矮小指南解讀---301-課件第一頁，共56頁?！鞍　遍T診面臨問題如何定義矮??？怎樣解釋病因（診斷）？如何選擇治療方案？怎樣預(yù)測助長療效？如何判斷助長療效？第一頁第二頁，共56頁。矮小定義相似生活環(huán)境同種族、性別、年齡身高（Ht）<正常人群-2SD

or

<第3百分位數(shù)第二頁第三頁，共56頁。矮小癥病因分類非內(nèi)分泌缺陷特發(fā)性矮?。‵SS、nFSS）體質(zhì)性青春發(fā)育延遲（CDGP）營養(yǎng)不良生長激素缺乏（GHD）垂體發(fā)育異常GHD、GHRH缺陷GH受體缺陷（Laron綜合癥）IGF-I缺陷顱腦損傷、腦浸潤病變其他骨軟骨發(fā)育不良染色體?。═urner綜合征）宮內(nèi)發(fā)育遲緩（IUGR)慢性疾?。阅I衰）內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病甲減、庫興綜合征抗D佝僂病、假甲旁減中樞性性早熟（CPP）第三頁第四頁，共56頁。矮小病因診斷？過去----GH缺乏GHD非GHD目前趨勢----IGF1缺乏原發(fā)性IGF1D繼發(fā)性IGF1D第四頁第五頁，共56頁。60-80%矮小患兒病因不明ISS

流行病學(xué)第五頁第六頁，共56頁。ISS身高符合矮小定義，排除其他疾病BWt正常、GH分泌正常目前包含CDGP、FSS分類：FSS與non-FSS第六頁第七頁，共56頁。CDGP

CDGP多見男孩在14歲人群可達5%隨訪3年僅為0.1%青春期前矮小病因之一（ISS）小年齡臨床診斷CDGP困難第七頁第八頁，共56頁。constitutionaladvancementofgrowth（CAG）constitutionaldelayofGrowth（CDG）。CAGCDGPapadimitriouetal.JCEM2010,95第八頁第九頁，共56頁。IGF1缺乏（IGF1D）原發(fā)性GHR缺陷GH信號傳導(dǎo)缺陷IGF1合成障礙IGF1抵抗繼發(fā)性 GHD下丘腦性GH缺乏癥垂體性GH缺乏癥第九頁第十頁，共56頁。GH和IGF1對機體生長貢獻Efstratiadisetal.DevBiol2001 體重W=野生型 100%G=GHRKO 52%I=IGF-IKO 30%D=IGF-I+GHRKO17%第十頁第十一頁，共56頁。矮小的評價（程度、特點、病因）篩查試驗和初步診斷試驗評價GH-IGF軸功能基因分析社會心理學(xué)評估如何診斷第十一頁第十二頁，共56頁。如何診斷病史母孕史（圍生期）出生史出生身長、體重生長發(fā)育史雙親發(fā)育史 家族矮小史體格檢查身高（Ht）體重（Wt）體重指數(shù)（BMI）生長速率（GV）指距、坐高、頭圍靶身高（THt）第二性征檢查 （Tanner分期）第十二頁第十三頁，共56頁。臨床觀察——生長曲線（Ht）第十三頁第十四頁，共56頁。臨床觀察——GV曲線第十四頁第十五頁，共56頁。實驗室常規(guī)檢查血、尿Rt、肝腎功能、電解質(zhì)甲狀腺激素檢測血糖、胰島素骨骼系統(tǒng)檢查

頭顱鞍區(qū)MRI……第十五頁第十六頁，共56頁。GHD病因診斷血清IGF-1、IGFBP-3↓↓→頭顱鞍區(qū)MRINEJM,2002;347(20):1604-11JCEM2002,87(11):5076-84第十六頁第十七頁，共56頁。特殊檢查指征身高<-2SD（或<第3百分位數(shù)）骨齡<實際年齡2歲以上者生長速率<第25百分位<2歲兒童（<7cm/年）4.5歲至青春期兒童（<5cm/年）青春期兒童（<6cm/年）有內(nèi)分泌紊亂或畸形綜合癥者需垂體檢查第十七頁第十八頁，共56頁。實驗室特殊檢查骨齡判定：骨骼發(fā)育貫穿整個生長過程反映各年齡段的骨成熟度左手、腕骨正位X片 觀察各骨化中心生長發(fā)育情況我國臨床多采用G-P圖譜法正常骨齡與實際年齡相差±1歲 落后/超前過多 視為異常第十八頁第十九頁，共56頁。實驗室特殊檢查GH-IGF-1軸功能測定： GH激發(fā)試驗(Ins/精氨酸/可樂定/L多巴)GH峰值<5

g/L（完全性GHD）

5~10

g/L

（部分性GHD）須兩項試驗提示異常方能確診GHDIGF-I和IGFBP-3測定： 存在年齡、發(fā)育程度依賴性，受營養(yǎng)等因素影響，各實驗室應(yīng)建立參比數(shù)據(jù)第十九頁第二十頁，共56頁。GH激發(fā)試驗局限性非生理性體外動態(tài)試驗所謂“正常”反應(yīng)標準?人為因素存在年齡、性發(fā)育依賴性變化結(jié)果判定受到檢測方法等因素影響 （定量精確性、重復(fù)性有限）患者花費、不適、副反應(yīng)危險性綜合分析判斷第二十頁第二十一頁，共56頁。CLIA與RIA檢測GH方法比較CLIARIA參考線第二十一頁第二十二頁，共56頁。GHD診斷效率比較

（CLIA與RIA）CLIARIAGH峰值截斷值診斷有效率（%）最佳截定值靈敏度（%）特異性（%）有效率（％）CLIA9.1484（21/25）88（22/25）86（43/50）RIA7.9176（19/25）96（24/25）88（44/50）P值P>0.05P>0.05P>0.05第二十二頁第二十三頁，共56頁。實驗室特殊檢查IGF-I生成試驗：檢測GH、GHR功能 疑為GHI、療效預(yù)估其他激素檢測：依據(jù)臨床表現(xiàn)影像學(xué)檢查：下丘腦、垂體 矮小患兒可進行頭顱MRI檢查排除先天發(fā)育異常或腫瘤可能性染色體核型分析：女孩或疑有染色體畸變第二十三頁第二十四頁，共56頁。是否該做GH激發(fā)試驗?zāi)壳坝^點：Yes！鑒別GHD與GHI的最佳方法可以評估其他垂體功能決定是否須做MRI反映GH可能療效需注意不同GH檢測方法存在誤差第二十四頁第二十五頁，共56頁。矮身材治療矮身材助長療效取決于其病因生長激素治療——FDA批準適應(yīng)癥1985

GHD1993

慢性腎衰1996~1997

Turner綜合征2000

Prader-Willi綜合癥2001

SGA2003

ISS第二十五頁第二十六頁，共56頁。助長治療的倫理原則助長治療應(yīng)有臨床證據(jù)支持應(yīng)注意考慮患兒的自身意愿即使是有效助長治療也需考慮藥物的風(fēng)險和收益療程中須持續(xù)評價藥物有效性和安全性助長初級目標是達到正常AH，次級目標是接近兒童期正常Ht治療后PAH與實際FAH的多變性需明確與家屬溝通第二十六頁第二十七頁，共56頁。SGA/IUGRSGA

成年矮身材

10~15%缺乏出生后追趕生長在矮小人群占20~30%SGA

成年性疾病

MS、CHD、中風(fēng)

風(fēng)險增加 兒科醫(yī)生應(yīng)該關(guān)注成年疾病的兒科防治第二十七頁第二十八頁，共56頁。如何界定SGA

BWt

和（或）BL<第10百分位

<第3百分位

<-2SD（共識推薦）界定前提精確推算胎齡精確測量：BWt、BL、BHC參考人群范圍（判斷臨界值）ClaytonPE,etal.JCEM2007;92:804第二十八頁第二十九頁，共56頁。如何識別生長缺陷

<2歲偏矮：隨訪GV追趕生長？矮小：監(jiān)測HtSDS

>2歲GV

HtSDS矮小或偏矮第二十九頁第三十頁，共56頁。GH治療SGA時機大部分SGA生后追趕生長2~3年后Ht可達THt相稱生長曲線范疇強調(diào)對SGA兒定期隨訪觀察一般在3周歲時，如其生長仍然滯后，應(yīng)考慮GH治療第三十頁第三十一頁，共56頁。GH治療SGA生長缺陷

美國（FDA2001）歐洲（EMEA2003）起治年齡2歲4歲身高SDS忽略-2.5SDS生長速率無追趕生長<0SDS靶身高（-）HtSDS≥1SD<MPHSDS藥物劑量0.070mg/kg/d0.035mg/kg/d注：WHO標準生長激素1mg=3.0U第三十一頁第三十二頁，共56頁。

03年美國FDA批準GH用于ISS助長治療非GHD病因不明Ht<-2~-3SDPAH<-2SDS循證資料顯示：GH對ISS具有肯定助長療效建議5歲始治平均療程5.3年 平均FHt?4~6cmrhGH治療ISS1.PCohen,etal.JCEM.FirstpublishedaheadofprintSeptember9,2008asdoi:10.1210/jc.2008-05092.FinkelsteinBS,etal.ArchPediatrAdolesc2002Sep;156(9):946-7.第三十二頁第三十三頁，共56頁。我國GH治療ISS指征非GHD的原因不明者身高<同性別、同年齡兒正常參比值-2.25SD預(yù)測成年身高（PAH）<-2SDS第三十三頁第三十四頁，共56頁。GH治療矮身材劑量根據(jù)需要和療效進行個體化調(diào)整目前國內(nèi)常用劑量：

0.1~0.15U/(kg.d)（每周0.23~0.35mg/kg）青春期GHD、TS、SGA、ISS、部分性GHD

0.15~0.20U/(kg.d)

（每周0.35~0.46mg/kg）第三十四頁第三十五頁，共56頁。不同類型矮身材GH治療第一年反應(yīng)性Keni&CohenHormRes2009;71:70–74第三十五頁第三十六頁，共56頁。GH用法與療程用法每晚臨睡前皮下注射注射部位：大腿中部1/2外前側(cè)面、臍周每次更換注射點，避免皮下組織變性療程

視需要而定通常不宜短于1~2年過短不利患兒終身高獲益第三十六頁第三十七頁，共56頁。GH停藥指征ISS達近似AHt（GV<2cm/年）BA男孩>16歲，女孩>14歲ISS達正常AHt范圍內(nèi)（>-2SDS）其他影響療程的因素患者家屬的滿意度進一步治療的花費利益分析其他原因第三十七頁第三十八頁，共56頁。GH不良反應(yīng)腫瘤風(fēng)險：白血病腫瘤復(fù)發(fā)…..特發(fā)性顱內(nèi)高壓（IIH）股骨頭滑脫（SCFE）男性乳房發(fā)育暫時性甲減血糖增高風(fēng)險局部反應(yīng)第三十八頁第三十九頁，共56頁?？傮w發(fā)生率比過去低（IIH\SCFE）TS、器質(zhì)性GHD、PWS易于發(fā)生適應(yīng)癥治療者不增加腫瘤風(fēng)險長期IGFBP-3↓及IGF-1↑風(fēng)險增加療程中應(yīng)強調(diào)檢測血IGF1、IGFBP3推薦安全性監(jiān)測集中：腫瘤代謝異常GH不良反應(yīng)第三十九頁第四十頁，共56頁。GH治療副反應(yīng)ISS患兒GH不良反應(yīng)與其他適應(yīng)癥一致但發(fā)生頻率更小目前尚無長期副作用的報道推薦安全性監(jiān)測集中：腫瘤代謝異常第四十頁第四十一頁，共56頁。GH治療的替代措施蛋白合成類固醇：氧雄龍、睪酮rhIGF-IGnRH類似物芳香酶抑制劑心理咨詢第四十一頁第四十二頁，共56頁。提示：幼年身高受損嚴重同樣可影響成年身高應(yīng)重視監(jiān)控此類患兒的幼年身高變化幼年身高受損程度與FHt第四十二頁第四十三頁，共56頁。CDGPHormRes2007;68:99–104青春期前矮小通常無需治療嚴重矮小者可影響終身高可適當干預(yù)（小劑量睪酮）嚴重矮小一般矮小第四十三頁第四十四頁，共56頁。隨訪每3個月隨訪一次

監(jiān)測Ht、GV

血IGF-I、IGFBP-3、T4、血糖和胰島素每年檢查骨齡療程中應(yīng)觀察性發(fā)育情況（Tanner）第四十四頁第四十五頁，共56頁。GHDLaron綜合征0 100100正常人ISSTSrhGH敏感性GH分泌如何鑒定助長療效第四十五頁第四十六頁，共56頁。短期最佳觀察指標——ΔHtSDSΔGVΔGVSDS需考慮起治年齡、青春發(fā)育、矮小程度、疾病譜長期觀察參數(shù)—— AHSDSAHSDS-HtSDS0AH-PAH0AH-THtGH療效評價第四十六頁第四十七頁，共56頁。GH療效評價第一年療效特征ΔHtSDS>0.3～0.5ΔGV

>3cm/年，或ΔGVSDS>1目標：盡量恢復(fù)兒童期的正常Ht根據(jù)治療劑量利用數(shù)學(xué)模型預(yù)估療效（復(fù)雜）第四十七頁第四十八頁，共56頁。生化特征血IGF-I測定