強(qiáng)調(diào)對(duì)SGA兒定期隨訪觀察一般在3周歲時(shí)，如其生長(zhǎng)仍然滯后，應(yīng)考慮GH治療第三十頁(yè)第三十一頁(yè)，共56頁(yè)。GH治療SGA生長(zhǎng)缺陷

美國(guó)（FDA2001）歐洲（EMEA2003）起治年齡2歲4歲身高SDS忽略-2.5SDS生長(zhǎng)速率無(wú)追趕生長(zhǎng)<0SDS靶身高（-）HtSDS≥1SD<MPHSDS藥物劑量0.070mg/kg/d0.035mg/kg/d注：WHO標(biāo)準(zhǔn)生長(zhǎng)激素1mg=3.0U第三十一頁(yè)第三十二頁(yè)，共56頁(yè)。

03年美國(guó)FDA批準(zhǔn)GH用于ISS助長(zhǎng)治療非GHD病因不明Ht<-2~-3SDPAH<-2SDS循證資料顯示：GH對(duì)ISS具有肯定助長(zhǎng)療效建議5歲始治平均療程5.3年 平均FHt?4~6cmrhGH治療ISS1.PCohen,etal.JCEM.FirstpublishedaheadofprintSeptember9,2008asdoi:10.1210/jc.2008-05092.FinkelsteinBS,etal.ArchPediatrAdolesc2002Sep;156(9):946-7.第三十二頁(yè)第三十三頁(yè)，共56頁(yè)。我國(guó)GH治療ISS指征非GHD的原因不明者身高<同性別、同年齡兒正常參比值-2.25SD預(yù)測(cè)成年身高（PAH）<-2SDS第三十三頁(yè)第三十四頁(yè)，共56頁(yè)。GH治療矮身材劑量根據(jù)需要和療效進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整目前國(guó)內(nèi)常用劑量：

0.1~0.15U/(kg.d)（每周0.23~0.35mg/kg）青春期GHD、TS、SGA、ISS、部分性GHD

0.15~0.20U/(kg.d)

（每周0.35~0.46mg/kg）第三十四頁(yè)第三十五頁(yè)，共56頁(yè)。不同類(lèi)型矮身材GH治療第一年反應(yīng)性Keni&CohenHormRes2009;71:70–74第三十五頁(yè)第三十六頁(yè)，共56頁(yè)。GH用法與療程用法每晚臨睡前皮下注射注射部位：大腿中部1/2外前側(cè)面、臍周每次更換注射點(diǎn)，避免皮下組織變性療程

視需要而定通常不宜短于1~2年過(guò)短不利患兒終身高獲益第三十六頁(yè)第三十七頁(yè)，共56頁(yè)。GH停藥指征ISS達(dá)近似AHt（GV<2cm/年）BA男孩>16歲，女孩>14歲ISS達(dá)正常AHt范圍內(nèi)（>-2SDS）其他影響療程的因素患者家屬的滿意度進(jìn)一步治療的花費(fèi)利益分析其他原因第三十七頁(yè)第三十八頁(yè)，共56頁(yè)。GH不良反應(yīng)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)：白血病腫瘤復(fù)發(fā)…..特發(fā)性顱內(nèi)高壓（IIH）股骨頭滑脫（SCFE）男性乳房發(fā)育暫時(shí)性甲減血糖增高風(fēng)險(xiǎn)局部反應(yīng)第三十八頁(yè)第三十九頁(yè)，共56頁(yè)?？傮w發(fā)生率比過(guò)去低（IIH\SCFE）TS、器質(zhì)性GHD、PWS易于發(fā)生適應(yīng)癥治療者不增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期IGFBP-3↓及IGF-1↑風(fēng)險(xiǎn)增加療程中應(yīng)強(qiáng)調(diào)檢測(cè)血IGF1、IGFBP3推薦安全性監(jiān)測(cè)集中：腫瘤代謝異常GH不良反應(yīng)第三十九頁(yè)第四十頁(yè)，共56頁(yè)。GH治療副反應(yīng)ISS患兒GH不良反應(yīng)與其他適應(yīng)癥一致但發(fā)生頻率更小目前尚無(wú)長(zhǎng)期副作用的報(bào)道推薦安全性監(jiān)測(cè)集中：腫瘤代謝異常第四十頁(yè)第四十一頁(yè)，共56頁(yè)。GH治療的替代措施蛋白合成類(lèi)固醇：氧雄龍、睪酮rhIGF-IGnRH類(lèi)似物芳香酶抑制劑心理咨詢第四十一頁(yè)第四十二頁(yè)，共56頁(yè)。提示：幼年身高受損嚴(yán)重同樣可影響成年身高應(yīng)重視監(jiān)控此類(lèi)患兒的幼年身高變化幼年身高受損程度與FHt第四十二頁(yè)第四十三頁(yè)，共56頁(yè)。CDGPHormRes2007;68:99–104青春期前矮小通常無(wú)需治療嚴(yán)重矮小者可影響終身高可適當(dāng)干預(yù)（小劑量睪酮）嚴(yán)重矮小一般矮小第四十三頁(yè)第四十四頁(yè)，共56頁(yè)。隨訪每3個(gè)月隨訪一次

監(jiān)測(cè)Ht、GV

血IGF-I、IGFBP-3、T4、血糖和胰島素每年檢查骨齡療程中應(yīng)觀察性發(fā)育情況（Tanner）第四十四頁(yè)第四十五頁(yè)，共56頁(yè)。GHDLaron綜合征0 100100正常人ISSTSrhGH敏感性GH分泌如何鑒定助長(zhǎng)療效第四十五頁(yè)第四十六頁(yè)，共56頁(yè)。短期最佳觀察指標(biāo)——ΔHtSDSΔGVΔGVSDS需考慮起治年齡、青春發(fā)育、矮小程度、疾病譜長(zhǎng)期觀察參數(shù)—— AHSDSAHSDS-HtSDS0AH-PAH0AH-THtGH療效評(píng)價(jià)第四十六頁(yè)第四十七頁(yè)，共56頁(yè)。GH療效評(píng)價(jià)第一年療效特征ΔHtSDS>0.3～0.5ΔGV

>3cm/年，或ΔGVSDS>1目標(biāo)：盡量恢復(fù)兒童期的正常Ht根據(jù)治療劑量利用數(shù)學(xué)模型預(yù)估療效（復(fù)雜）第四十七頁(yè)第四十八頁(yè)，共56頁(yè)。生化特征血IGF-I測(cè)定