難治性哮喘

的診斷和治療復旦大學附屬華山醫(yī)院呼吸科陳小東哮喘的定義支氣管哮喘(bronchialasthma,哮喘)是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等）和細胞組份（cellularelements）參與的氣道慢性炎癥性疾患。這種慢性炎癥導致氣道高反應(yīng)性的增加，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，并引起反復發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作、加劇，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解。診斷標準Diagnosticcriteria1.反復發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學性刺激、病毒性上呼吸道感染、運動等有關(guān)。2.發(fā)作時在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。3.上述癥狀可經(jīng)治療緩解或自行緩解。4.除外其他疾病所引起的喘息，氣急，胸悶和咳嗽。5.臨床表現(xiàn)不典型者（如無明顯喘息或體征）應(yīng)至少具備以下一項試驗陽性：①支氣管激發(fā)試驗或運動試驗陽性；②支氣管擴張試驗陽性［一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）增加15%以上，且FEV1增加絕對值>200ml］；③最大呼氣流量(PEF)日內(nèi)變異率或晝夜波動率≥20%。復合1-4條或4、5條者，可以診斷為支氣管哮喘。鑒別診斷

Differentialdiagnosis1.

心源性哮喘氨茶堿，禁嗎啡、腎上腺素2.

喘息性慢性支氣管炎3.支氣管肺癌

4.

肺嗜酸粒細胞浸潤癥5.異物吸入哮喘規(guī)范化治療：長期治療的概念（為什么？）。根據(jù)病情分級制定治療方案，選用合適藥物。以臨床哮喘控制作為治療目標（ACT、ACQ）。定期評估（控制、部分控制、未控制）決定升級（4W）或降級（12W）治療。哮喘管理目標①達到并維持哮喘癥狀的臨床控制；②保持正?；顒?，包括運動；③保持肺功能盡可能接近正常水平；④預(yù)防哮喘急性發(fā)作；⑤避免藥物不良反應(yīng)；⑥預(yù)防哮喘導致的死亡。哮喘臨床控制①最少（最好沒有）慢性癥狀，包括夜間癥狀；②哮喘發(fā)作次數(shù)減至最少；③無需因哮喘而急診；④最少（或最好不需要）按需使用?2激動劑；⑤沒有活動（包括運動）限制。⑥PEF晝夜變異率<20％；⑦最少或沒有藥物不良反應(yīng)。難治性哮喘的定義臨床上經(jīng)過多種常規(guī)平喘藥物的治療后癥狀仍難以達到臨床控制，或出現(xiàn)藥物過量的副作用。這部分病例被稱之為難治性哮喘。難治性哮喘的比例ZainudinBMZetal,Respirology2005;10:579NamesfordifficultasthmaSevererefractoryasthmaDifficulttocontrolasthmaDifficulttotreatasthmaBrittleasthmaSevereasthmaSteroid-resistantasthmaSteroid-dependentasthma難治性哮喘如何診斷？國內(nèi)外尚沒有一個統(tǒng)一的診斷標準。GINA2006:Asthmatreatmentsteps*inchildren<6yrs:moderate-doseICSOralglucocorticosteroid(lowestdose)anti-IgEantibodiesasneededrapid-actingβ2-agonist難治性哮喘診斷標準英國胸腔學會(BTS)、歐洲呼吸學會(ERS)以吸入激素治療后的臨床反應(yīng)作為主要診斷指標。BTS認為：每天吸入丙酸倍氯米松(BDP)或布地奈德(BUD)>800μg或氟替卡松(FP)>500μg，需要LABA及其他輔助治療者，不管臨床有無癥狀，就歸為難治性哮喘。難治性哮喘診斷標準ERS則認為：兒童每日吸入>800μg、成人每日吸入>2000μgBDP或是相當劑量的其它吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)而仍有頻繁癥狀、須要用快速支氣管擴張劑每周使用在3次以上者稱為難治性哮喘。難治性哮喘診斷標準ATS的標準：在排除其他導致哮喘加重的因素后，符合一條以上的主要標準加二條次要標準即可診斷：①需要持續(xù)應(yīng)用或接近持續(xù)應(yīng)用(1年中超過50%的時間)口服激素治療；②需要應(yīng)用大劑量吸入型激素治療，如倍氯米松超過1260μg/d、布地奈德超過1200μg/d或氟替卡松超過880μg/d。ATS難治性哮喘診斷標準

次要臨床指標①除需要持續(xù)應(yīng)用激素治療外,還需要使用長效β2腎上腺素受體激動劑、茶堿或抗白三烯類藥治療；②每日或近乎每日均需要使用短效β2腎上腺素受體激動劑緩解癥狀；③持續(xù)的氣流阻塞(FEV1小于預(yù)計值的80%;最大呼氣流量日變異率超過20%)；④每年急診就診次數(shù)超過1次；⑤每年需要使用3次或3次以上的口服激素沖擊治療；⑥口服激素或吸入型激素減量小于或等于25%即導致哮喘惡化；⑦過去有過瀕死的哮喘發(fā)作。難治性哮喘的評估診斷為難治性哮喘的患者中僅僅有23%為真正的“難治性”需要評估難治性哮喘的四個方面：①哮喘診斷的正確性；②藥物治療的規(guī)范性；③是否存在誘發(fā)加重的因素；④是否存在相關(guān)聯(lián)的疾病。難治性哮喘的評估哮喘診斷的正確性

明確該患者是否是支氣管哮喘，還是由非哮喘氣道疾病或其他系統(tǒng)疾病引起的喘息？如：心源性哮喘、支氣管擴張、氣道或縱膈腫瘤、肉芽腫性肺部疾病、閉塞性細支氣管炎和COPD、變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病、聲帶功能異常等。VCDandDifficultAsthmaVCDmasqueradesasasthmaFrequentOCSSamemedsassevereasthmaVCDandasthmaco-existNewmanKB,AJRCCM1995152:1382VCD:objectiveconfirmationFigure1:FOLviewofinspiratoryadductionofthevocalcordsFigure2A:normalinspiratorycurveFigure2B:attenuatedinspiratorycurveVCD:historySymptomsDyspnea:inspiratoryVoicesymptomsTightness:throatPain:throatNonresponseB2agonistSensoryhyperresponsivenessAssociateddiseasesGerdRhinosinusitisAsthma(!)難治性哮喘的評估藥物治療方面：要除外患者因為不規(guī)范治療而造成的“難治性哮喘。包括3個方面：①治療藥物是否充分（劑量、種類、時間）；②病人的依從性；③對藥物吸入技術(shù)的掌握。難治性哮喘的評估誘發(fā)加重的因素：①持續(xù)存在的吸入性過敏原，如：屋塵螨、花粉、霉菌、寵物、職業(yè)暴露因素等；②藥物的使用，特別是阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥物；

③肥胖；④精神心理因素；⑤其他如：義齒或其他嵌入體內(nèi)的金屬異物、食物或添加劑過敏、肺部感染等等。

難治性哮喘的評估相關(guān)聯(lián)的疾?。禾幚怼半y治”的伴隨疾病和相關(guān)因素是治療難治性哮喘的關(guān)鍵。

鼻部疾病如過敏性鼻炎、鼻息肉和副鼻竇炎等。其中副鼻竇炎與難治性哮喘的關(guān)系較為密切，有報道60-80%的哮喘患者合并存在副鼻竇炎，而20%的副鼻竇炎患者合并存在哮喘。治療副鼻竇炎，特別是使用激素治療，可以有效的控制哮喘的癥狀。胃食管反流胃食道反流是引起支氣管哮喘的誘因之一；難治性哮喘發(fā)現(xiàn)其中高達70%左右的患者合并存在GERD；治療GRED可以緩解患者癥狀，減少平喘藥物用量。難治性哮喘治療VerymildMildModerateSevereStep3Step4Step5PoorControlContinuesTrialofAddonTherapiesOCSLTRAMTXGoldPoorControlContinuesDACandOmalizumabStep6Step1ConfirmdiagnosisOptimisationofTherapyandEducationPoorControlContinuesDACongoingStep2TriggersandaggravatingfactorsRemovedorManaged治療藥物大劑量ICS：丙酸氟替卡松fluticasonepropionate,FP二丙酸倍氯米松beclomethasonedipropionate,BDP布地奈德budesonide,BUD曲安奈德triamcinoloneacetonide,TAA氟尼縮松flunisolide,FNS脂溶性：FP>BDP>BUD>TAA>FNS白三烯調(diào)節(jié)劑(LTRA)對于激素依賴性或抵抗性哮喘，加用白三烯調(diào)節(jié)劑，有部分患者可以改善癥狀，減少激素的用量。對于阿司匹林性哮喘用白三烯調(diào)節(jié)劑也有較好的效果。AntiLeukotriene白三烯：生物活性脂肪酸LTA4、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4。作用：損傷氣道粘膜纖毛的清理功能，增加分泌與趨化，誘發(fā)炎癥，增強滲出，收縮氣管。白三烯在哮喘發(fā)病中起重要作用。藥物可以阻斷合成或拮抗受體口服糖皮質(zhì)激素口服小劑量糖皮質(zhì)激素：指南第5步治療，即用小劑量的口服糖皮質(zhì)激素（強的松≤10mg/日或其他相當劑量的激素），有部分患者癥狀得到了很好控制，這部分患者通常為激素依賴性哮喘。免疫抑制劑

如環(huán)孢素、甲氨蝶呤、秋水仙堿等，對于激素抵抗性哮喘可能有一定的療效，但由于其副作用使應(yīng)用受到一定限制，僅用于難以接受大劑量糖皮質(zhì)激素的激素依賴性或激素抵抗性哮喘。大環(huán)內(nèi)酯類

RCTofmacrolidevsplaceboinrefractorynoneosinophilicasthmaSymptomaticAsthmaAHRtohypertonicsal