中藥復方辨證治療對胃癌根治術(shù)后患者無病生存期的影響

0不同因素對預后的影響近年來，癌癥發(fā)病率和死亡率有所增加。現(xiàn)在，外科根治性手術(shù)是唯一可能治愈脾胃疾病的方法，但日本的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，術(shù)后復發(fā)率為20%，美國根治術(shù)后60%的患者仍在局部復發(fā)或遠中轉(zhuǎn)移。在國外的文獻中，關(guān)于根治術(shù)后無病生存期（dhs）的延長沒有明確的報告。根據(jù)我們的初步研究，中醫(yī)在延長無病生長期和改善生存質(zhì)量方面發(fā)揮了一定的作用。在這項工作中，我們使用了非隨機同步比較研究的設(shè)計，以dhs為主要療效指標，采用log-rank單因素和cox多因素回歸方法，評估健康脾臟基礎(chǔ)kg組對脾胃疾病患者的dhs影響。1材料和方法1.1手術(shù)病理組織學診斷2001-01-01/2008-12-31在上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院腫瘤一科、上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院消化外科、上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院普外科等診治的胃癌根治術(shù)后病例,符合以下各項要求者.診斷標準:依據(jù)衛(wèi)生部《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》的診斷,依據(jù)手術(shù)病理組織學診斷明確;依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(UICC第六版)胃癌TNM分期法進行臨床病理分期.納入標準:(1)有明確胃癌病理組織學診斷為腺癌者;(2)有明確TNM分期患者,TNM分期Ⅰb-Ⅳ期(M0),接受根治術(shù)(R0)后病例;(3)根治術(shù)前未針對胃癌進行治療,如新輔助放化療;(4)年齡≥18歲,男女均可;(5)Karnofsky評分≥60分;(6)預計生存期6mo以上;(7)根治術(shù)后8wk內(nèi)開始化療,且化療周期≥3個周期;(8)骨髓、肝腎、心等功能正常;(9)患者知情同意,并接受長期隨訪.排除標準:(1)二重或多重癌患者;(2)接受靶向藥物治療患者;(3)孕婦、哺乳期婦女和精神病患者.1.2方法1.2.1治療設(shè)計及方案采用非隨機同期對照研究,分別依據(jù)患者自愿的原則,分為中藥組(中藥+化療)和對照組(單純化療).對照組:化療≥3個周期,且未在我科接受辨證分型中醫(yī)藥治療.中藥組:化療≥3個周期,依據(jù)自愿的原則,在上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院腫瘤一科接受辨證分型中藥治療持續(xù)6mo及以上.中醫(yī)治療方案:基本處方由太子參15g,炒白術(shù)12g,茯苓30g,紅藤30g,生牡蠣30g,夏枯草9g等組成,采用水煎劑,每日1劑,分2-4次服.1-2wk辨證1次,修正中藥處方,記錄服藥持續(xù)的時間.未服上述中藥則納入非中藥治療組.化療方案:氟尿嘧啶類化療藥物為基礎(chǔ)的單藥或二藥、三藥聯(lián)合化療,依據(jù)手術(shù)方式、病理組織學類型、臨床病理分期、體能狀況等情況選擇,21-28d為1個周期.1.2.2療效性指標一般體檢項目(身高、體質(zhì)量、血壓、心率、呼吸及體溫等);安全性指標(血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)+糞便隱血試驗、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖等);療效性指標(CEA、CA-199等腫瘤標志物).門診患者術(shù)后兩年內(nèi)每3mo復查1次,第3年每半年復查1次,之后每年復查1次,住院患者每月復查;腹部CT/MRI(或腹部及盆腔B超)及胸片:術(shù)后兩年內(nèi)每3mo復查1次,第3年每半年復查1次,之后每年復查1次;胃鏡:術(shù)后每年復查1次.DFS以及相應(yīng)的1、3、5年無病生存率:記錄患者手術(shù)日直到首次出現(xiàn)腫瘤復發(fā)/轉(zhuǎn)移或各種原因?qū)е滤劳?或失訪)的時間.1.2.3隨訪次數(shù)和隨訪次數(shù)是由影像學鑒定的依據(jù)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移的標準,主要收集住院病史及門診記錄,采用門診隨訪、電話隨訪、信訪等方式,直至出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復發(fā)(復發(fā)轉(zhuǎn)移是以影像學明確病灶或再次手術(shù)時病理為診斷依據(jù))或死亡或觀察截止日期2010-01-01.失訪患者觀察截止日期為最后1次隨訪到的時間.1.2.4統(tǒng)計學處理方法根據(jù)病例報告表(casereportform,CRF)的項目采用MicrosoftExcel數(shù)據(jù)庫管理軟件建立數(shù)據(jù)庫,并對有關(guān)信息編碼賦值.統(tǒng)計學處理統(tǒng)計學處理使用SPSS16.0軟件.單因素分析:應(yīng)用Kaplan-meier法估算中位總生存期(overallsurvival,OS)、DFS,各因素組間生存分布差異采用Log-rank進行顯著性檢驗.多因素分析:應(yīng)用Cox模型進行預后因素分析.基線均衡性分析采用構(gòu)成比的χ2檢驗或Fisher檢驗.所有統(tǒng)計分析的顯著性水準為α=0.05.預設(shè)分層:本研究以臨床病理分期分層,并根據(jù)研究結(jié)束后多因素分析結(jié)果以影響研究終點的因素分層.2結(jié)果2.1納入研究的中藥組和退出研究,未納入研究的中藥組依據(jù)納入排除標準共獲得475例可進行相關(guān)統(tǒng)計的胃癌根治術(shù)后病例資料,其中中藥組196例,沒有剔除或退出研究,最終納入統(tǒng)計分析的中藥組196例;對照組279例,因發(fā)現(xiàn)二重癌(原發(fā)肺癌)1例(胃癌術(shù)后82mo)剔除,最終納入統(tǒng)計分析的對照組278例.隨訪時間最長為107.3mo,最短6.0mo,失訪32例,失訪率6.75%(表1).2.2全組病例分析2.2.1影響因素分析病理類型、臨床病理分期、服用中藥治療及化療周期4個因素是胃癌根治術(shù)后DFS的影響因素.其他4個不是影響因素(表2).多因素分析結(jié)果顯示臨床病理分期和服用中藥治療是胃癌根治術(shù)后DFS的獨立影響因素,使用卡方檢驗進行構(gòu)成比比較,但結(jié)果顯示,兩組之間構(gòu)成比有統(tǒng)計學意義,基線不平衡,不能直接比較(表4).按照預設(shè)分層根據(jù)臨床病理分期進行分層研究.2.3分層研究2.3.1b-期患者與期患者合并由于Ⅰb期的患者過少,未達到多因素分析所需樣本量,故將其與Ⅱ期合并分析.Ⅰb-Ⅱ期患者共128例.終點事件發(fā)生率低(11.7%),統(tǒng)計分析結(jié)果可信度較低,故暫未進行統(tǒng)計分析,未對兩組進行比較.2.3.2影響因素及確立Ⅲ期患者共253例,中藥組100例,對照組153例;出現(xiàn)終點事件98例,發(fā)生率為38.7%%.基本資料見表5.單因素分析結(jié)果顯示:服用中藥治療(P=0.000)是本組病例中Ⅲ期胃癌根治術(shù)后DFS的影響因素;而其他因素均不是.多因素分析結(jié)果顯示:本組病例中Ⅲ期胃癌根治術(shù)后DFS的獨立影響因素為服用中藥治療(P=0.000),中藥治療的相對危險度為0.344,95.0%CI(0.218-0.544).Ⅲ期胃癌根治術(shù)后兩組患者的DFS及1、3、5年無病生存率結(jié)果(表6,圖1),顯示中藥組中位DFS未達到,但中藥組累積無病生存率較化療組顯著提高.由于中藥組中位DFS未達到,對兩組四分位DFS進行比較,結(jié)果顯示:對照組四分位DFS為14.1mo,中藥組四分位DFS為36.6mo,中藥組較對照組延長22.5mo(P=0.000).2.3.3中醫(yī)藥治療對i期胃癌根治術(shù)后dhs的影響2.4副作用3肺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移的防治手段:中藥治療本研究多因素分析結(jié)果顯示胃癌根治術(shù)后DFS的獨立影響因素有臨床病理分期和服用中藥治療,健脾為基礎(chǔ)的中藥復方辨證治療是胃癌根治術(shù)后DFS的獨立保護性因素.Ⅳ(M0)期胃癌患者服用中藥治療能夠延長DFS.目前Ⅲ期患者中藥組中位DFS未達到,但由中藥組1、3、5年無病生存率較化療組顯著提高可以看出,服用中藥治療可以延長Ⅲ期患者的DFS.近年來,本科室根據(jù)多年治療經(jīng)驗及實驗室研究總結(jié)出健胃為基礎(chǔ),結(jié)合清熱解毒,軟堅化痰等作為胃癌的治法.先賢張景岳《景岳全書》中已指出:“治反胃之法……必宜以扶助正氣,健脾養(yǎng)胃為主”.本科室主張“脾”為胃癌的“病本”,病因病機與“虛”、“痰”、“瘀”、“毒”有關(guān),其中尤以脾胃虛弱為胃癌發(fā)生與發(fā)展的一個基本因素.文獻報道及我們多年的臨床和實驗研究健脾表明為基礎(chǔ)的中藥對胃癌術(shù)后患者的復發(fā)轉(zhuǎn)移有防治作用.中醫(yī)在中國古代對胃癌及其轉(zhuǎn)移就有一定的認識.胃癌屬于中醫(yī)“胃脘痛”、“噎膈”、“痞滿”、“呃逆”、“反胃”、“伏梁”、“積聚”等范疇.并將腫瘤的轉(zhuǎn)移稱為“傳舍”.其后宋楊士瀛《仁齋直指附遺方論》曰:“癌者,上高下深,巖穴之狀,顆顆累垂.毒根深藏,穿孔透里”.其中“穿孔透里”的性質(zhì),是對癌癥易于浸潤轉(zhuǎn)移這一特點的形象描述.中醫(yī)認為癌毒傳舍是胃癌根治術(shù)后轉(zhuǎn)移復發(fā)的基本病理過程,而正氣虧虛、余毒未盡、伏邪流注經(jīng)絡(luò)臟腑則是其病因病機.胃癌根治術(shù)后患者服用中藥預防復發(fā)轉(zhuǎn)移,改善生活質(zhì)量的思路,來源于中醫(yī)“未病先防”的思想.胃癌經(jīng)過根治術(shù)治療后,體內(nèi)仍有可能存在微小的腫瘤病灶,即中醫(yī)謂之“伏邪”、“余毒”、“余邪”,是腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的根源所在,即癌毒傳舍.“未病先防”是指胃部的原發(fā)病灶已經(jīng)被切除,但余毒仍可留于經(jīng)絡(luò),如遇正虛,正不勝邪,余毒蔓延而造成復發(fā)轉(zhuǎn)移,于是需要提前用藥防止其復發(fā)轉(zhuǎn)移.從本研究Ⅲ期和Ⅳ(M0)期患者的1、3、5年累積無病生存率可以看出胃癌根治術(shù)后患者復發(fā)轉(zhuǎn)移多發(fā)生在根治術(shù)后3年內(nèi),3年后這種趨勢逐漸減緩,與其他文獻報道相符,因此胃癌根治術(shù)后3年內(nèi)的治療應(yīng)該受到特別重視.對于Ⅲ,Ⅳ(M0)期胃癌輔助化療一般認為術(shù)后8wk內(nèi)開始,行6個療程,化療結(jié)束后多為術(shù)后半年,西醫(yī)認為此時全面復查,如無復發(fā)轉(zhuǎn)移無需其他治療,即可進入觀察.但從本研究和其他文獻來看,術(shù)后1-3年復發(fā)轉(zhuǎn)移率最高,證明很多病期較晚的患者化療后仍有癌細胞殘存體內(nèi),此時中藥治療就能夠很好地發(fā)揮作用,以其不良反應(yīng)小,患者依從性好的優(yōu)勢成為預防胃癌根治術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的重要治療手段.所以胃癌術(shù)后1-3年內(nèi)可以選擇中藥治療預防復發(fā)轉(zhuǎn)移,如有條件可延長服用時間至5年或更久,以彌補手術(shù)和輔助化療的不足之處.此外,本研究結(jié)果顯示化療周期是Ⅳ(M0)期胃癌根治術(shù)后DFS的獨立影響因素,化療6個周期患者較化療<6個周期患者DFS長,而化療>6個周期與化療6個周期之間以及化療>6個周期與化療<6個周期之間差異無統(tǒng)計學意義.這與大多數(shù)輔助化療方案都以化療6個周期為標準相符合,因此在臨床工作中如患者身體狀況允許,提倡胃癌根治術(shù)后尤其是Ⅳ期患者,應(yīng)積極完成6個周期輔助化療.但化療藥物具有明顯的不良反應(yīng),對人體損傷較大,中醫(yī)認為治療疾病應(yīng)中病即止,過度用藥反而會耗傷正氣,本研究表明化療>6個周期較化療6個周期及<6個周期未顯示出生存優(yōu)勢,故認為,輔助化療6個周期即可,無需延長化療時間.2.2.2病例基本資料Cox多因素回歸分析表明:胃癌根治術(shù)后DFS的獨立影響因素為臨床病理分期(P=0.000)、服用中藥治療(P=0.000).臨床病理分期中以Ⅳ期為參照,Ⅰb期、Ⅱ期、Ⅲ期的相對危險度分別為0.113、0.143及0.578;服用中藥治療的相對危險度為0.424;而性別、年齡、原發(fā)部位、病理類型、化療方案、化療周期均不是獨立影響因素(P>0.05,表3).Ⅳ期患者共93例,中藥組27例,對照組66例;出現(xiàn)終點事件58例,發(fā)生率為62.4%,基本資料見表7.單因素分析結(jié)果顯示:中藥(P=0.023)和化療周期(P=0.015)是本組病例中Ⅳ期胃癌根治術(shù)后DFS的影響因素;而其他因素均不是.多因素分析結(jié)果顯示:Ⅳ期胃癌根治術(shù)后DFS的獨立影響因素為服用中藥治療(P=0.034)和化療周期(P=0.027).而性別、年齡、原發(fā)部位、病理類型、化療方案均不是獨立影響因素(P>0.05).服用中藥治療的相對危險度為0.509(95%CI:0.272-0.951);化療周期是影響因素,對其中3個變量兩兩比較,結(jié)果顯示:化療3-5周期與化療6個周期之間比較有統(tǒng)計學意義(P=0.008),以化療6個周期為參照,化療3-5個周期相對危險度為2.274(95%CI:1.241-4.169),而化療大于6個周期與化療6個周期之間和化療>6個周期與化療3-5個周期之間比較無統(tǒng)計學意義(表8).多因素分析結(jié)果顯示化療周期和服用中藥治療是Ⅳ期根治術(shù)后DFS的獨立影響因素,使用卡方檢驗進行構(gòu)成比比較,結(jié)果顯示,兩組之間構(gòu)成比無統(tǒng)計學意義,基線平衡,可以直接比較(表9).Ⅳ期胃癌根治術(shù)后兩組患者的中位DFS及1、3、5年無病生存率結(jié)果(表10,圖2)顯示中藥組較對照組延長21.4mo(P=0.023).按照研究規(guī)定定期進行血象、肝腎功能等檢測,未發(fā)現(xiàn)與中藥治療相關(guān)的不良反應(yīng).肺癌的治性手術(shù)預后近年來,胃癌發(fā)病率及死亡率呈上升趨勢,目前外科根治性手術(shù)被認為是唯一有可能獲得治愈胃癌的方法.但日本的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明,術(shù)后復發(fā)率仍高達20%,美國根治術(shù)后仍有60%患者會出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移.同事評估魏睦新,教授,南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科相關(guān)報道文獻報道及本課題組多年的臨床和實驗研究健脾表明,基礎(chǔ)中藥對胃癌術(shù)后患者的復發(fā)轉(zhuǎn)移有防治作用.延長m0期肺癌根治術(shù)后dfs.以健脾為基礎(chǔ)的中藥復方辨證治療能延長Ⅳ(M0)期胃癌根治術(shù)后中位DFS.健脾為基礎(chǔ)的中藥復方辨證治療可延長Ⅲ期胃癌根治術(shù)后患者DFS.特殊治療的中藥教學本文設(shè)計合理,具有一定的臨床實用價值.SunSS,ZhaoAG,Yang