藥物代謝動力學(xué)在藥物研發(fā)中的意義和作用

藥物代謝動力學(xué)是一種使用數(shù)學(xué)處理方法的定量方法，定量介紹藥物和其他外源性材料在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律，以及身體對藥物吸收、分布、代謝和排泄的處理以及藥物的性質(zhì)和毒性。探索藥物代謝轉(zhuǎn)化的路徑，正確驗證藥物代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，研究藥物代謝產(chǎn)物的有效性和毒性。本文提供了具有藥物效應(yīng)和毒性的靶器官，闡明了藥物效應(yīng)和毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)，并闡明了藥物效應(yīng)與毒性以及藥物濃度之間的關(guān)系。藥物代謝動力學(xué)的基本理論和方法已經(jīng)滲透到生物藥劑學(xué),藥物治療學(xué),臨床藥理學(xué)及毒理學(xué)等多學(xué)科領(lǐng)域中,貫穿于藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)以及藥物上市的始終,已成為當(dāng)今藥物研究深度的一個重要標(biāo)志。1藥物篩選和代謝研究的重要性傳統(tǒng)的藥物研究多采用“串行”研究模式,即先后啟動不同專業(yè)學(xué)科的工作,其中藥物代謝和毒理學(xué)評價滯后于其他專業(yè),是對已“成型”的藥物進行研究,其研究目的基本是為臨床前的新藥申報。在藥物發(fā)現(xiàn)階段,過多的側(cè)重于“構(gòu)-效”關(guān)系研究,盡管是對創(chuàng)新化合物的系列結(jié)構(gòu)進行改造和修飾,也僅僅是為了提高化合物對受體的結(jié)合及藥理活性。據(jù)上世紀(jì)90年代的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明,新藥研發(fā)失敗率的40%是由于化合物不良的代謝性質(zhì)造成的。傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)是化學(xué)和藥理學(xué)驅(qū)動的,主要以篩選和驗證具有潛在治療活性的成千上萬個化合物和自然底物為基礎(chǔ),缺乏對藥物靶標(biāo)和藥物功能的認(rèn)識,因此篩選是耗時、費力且效率低下的?；蚪M計劃的實施以及分子生物學(xué)的出現(xiàn),為靶標(biāo)的研究帶來了前所未有的機遇?；诎袠?biāo)的藥物研制,其靶特異性高,副作用小并能加速藥物發(fā)現(xiàn)的速度,減少臨床前和臨床研究的失敗率,現(xiàn)代藥物的發(fā)現(xiàn)模式轉(zhuǎn)變?yōu)?基因→蛋白靶標(biāo)→篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物→先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化→在動物及人體驗證安全性和有效性,藥物研究已經(jīng)由初始的經(jīng)驗性、偶然性研究發(fā)展到現(xiàn)今的理論性和科學(xué)性研究。盡管化合物的數(shù)量每年呈指數(shù)增加,但最終上市的藥物并未增加,人們逐漸認(rèn)識到絕大多數(shù)化合物是高代價的淘汰品。如何提高藥物發(fā)現(xiàn)的命中率和新藥研發(fā)的成功率已成為備受關(guān)注的焦點,按學(xué)科專業(yè)分階段實施的新藥研發(fā)傳統(tǒng)模式必須改變,藥物開發(fā)的瓶頸已經(jīng)從先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生轉(zhuǎn)向研究具有優(yōu)良生理特性和預(yù)期臨床結(jié)果的有效藥物,尋找在藥物研發(fā)的早期階段可以整合諸如藥代和毒性等體內(nèi)特性的研究已成為當(dāng)務(wù)之急。在藥物早期發(fā)現(xiàn)期間,藥物代謝研究應(yīng)早期參與到藥物篩選中,開展待選化合物代謝性質(zhì)的評價和預(yù)測,并指導(dǎo)合成代謝性質(zhì)更好的有效藥物。近年來,國外各大制藥企業(yè)十分重視早期代謝預(yù)測,從計算機輔助預(yù)測、體外預(yù)測和整體動物體內(nèi)預(yù)測,建立了各種各樣的代謝快速預(yù)測模型,將不同模型組合,對處于不同研究階段的化合物,采用相應(yīng)的模型和技術(shù),開展化合物的吸收、分布、代謝、排泄性質(zhì)快速預(yù)測,盡量避免代謝性質(zhì)不良的化合物當(dāng)作藥物進行研究和開發(fā)。可有效提高藥物篩選的命中率,減少盲目與風(fēng)險性,提高整個新藥研發(fā)的成功率。2藥物代謝動力學(xué)在藥物開發(fā)中的應(yīng)用2.1生物利用度及代謝理想的藥物要有優(yōu)良的藥效和較低的毒副作用,同時還應(yīng)具有良好的藥動學(xué)性質(zhì),其中包括:適中的溶解度;中度蛋白結(jié)合率;吸收與生物利用度較好;具有期望的靶位分布;代謝穩(wěn)定性好,適宜的體內(nèi)時程;具有多酶介導(dǎo)代謝且沒有明顯的酶抑制和誘導(dǎo)作用;所生成的代謝產(chǎn)物無毒或毒性較低。在設(shè)計新的化合物時,參考藥物代謝動力學(xué)參數(shù),分析藥物結(jié)構(gòu)對參數(shù)的影響,從中找出結(jié)構(gòu)與代謝之間的規(guī)律,再用以指導(dǎo)新化合物的設(shè)計與結(jié)構(gòu)優(yōu)化,發(fā)揮藥物代謝動力學(xué)對新藥設(shè)計的指導(dǎo)作用。2.1.1組合藥物代謝動力學(xué)評價模型隨著組合化學(xué)和高內(nèi)涵通量篩選技術(shù)的發(fā)展,促進了活性化合物發(fā)現(xiàn),這些活性化合物能否成為藥物,還取決于它的藥代性質(zhì)、安全性等。對這些化合物藥代特性評價需要有快速、簡單、通用、有效的高通量篩選方法。伴隨著高靈敏、高特異性液質(zhì)聯(lián)用的廣泛應(yīng)用,產(chǎn)生了組合藥物代謝動力學(xué)評價模型和新技術(shù)。應(yīng)用在體腸回流模型、腸襻模型、外翻囊模型、人工膜模型、P-gp模型和Caco-2模型評價化合物的吸收特性;應(yīng)用肝細(xì)胞原代培養(yǎng)、HepG2細(xì)胞和肝切片評價化合物對藥酶的誘導(dǎo)作用;應(yīng)用肝細(xì)胞懸液、肝切片、微粒體和c-DNA表達的代謝酶評價化合物的代謝穩(wěn)定性;應(yīng)用微粒體、c-DNA表達的代謝酶和肝細(xì)胞懸液評價化合物對藥酶的抑制作用;應(yīng)用小動物盒式給藥小型綜合評價化合物的代謝特性。盒式給藥和雞尾酒測試新技術(shù)的出現(xiàn),縮短了動物實驗、樣品處理、建立方法和測試所需的時間,極大的提高了工作效率,加快了我國創(chuàng)制具有自主知識產(chǎn)權(quán)新藥的步伐。2.1.2增加藥物的作用藥物經(jīng)機體代謝作用可發(fā)生活性增強或降低、解毒及產(chǎn)生毒性,研究藥物的代謝過程和發(fā)生代謝的結(jié)構(gòu)部位,以便尋找和發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物。大部分藥物進入體內(nèi)經(jīng)轉(zhuǎn)化后活力減弱甚至消失,若對藥物分子進行化學(xué)修飾防止其快速失活,則可增加藥物的作用。例如:硝苯地平二羥基吡啶上的2-甲基連接上烷基側(cè)鏈后,得到氨氯地平,改變結(jié)構(gòu)后,藥效不變,清除率降低,首過作用減弱,半衰期延長,生物利用度提高。蛋白多肽類藥物的生理活性強,療效高,但生物半衰期短,穩(wěn)定性差,生物利用度低,通過化學(xué)修飾,可以明顯提高生物半衰期和生物利用度,提高藥效,如血管靶向肽Ala-Pro-Arg-Pro-Gly(APRPG)與疏水性的聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺共軛,形成改良的DSPE-PEG-APRPG脂質(zhì)體,可以在腫瘤部位有較高的濃度。2.1.3確定復(fù)合用藥細(xì)某些藥物通過生物轉(zhuǎn)化過程可將無活性的化合物轉(zhuǎn)化為具有特定生理活性的物質(zhì)(稱前藥),也可通過Ⅱ相酶的共價結(jié)合反應(yīng)產(chǎn)生有生物活性的代謝物,與原型藥物相比可能安全性更高,因此可作為候選藥物的一個來源。撲熱息痛是非那西丁的O-脫乙基代謝物,鎮(zhèn)痛作用比母藥更強,且不導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥及溶血性貧血,臨床使用更安全。抗過敏藥氯雷他定被吸收后,很快降解為對H受體活性更強的去羧氯雷他定,藥效高于母體藥物,可直接合成該代謝物作為藥用。2.2血藥濃度與藥物作用的關(guān)系藥物產(chǎn)生藥理效應(yīng),必須分布到靶部位,維持一定的濃度,并與作用部位產(chǎn)生受體-藥物相互作用,產(chǎn)生一定的效應(yīng)。通過PK-PD研究可以探索藥物的作用機制,機體內(nèi)外環(huán)境因素對藥物體內(nèi)過程的影響,評價新藥或新制劑開發(fā)研究的前景,也有利于研究藥物治療的個體差異。藥理作用強度多與作用部位的藥物濃度有關(guān),與血藥濃度的關(guān)系比劑量關(guān)系更密切;不同個體要達到相同血藥濃度所需劑量有很大差異;正常動物對某種藥物和受體部位之間的個體差異很小,血藥濃度相同,在不同動物出現(xiàn)的作用亦相似。速尿利尿作用強度與血藥濃度、尿流量和Na+排出量存在著良好的線性關(guān)系。水楊酸的血藥濃度在50~100mg/L出現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用;大于250mg/L則有抗風(fēng)濕作用;在350~400mg/L具有抗炎作用;達到500mg/L則出現(xiàn)毒性;當(dāng)達到1600~1800mg/L則引起中毒死亡。因此藥物治療的關(guān)鍵就在于使用部位藥物濃度維持在最低有效濃度以上和最低中毒濃度以下。維生素D3被攝入體內(nèi)以后,首先是在肝臟中通過羥化酶在25-位引入1個羥基,然后又在腎臟中在分子的1-位引入第2個羥基,成為骨化三醇才具有活性的。手性藥物單體S-布洛芬具有抗炎鎮(zhèn)痛作用,而R-對映體則沒有活性,藥代研究表明口服消旋體布洛芬后,R-對映體在胃腸內(nèi)可部分轉(zhuǎn)化為S-布洛芬,發(fā)揮藥理作用,且在胃腸道內(nèi)停留的時間越長,轉(zhuǎn)化程度越大,實驗也證實體內(nèi)兩對映體的比率與藥物從制劑中的吸收速率呈顯著相關(guān)性,這可能是由于腸壁異構(gòu)酶參與了吸收過程。如果沒有藥代的參與,得出的結(jié)論與療效或不良反應(yīng)的發(fā)生有時不一致,甚至?xí)e誤地指導(dǎo)臨床用藥。2.3口服緩釋控釋制劑的基本原理理想的藥物劑型是有效、安全、穩(wěn)定、均勻和適用性的統(tǒng)一;藥物代謝動力學(xué)可以有效的評價和篩選藥物劑型,為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù),保證臨床用藥的安全性。藥物緩、控釋制劑和靶向制劑已成為國內(nèi)外為研究的熱點,具有減少用藥次數(shù)、維持穩(wěn)定的有效治療藥物濃度、或靶向到效應(yīng)部位和降低毒副作用的優(yōu)點,通過對制劑代謝動力學(xué)研究,可有效的評價各種劑型是否達到預(yù)期的研究目的?？诜忈尶蒯屩苿┦歉鶕?jù)藥物的擴張、溶出、滲透及離子交換等理化性質(zhì)和胃腸道的生理特性,用制劑的手段延緩藥物的釋藥速率,使藥物在體內(nèi)保持較長的有效治療濃度,達到較好的治療效果。靶向制劑是利用脂質(zhì)體、微球、抗體和糖基體等載體,把藥物靶向輸送到特定器官,通過改變藥物分子的環(huán)境,提高藥物的溶解性和穩(wěn)定性,改變藥物的動力學(xué)性質(zhì),使靶部位的藥物濃度提高,并維持較長的時間,以獲得緩慢釋放和較好的治療效果。2.4復(fù)方藥的作用方劑是中藥的主要形式,也是中藥的特色。中藥復(fù)方藥物代謝動力學(xué)研究是中藥現(xiàn)代化的重要組成部分,研究中藥活性成分、組分、單方和復(fù)方體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄動態(tài)變化規(guī)律,有助于闡明方劑組方原理,如方劑配伍的增效減毒,歸經(jīng)與藥物組織分布的關(guān)系等;有助于說明某些中藥的作用機理,如茵陳的藥酶誘導(dǎo)作用與解毒、保肝功效的關(guān)系。中藥中每一味藥物本身就是一個復(fù)方,其作用實際上是多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點協(xié)同作用,對于復(fù)方更是如此。復(fù)方的治療作用,可以認(rèn)為是各藥的協(xié)同作用的總作用,其眾多的活性成分可視為“活性分子群”,與中醫(yī)用藥的“君、臣、佐、使”原則認(rèn)識單味藥在方劑中的作用有相似之處。藥物口服以后,經(jīng)過胃酸、各種消化酶和體內(nèi)菌群和機體的代謝作用,真正起藥效作用的物質(zhì)不一定是原來存在于中藥或單味藥中的化學(xué)物質(zhì),可能是代謝轉(zhuǎn)化后的新化學(xué)物質(zhì)。對于藥物代謝動力學(xué)研究來說,要認(rèn)識真正的有效成分的作用,必須設(shè)法闡明活性成分在吸收、分布、代謝的全過程中所發(fā)生的一系列化學(xué)變化。近年來發(fā)展的血清藥理學(xué)研究是一種研究中藥活性物質(zhì)的新方法,通過測定血中或靶器官中主要藥效成分或毒性成分,考察不同配伍的“君、臣、佐、使”關(guān)系,考察不同配伍對靶組織分布的影響,以說明組方原理或為優(yōu)化組方提供依據(jù)。通過血清全指紋圖譜分析,比較不同拆方對指紋圖譜的影響,分析不同味藥在血清峰群的貢獻以及峰群與藥理效應(yīng)的關(guān)系。直接研究用藥后血液中的有效成分,可能會使研究過程簡化、發(fā)現(xiàn)有效成分的機率提高,對復(fù)方藥物的活性物質(zhì)研究可能更為適宜。2.5毒性試驗結(jié)果的安全性評價藥物代謝動力學(xué)與毒性試驗相結(jié)合,探討藥物毒性或不良作用發(fā)生和規(guī)律。毒代動力學(xué)伴隨毒性實驗,應(yīng)用毒性作用劑量,定性或定量研究藥物吸收、分布、代謝和排泄的變化規(guī)律。藥物毒代動力學(xué)作為非臨床和臨床試驗間的橋梁,其主要任務(wù)是提供毒代動力學(xué)數(shù)據(jù)和比較全身暴露、毒性與時間之間的關(guān)系,重點解釋毒性試驗結(jié)果。許多毒理研究表明,全身暴露程度與它們的血藥濃度或組織濃度相關(guān)性比效應(yīng)與給藥劑量的相關(guān)性好得多。通過毒代動力學(xué)研究可以闡明重復(fù)給藥的暴露延長對代謝過程的影響,包括對代謝酶的影響(如藥物代謝酶的誘導(dǎo)或抑制);描述在毒性試驗條件下所達到的全身暴露與毒理發(fā)現(xiàn)的內(nèi)在聯(lián)系;通過比較動物與人的全身暴露將有助于評價這些毒理發(fā)現(xiàn)與臨床安全性的關(guān)系;解釋藥物在毒性試驗中的毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)或改變。為臨床前毒性試驗設(shè)計(動物種屬、劑量、劑型、給藥途徑與頻率的選擇)提供依據(jù);分析動物毒性表現(xiàn)對臨床安全性評價的價值,如藥物蓄積引起的肝毒性或腎臟損害,可為后續(xù)安全性評價提供信息。結(jié)合PK試驗結(jié)果,可求得有效濃度/中毒濃度的安全范圍。提示可能毒性靶器官,例如在組織分布研究中發(fā)現(xiàn)骨髓蓄積,則應(yīng)考慮骨髓可能是毒性靶器官,在后續(xù)毒理試驗中要相應(yīng)增加對造血功能、血細(xì)胞形態(tài)學(xué)的考察指標(biāo);代謝產(chǎn)物研究可能提示毒性作用機制,例如大劑量對乙酰氨基酚可導(dǎo)致肝壞死,代謝研究發(fā)現(xiàn)對乙酰氨基酚的主要代謝產(chǎn)物是羥基化產(chǎn)物,該羥基化產(chǎn)物與谷胱甘肽結(jié)合而解毒,但在過量的情況下,剩余的羥基化產(chǎn)物還會與肝細(xì)胞內(nèi)的酶和調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合,從而導(dǎo)致肝損傷;也有助于評價藥物在不同種屬、性別、年齡、身體狀態(tài)如疾病或懷孕的毒性反應(yīng),支持非臨床毒性研究的動物種屬選擇和用藥方案。2.6藥物代謝動力學(xué)研究臨床藥物代謝動力學(xué)主要是闡明藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律。代謝產(chǎn)物動力學(xué)研究首先要比較在人體內(nèi)與動物體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化是否一致;對人體具有生理活性的主要代謝產(chǎn)物,應(yīng)同時進行其臨床藥物代謝動力學(xué)研究。藥物與藥物相互作用的動力學(xué)研究,闡明新藥在治療相關(guān)適應(yīng)癥的條件下,藥物相互作用對其臨床藥物代謝動力學(xué)規(guī)律的影響。對藥物上述處置過程的研究,是全面認(rèn)識人體與藥物間相互作用規(guī)律不可或缺的重要組成部分,既是臨床制定合理用藥方案,亦是個體化藥物治療的科學(xué)基礎(chǔ),還可以預(yù)測毒性反應(yīng)的發(fā)生。在臨床給藥方案設(shè)計中,藥物劑量的確定,多劑量給藥間隔時間的確定,均需要藥物代謝動力學(xué)研究,方能做出正確回答。若給藥劑量太小,則無效;劑量太大,則容易引起中毒;給藥間隔時間長則不能保持體內(nèi)有效的血藥濃度;若給藥時