1藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)Pharmacodynamics2第一節(jié)藥物的基本作用BasicEffectsofDrugs第二章3一、藥物作用和藥理效應(yīng)

(Drugaction&Pharmacologicaleffect)藥物作用與藥理效應(yīng)藥物的基本作用特異性與選擇性全身作用和局部作用藥理效應(yīng)與治療效果4血管收縮心率加快血壓升高腎上腺素

-R，β-R藥物作用和藥理效應(yīng)

(Drugaction&Pharmacologicaleffect)藥物作用:對(duì)機(jī)體細(xì)胞的初始作用藥理效應(yīng)：引起的機(jī)體反應(yīng)5藥物的基本作用興奮(Excitation)：功能增強(qiáng)抑制(Inhibition)：功能降低6阿托品MGlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNSBlock選擇性(Selectivity)(Atropine)特異性

(Specificity)：構(gòu)型、電荷、分子大小全身作用和局部作用全身作用：（血循環(huán)）

靜脈滴注碳酸氫鈉改善酸中毒局部作用：（局部）

口服小蘇打餅干中和胃酸7藥理效應(yīng)與治療效果藥理作用（微觀）→→藥理效應(yīng)（宏觀）治療效果不良反應(yīng)89藥物作用①副反應(yīng)②毒性反應(yīng)③后遺效應(yīng)④繼發(fā)反應(yīng)⑤停藥反應(yīng)⑥變態(tài)反應(yīng)⑦特異質(zhì)反應(yīng)⑧耐受性⑨依賴(lài)性對(duì)因治療對(duì)癥治療補(bǔ)充(替代)治療治療作用不良反應(yīng)二、治療作用和不良反應(yīng)(TherapeuticEffectsandAdverseReactions)10治療劑量下出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的作用由藥物選擇性低決定；可減輕；治療目的改變，副反應(yīng)和治療作用可以互換。1.副反應(yīng)(Sidereaction)11口干唾液分泌

擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率

解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制

解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受體阻斷藥122.毒性反應(yīng)

(Toxicreaction,Toxicity)

用量過(guò)大或過(guò)久對(duì)機(jī)體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害。藥理作用延伸急性毒性(Acutetoxicity)慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突變(Mutagenesis)13苯巴比妥催眠

次晨頭暈、困倦

3.后遺效應(yīng)（residualeffect）停藥后血藥濃度降至最低有效濃度（閾濃度）以下時(shí)還殘存的生物效應(yīng)。4.繼發(fā)反應(yīng)(Secondaryreaction)是由藥物的治療作用引起的不良后果，也稱(chēng)治療矛盾。二重感染:長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素抗感染，腸道內(nèi)菌種失調(diào)，敏感菌被抑制，不敏感菌乘機(jī)繁殖從而引起新感染。14155.停藥反應(yīng)(Withdrawalreaction)

突然停藥后原有疾病加重或反復(fù)，也稱(chēng)回躍反應(yīng)(Reboundreaction)長(zhǎng)期服用可樂(lè)定停藥次日血壓即急劇升高16

6.變態(tài)反應(yīng)（Allergy）機(jī)理

D+PDP（半抗原）（全抗原）藥物不同，反應(yīng)相同亦稱(chēng)過(guò)敏反應(yīng)。藥物作為抗原或半抗原，經(jīng)接觸致敏后所引發(fā)的病理性免疫反應(yīng)。僅見(jiàn)于少數(shù)過(guò)敏體質(zhì)病人，很小量即可引起。17

7.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）

特異質(zhì)病人（遺傳缺陷）對(duì)某種藥物反應(yīng)異常增高遺傳性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺、抗瘧疾藥、蠶豆后可致溶血188.耐受性耐受性(tolerance):長(zhǎng)期用藥，機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性降低稱(chēng)為耐受性耐藥性(resistance):長(zhǎng)期用藥，病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的反應(yīng)性降低199.藥物依賴(lài)性(drugdependence)身體依賴(lài)性(physicaldependence):又稱(chēng)生理依賴(lài)性,長(zhǎng)期使用依賴(lài)性藥物時(shí)機(jī)體產(chǎn)生的一種適應(yīng)性狀態(tài),必須有足量的藥物維持才能使機(jī)體處于正常功能狀態(tài).突然停藥可導(dǎo)致生理功能紊亂,出現(xiàn)一系列的與原有藥理作用相反的表現(xiàn)即“戒斷綜合癥”.精神依賴(lài)性(psychicdependence):又稱(chēng)心理依賴(lài)性,是藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)所產(chǎn)生的特殊精神效應(yīng),用藥者有追求用藥的強(qiáng)烈欲望,并產(chǎn)生難以克制的“覓藥行為”2021藥物即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用22

第二節(jié)藥物的量效關(guān)系

Dose-effectRelationship第二章23量效曲線(xiàn)（Doseresponsecurve）相關(guān)概念量效曲線(xiàn)量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)最小有效量最小中毒量極量最小致死量效能和效價(jià)強(qiáng)度半數(shù)有效量半數(shù)中毒量半數(shù)致死量治療指數(shù)242526劑量達(dá)閾值方產(chǎn)生效應(yīng)在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑量成正比增加劑量，可產(chǎn)生最大效應(yīng)達(dá)最大效應(yīng)后增加劑量不再增強(qiáng)效應(yīng)變異性(variability)最大效應(yīng)(maximumeffect)藥物濃度效應(yīng)強(qiáng)度27效能(maximumefficacy)藥物濃度效應(yīng)強(qiáng)度作用強(qiáng)度（potency）產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力反映藥物的內(nèi)在活性引起等效反應(yīng)的相對(duì)濃度或劑量藥物產(chǎn)生同一效應(yīng)劑量比較28100名受試者產(chǎn)生同一效應(yīng)所需藥物濃度頻數(shù)圖2930效應(yīng)強(qiáng)度藥物濃度100%50%0最小有效濃度（閾濃度）半數(shù)有效量(EC50或ED50)

引起50%陽(yáng)性反應(yīng)50%最大效應(yīng)的量31半數(shù)中毒量（TD50或TC50）產(chǎn)生毒性反應(yīng)劑量的50%半數(shù)致死量（LD50或LC50）引起死亡劑量的50%32

SomeAcuteOralLD50Values

Category Dose SpeciesChemical (mg/kgbodyweight) Practicallynontoxic

15000Slightlytoxic 10000 Mouse乙醇

5000Moderatelytoxic 4900 Rat 氯化鈉 750 Rat 阿托品

500Highlytoxic 250 Rat 胺甲萘(殺蟲(chóng)藥)

50Extremelytoxic 13 Rat 對(duì)硫磷(殺蟲(chóng)藥)

5Supertoxic

3 Rat 華法林 0.4 Duck 黃曲霉素B133治療指數(shù)(TherapeuticIndex)表示藥物安全性效應(yīng)死亡治療指數(shù)34

安全范圍(Safetyrange):ED95和TD5之間的范圍。

治療窗(TherapeuticWindow)

產(chǎn)生治療效應(yīng)的藥物濃度范圍。適應(yīng)多數(shù)人，少數(shù)可有毒性或無(wú)效3536第三節(jié)藥物作用機(jī)制MechanismsofDrugAction第二章37改變理化條件影響細(xì)胞物質(zhì)代謝影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、遞質(zhì)釋放、激素分泌改變酶的活性影響細(xì)胞膜離子通透影響核酸代謝影響免疫功能非特異性作用作用于受體藥物通過(guò)下列方式發(fā)揮作用（因藥物而異）38藥物與受體InteractionofDrugandReceptor第二章39Any[large]moleculeinacelltowhichadrugbindstoproduceitseffect位于細(xì)胞膜表面或細(xì)胞內(nèi)，能與配體特異性結(jié)合的生物大分子。DefinitionofReceptor

一、受體概念40內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學(xué)反應(yīng)受體的特性功能蛋白,細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)可識(shí)別微量化學(xué)物質(zhì)介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)藥物和特異性受體結(jié)合方式:(1)離子鍵（ionicbonds）(2)

氫鍵（hydrogenbonds）(3)

范德瓦爾斯力（VanderWaalsforces）(4)

共價(jià)鍵（covalentbonds）Receptor藥物41高敏感性（Sensitivity）：受體分子含量極微(10fmol/1mg組織)高特異性（Specificity）高選擇性(Selectivity)可飽和性(Saturable):與受體數(shù)量有限有關(guān)可逆性(Reversible)：結(jié)合后可解離；可置換多樣性（variety）：mili,m(10-3)-micro,

(10-6)-nano,n(10-9)-pico,p(10-12)-femto,f(10-15)-atto,a(10-18)42二、受體類(lèi)型(Receptorclasses)1.ligandgatedionchannels(ionotropic)2.Intracellularreceptors3.G-protein-coupledreceptors4.Receptorswithtyrosinekinaseactivity門(mén)控離子通道型受體（離子通道型受體)(G蛋白耦聯(lián)受體)(細(xì)胞內(nèi)受體)(具酪氨酸激酶活性受體)431.門(mén)控離子通道型受體（離子通道型受體，Ligand-GatedChannels）

配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門(mén)冬氨酸）444-5個(gè)亞單位（肽鏈）組成，反復(fù)4次穿過(guò)細(xì)胞膜受體活化離子通道開(kāi)放膜去極化或超極化452.G-蛋白偶聯(lián)受體

(Gprotein-coupledreceptor)

最多，其作用需G-蛋白參與46肽鏈，7個(gè)

-螺旋反復(fù)穿過(guò)細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)47G-蛋白(鳥(niǎo)苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白)：細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由

、

、

亞單位組成

Gs：激活A(yù)CcAMP

Gi：抑制ACcAMP

48493.具酪氨酸激酶活性的受體（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

細(xì)胞外段，與配體結(jié)合區(qū)中間段，穿透細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)段，酪氨酸激酶配體：胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、上皮生長(zhǎng)因子、血小板生長(zhǎng)因子、淋巴因子50配體與細(xì)胞外段結(jié)合構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化殘基磷酸化激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)514.細(xì)胞內(nèi)受體（IntracellularReceptor）配體

皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.D52IntracellularMechani