炎癥性腸病〔IBD〕的腸外表現(xiàn)

Daniel

C.

Baumgart,

MD,

PhD,

FACP,

AGAF

Professor

of

Medicine

Charité

Medical

Center

–

Virchow

HospitalMedical

School

of

the

Humboldt-University

of

Berlin

BaumgartDCetal.Lancet.2021Nov3;380(9853):1606-19. 流行病學(xué)具有相關(guān)腸外表現(xiàn)的比值比〔95%置信區(qū)間〕Bernstein

CN

et

al.

Am

J

Gastro

2001;96:1116-1122.虹膜炎/葡萄膜炎原發(fā)性硬化性膽管炎〔PSC〕強(qiáng)直性脊柱炎壞疽性膿皮病結(jié)節(jié)性紅斑性別

女

男

女

男

女

男

女

男

女

男

CD

4.5

(2.2–9.4)

p

<

0.0001

3.1

(1.2–7.9)

p

<

0.05

4.7

(0.9–29.7)

NS

6.2

(1.0–37.2)

NS

3.9

(1.4–11.2)

p

<

0.0517.7

(7.0–44.5)

p

<

0.0001

2.9

(1.3–6.5)

p

<

0.05

4.0

(1.5–10.5)

p

<

0.01

1.8

(1.0–3.3)

NS

1.3

(0.4–4.2)

NS

UC

8.6

(4.4–17.0)

p

<

0.0001

3.3

(1.2–9.2)

p

<

0.05

9.5

(2.7–32.9)

p

<

0.000130.3

(11.0–83.0)

p

<

0.0001

7.6

(2.0–28.3)

p

<

0.01

7.5

(2.9–19.0)

p

<

0.0001

2.9

(0.9–9.0)

NS

1.3

(0.4–3.6)

NS

2.2

(1.1–4.4)

p

<

0.05

2.5

(0.8–7.4)

NS

IBD

6.3

(3.9–10.3)

p

<

0.0001

3.2

(1.6–6.4)

p

<

0.001

7.3

(2.7–19.7)

p

<

0.000121.1

(9.2–48.7)

p

<

0.0001

5.0

(2.2–11.2)

p

<

0.000111.6

(6.1–22.1)

p

<

0.0001

2.9

(1.5–5.6)

p

<

0.01

2.2

(1.1–4.3)

p

<

0.05

2.0,

(1.3–3.1)

p

<

0.01

1.8

(0.8–3.9)

NS不同種族間腸外表現(xiàn)的多樣性特征關(guān)節(jié)炎強(qiáng)直性脊柱炎葡萄膜炎結(jié)節(jié)性紅斑壞疽性膿皮病PSC

全部2.1%

1.3

2.2

4.3

2.1

1.8白人

1.7%

1.5

1.6

3.4

1.9

1.3非洲人

5.8%

a

1.7

8.1

c

1.7

2.5

3.2西班牙人

1.2%

b

0

1.2

d

10.7

d,e

2.4

3.0bp=<0.05,dp=<0.01,comparing

Hispanics

to

African-Americanscomparing

Hispanics

to

African-Americans

ap=<0.01,

comparingAfrican-Americans

to

whitescp=<0.001,

comparingAfrican-Americans

to

whitesep=<0.01,

comparing

Hispanics

to

whites

Nguyen

GC

et

al.

Am

J

Gastro

2006;101:1012-1023.

多種腸外表現(xiàn)的預(yù)測(cè)因子與關(guān)聯(lián)性克羅恩病的腸外表現(xiàn)預(yù)測(cè)因子(多變量分析):

活動(dòng)性疾病(OR=1.95,

95%

CI

=

1.17–3.23,

p=0.01)

腸外表現(xiàn)家族史陽(yáng)性

(OR=1.77,

95%

CI=1.07–2.92,

P=0.025)關(guān)聯(lián)性:

結(jié)節(jié)性紅斑與外周關(guān)節(jié)炎常并發(fā)

壞疽性膿皮病與外周關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性紅斑常并發(fā)

銀屑病或PSC常獨(dú)立發(fā)生VavrickaSetal.AmJGastroenterol2021;106:110–119.

導(dǎo)航流行病學(xué)原發(fā)病變的處理抗TNF治療相關(guān)病變的處理治療相關(guān)的皮膚病變?yōu)楹纬霈F(xiàn)？重點(diǎn)總結(jié)

導(dǎo)航流行病學(xué)原發(fā)病灶的處理抗TNF治療相關(guān)病灶的處理治療相關(guān)的皮膚病變?yōu)楹纬霈F(xiàn)？重點(diǎn)總結(jié)

皮膚表現(xiàn)壞疽性膿皮病–經(jīng)典位置Baumgart,

DC

et

al.

Am

J

Gastroenterol

2006;101:1048–1056皮膚表現(xiàn)壞疽性膿皮病–造口周圍與陰莖疾病

皮膚表現(xiàn)壞疽性膿皮病——其他病因常見(jiàn)相關(guān)因素

(除IBD外)

關(guān)節(jié)炎：

血清陰性，對(duì)稱多發(fā)關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

血液：

粒細(xì)胞性白血?。幻?xì)胞白血?。还撬枥w維化，

髓樣化生；單克隆丙種球蛋白病(IgA)有報(bào)道的罕見(jiàn)相關(guān)因素

關(guān)節(jié)炎:

脊柱炎；骨關(guān)節(jié)炎；銀屑病關(guān)節(jié)炎

肝臟：慢性活動(dòng)性肝炎；HCV感染；原發(fā)性膽汁性肝硬化〔PBC〕血液：骨髓瘤；真性紅細(xì)胞增多癥；陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿〔PNH)；淋巴瘤免疫：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；補(bǔ)體C7缺乏；低丙種球蛋白血癥；高IgE綜合征；AIDS；類肉瘤病混合：多發(fā)性大動(dòng)脈炎；化膿性汗腺炎；聚合性痤瘡；實(shí)體腫瘤；慢性阻塞性肺疾病〔COPD〕Callen

JP

Lancet

1998;351:581-585.

沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)！皮膚表現(xiàn)壞疽性膿皮病——傳統(tǒng)治療傷口護(hù)理 清洗，濕—干敷料，殺菌劑〔過(guò)氧化氫，碘伏〕局部治療 激素(氟羥氫化潑尼松，潑尼松)或他克莫司

系統(tǒng)治療

激素，胺苯砜，米諾環(huán)素，環(huán)孢素A，

FK506，霉酚酸酯，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤Callen

JP

Lancet

1998;351:581-585.初始應(yīng)用英夫利昔單抗2周后Regueiro

et

al.

Am

J

Gastroenterol.

2003;98(8):1821-6皮膚表現(xiàn)壞疽性膿皮病——生物制劑應(yīng)用英夫利昔單抗8周后%

患者改善100

80

60

40

20

0 p=0.025撫慰劑 n=13英夫利昔單抗

n=17Brooklyn

TN

et

al.

Gut

2006;55:505-509.皮膚表現(xiàn)壞疽性膿皮病——生物制劑主要終點(diǎn)：臨床改善在第2周皮膚表現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑皮膚表現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑——其他病因

感染

結(jié)核分枝桿菌，鏈球菌，肺炎支原體，EB病毒

自身免疫性疾病

類肉瘤病，白塞病

妊娠

藥物

磺胺類藥物，口服避孕藥，溴化物

惡性腫瘤〔副癌〕

H?nde

AP這是哪種皮膚表現(xiàn)？

銀屑病關(guān)節(jié)炎預(yù)測(cè)/篩查預(yù)測(cè) 頭部受累HR3.89 指甲受累HR2.93 臀部/肛周病變HR2.35 ≥3個(gè)區(qū)域受累HR2.24 頭部，面部，四肢，軀干，臀部/肛周，掌跖，腋窩，生殖器銀屑病關(guān)節(jié)炎篩查與評(píng)估〔PASE〕調(diào)查問(wèn)卷多倫多銀屑病關(guān)節(jié)炎篩選〔ToPAS〕附插圖調(diào)查問(wèn)卷DominguezPetal.JRheumatol.2021Mar;38(3):548-50.HusniMEetal.JAmAcadDermatol.2007Oct;57(4):581-7WilkensFCArthritisRheum.2021Feb15;61(2):233-9.GladmanDDetal.AnnRheumDis.2021Apr;68(4):497-501.這是哪種皮膚表現(xiàn)？

導(dǎo)航流行病學(xué)原發(fā)病變的處理抗TNF治療相關(guān)病變的處理治療相關(guān)的皮膚病變?yōu)楹纬霈F(xiàn)？重點(diǎn)總結(jié)

抗TNF相關(guān)的皮膚反響風(fēng)濕免疫學(xué)與皮膚病學(xué)的Meta分析數(shù)據(jù)1990-2007:127例Koetal.2021 英夫利昔55%，依那西普28%，阿達(dá)木單抗17%1996-2021:207例Collameretal.2021 英夫利昔59%，阿達(dá)木單抗22%，依那西普19%2021:120例:Wollinaetal. 英夫利昔52%，依那西普31%，阿達(dá)木單抗31%

抗TNF相關(guān)的皮膚反響風(fēng)濕免疫學(xué)與皮膚病學(xué)的前瞻性數(shù)據(jù)

62%風(fēng)濕病Flendrieetal.202125%風(fēng)濕病LeeHHetal.200723%皮膚病LeeHHetal.2007

起始

6個(gè)月[IQR2-17]風(fēng)濕病Harrisonetal.20216個(gè)月[IQR4-10]風(fēng)濕病&皮膚病LeeHHetal.20079.1個(gè)月[Range0.1-113]風(fēng)濕病Flendrieetal.2007發(fā)生率

阿達(dá)木單抗相關(guān)皮膚反響前瞻性連續(xù)性IBD隊(duì)列研究n=50單中心中位年齡32?歲，病程:7年CD(n=46)與UC(n=4)疾病活動(dòng)性

MC

HBSI:

中位數(shù)

13

[6.75-21.25]CU

MTWSI:

中位數(shù)

9.5

阿達(dá)木單抗

82%

誘導(dǎo)緩解

160/80

mg

s.c.94%

維持治療40

mg

s.c.

隔周一次隨訪:

17個(gè)月

[IQR12–21]BaumgartDCetal.InflammBowelDis.2021Dec;17(12):2512-20.Epub2021Feb23.皮膚反響的多種表現(xiàn)BaumgartDCetal.InflammBowelDis.2021Dec;17(12):2512-20.Epub2021Feb23.62%出現(xiàn)皮膚反響

濕疹樣皮損

n=9痤瘡樣皮損n=9銀屑病樣皮損n=6局部紅腫n

=

1干性皮炎n=1酒渣鼻n=1單純性癢疹n=1單純癬

n=1單純皰疹n=1念珠菌n=1

疾病活動(dòng)性

CD

HBSI：中位數(shù)

6

UC

MTWSI：中位數(shù)

410%停用阿達(dá)木單抗29%

皮科會(huì)診

42%皮科科干預(yù)

32%局部激素

10%抗菌治療BaumgartDCetal.InflammBowelDis.2021Dec;17(12):2512-20.Epub2021Feb23.無(wú)皮膚反響的生存中位時(shí)間12個(gè)月[IQR30–5]BaumgartDCetal.InflammBowelDis.2021Dec;17(12):2512-20.Epub2021Feb23隨訪:

17個(gè)月

[12-21]22%停用阿達(dá)木單抗停藥更常發(fā)生在：皮膚反響隨訪

長(zhǎng)病程低誘導(dǎo)劑量激素或免疫調(diào)節(jié)劑平行使用BaumgartDCetal.InflammBowelDis.2021Dec;17(12):2512-20.Epub2021Feb23.GETAID回憶性研究阿達(dá)木單抗，賽妥珠單抗，英夫利昔單抗

n=85

MC

n=

69,

CU

n=

15,

CI

n=

1

69例皮膚反響62例銀屑病樣與23例濕疹樣皮損41例皮膚反響在局部治療后獲得緩解29例由于皮膚反響停用抗TNF易感因素：

女性有過(guò)敏體質(zhì)家族史與疾病活動(dòng)性無(wú)關(guān)RahierJFetal.ClinGastroenterolHepatol.2021Dec;8(12):1048-55.

導(dǎo)航流行病學(xué)原發(fā)病灶的處理抗TNF治療相關(guān)病灶的處理治療相關(guān)的皮膚病變?yōu)楹纬霈F(xiàn)?重點(diǎn)總結(jié)

Tree

of

Life:

Ciccarelli

F.D.

et

al.

Science

DOI:

10.1126/science.1123061綠色:

古生菌紅色:

真核微生物藍(lán)色:細(xì)菌在銀屑病中厚壁菌是皮膚菌群中的優(yōu)勢(shì)菌Gao

Z

et

al.

PLoS

ONE

3(7):

e2719.

健康皮膚銀屑病皮膚Gao

Z

et

al.

PLoS

ONE

3(7):

e2719.

L

=

左上肢R

=

右上肢A

–

F

=

健康對(duì)照1,2,3,4,6,8

=

銀屑病PN

=

銀屑病正常皮膚PP

=

銀屑病皮損在銀屑病中厚壁菌是皮膚菌群中的優(yōu)勢(shì)菌TNFα與IFNα在自身免疫性疾病中是交叉調(diào)節(jié)的系統(tǒng)幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(SOJIA)患者使用抗TNF治療后IFNα-調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄增加

健康對(duì)照

狼瘡

(SLE)Palucka

A

K

et

al.

PNAS

2005;102:3372-3377SOJIA無(wú)αTNF

SOJIA有

αTNF

IBD中漿細(xì)胞樹突樣細(xì)胞〔pDC〕產(chǎn)生的IFNαBaumgartDCetal.ClinExpImmunol.2021Oct;166(1):46-54.Epub2021Jul15.阻斷內(nèi)源性TNF誘導(dǎo)pDC持續(xù)性釋放IFN-αPalucka

A

K

et

al.

PNAS

2005;102:3372-3377

釋放IFN-α的細(xì)胞在抗TNF相關(guān)銀屑病皮損處蓄積TillackC,etal.Gut2021;00:1–21TillackC,etal.Gut2021;00:1–21

釋放IL-17的細(xì)胞在抗TNF相關(guān)銀屑病皮損處蓄積BaumgartDCetal.Lancet.2021Nov3;380(9853):1590-605.我們?nèi)绾巫钄?/p>

TH17

細(xì)胞?不是使用sekuinumab，而是使用抗-IL12/IL23等ustekinumab!

重點(diǎn)總結(jié)IBD是一種系統(tǒng)性炎癥疾病炎病癥態(tài)〔皮膚〕通常是相互關(guān)聯(lián)的 事先主動(dòng)檢查腸外表現(xiàn) 通常多于一種表現(xiàn) 選擇某種藥物時(shí)，盡量發(fā)揮治療的協(xié)同效應(yīng)皮膚病變也可發(fā)生在抗TNF治療中 皮膚反響更常見(jiàn)，出現(xiàn)晚于風(fēng)濕病與皮膚病 推薦皮科就診，指導(dǎo)繼續(xù)使用抗TNF 轉(zhuǎn)換抗TNFs對(duì)銀屑病樣皮損治療無(wú)意義 Ustekinuma對(duì)銀屑病樣皮損治療有效〔以及克羅恩病) 我們的前瞻性全國(guó)研究將會(huì)解釋一些尚未解決的問(wèn)題

想知道更多?

Daniel

K.

Podolsky,

Judy

H.

Cho,

Morten

H.

Vatn,

Per

Brandtzaeg,

Jerrold

R.Turner,

Alan

Walker,

Kenya

Honda,

Richard

Flavell,

Charles

L.

Bevins,

D.Neil

Granger,

Scott

Snapper,

Atsushi

Mizoguchi,

Atul

K.

Bhan,

Kevin

JWoollard,

Lloyd

Mayer,

Yasuhiro

Nemoto,

Mamoru

Watanabe,

Matthew

B.Grisham,

Ralf

Kiesslich,

Patrik

Rogalla,

Joel

G.

Fletcher,

Michael

Gebel,

IrisDotan,

Edouard

Louis,

Haruhiko

Ogata,

Toshifumi

Hibi,

Pia

Munkholm,Charles

N.

Bernstein,

Miquel

A.

Gassull,

A.

Hillary

Steinhart,

LloydSutherland,

Laurence

Egan,

Remo

Panaccione,

Gary

R.

Lichtenstein,Stephen

Hanauer,

Peter

Mannon,

Peter

Gibson,

John

K.

Marshall,

Edward

V.Loftus,

Jr.,

Gert

Van

Assche,

Walter

Reinisch,

Julián

Panés,

PaoloGionchetti,

Daniel

W.

Hommes,

Robert

R.

Cima,

John

H.

Pemberton,

MichaelManns,

Roger

W

Chapman,

Terumi

Kamisawa,

Sue

Burge,

Roger

Sturrock,Alan

Buchman,

Sunanda

Kane,

Jeffrey

S.

Hyams,

Kristine

Macartney,Francis

A.

Farraye,

Jacques

Cosnes,

Marjorie

Merrick,

Ben

WilsonCrohn’s

Disease

and

Ulcerative

Colitis

serves

as

a

uniquecombined

resource

for

physicians

and

scientistsaddressing

the

needs

of

both

groups.

It

will

stimulateexchange

and

collaboration

and

shorten

the

path

betweendiscovery

and

application

of

new

knowledge

and

alsohelp

clinicians

understand

new

therapeutic

concepts

fromtheir

or