心力衰竭動(dòng)物模型的研究進(jìn)展

心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率在世界上最為重要。這些疾病的基礎(chǔ)和臨床研究方興未艾,并取得重大進(jìn)展,在有關(guān)動(dòng)物模型的建立方面已作出了重大貢獻(xiàn)。建立適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型,不僅能促進(jìn)新藥的開發(fā),也為該病的發(fā)病機(jī)制和病理生理改變提供重要資料。例如在心血管疾病中以高血壓動(dòng)物模型與高血壓病人最為接近,所以抗高血壓藥物的發(fā)展最快,高血壓防治也取得較大成就。過去治療心衰的藥物主要為強(qiáng)心藥和利尿藥,研究強(qiáng)心藥所用動(dòng)物模型主要是用藥物或毒物引起心肌抑制。80年代后,臨床研究證明轉(zhuǎn)化酶抑制劑和β受體阻滯劑治療心衰可減少死亡率。因此迫切需要建立能反應(yīng)心衰的病理生理和藥物療效的動(dòng)物模型。本文對(duì)心衰動(dòng)物模型的形成方法、病理生理改變和在藥物研究中的應(yīng)用以及結(jié)合作者多年的經(jīng)驗(yàn)作一簡要綜述。過去曾用不同方法建立了多種引起心功能不全和有明顯癥狀的心衰動(dòng)物模型,近年來有大量文獻(xiàn)報(bào)道用心臟起搏致心動(dòng)過速、遺傳和轉(zhuǎn)基因等方法形成心衰,這為研究心衰發(fā)展過程中的血流動(dòng)力學(xué)改變,神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、心肌細(xì)胞和亞細(xì)胞水平的改變提供了重要資料,解決了一些臨床上難以回答的有關(guān)心衰病理生理和發(fā)病機(jī)制的問題。不同動(dòng)物模型形成的方法及對(duì)方法的評(píng)價(jià)和應(yīng)用見表1。這些方法各有優(yōu)缺點(diǎn),取什么方法,用哪種動(dòng)物形成心衰(CHF)取決于研究目的和所需解決的問題、重復(fù)性如何、與人的慢性心衰相似的程度等方面。在研究血流動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)改變時(shí),動(dòng)物應(yīng)在保留神經(jīng)反射的清醒狀態(tài)下進(jìn)行;若用麻醉動(dòng)物時(shí),注意不同動(dòng)物所用麻醉劑有差別,一般合并應(yīng)用不同麻醉劑的方法,使動(dòng)物保持良好狀態(tài)。1壓力負(fù)荷引起的慢性心力衰竭模型chf1.1轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療Dahl鹽敏感性高血壓大鼠在飲用生理鹽水條件下,首先出現(xiàn)血壓升高,8周后發(fā)生心肌肥厚,進(jìn)一步發(fā)展成心臟擴(kuò)大,15~20周出現(xiàn)心衰癥狀,較短期內(nèi)死亡。整體實(shí)驗(yàn)證明心臟收縮和舒張功能發(fā)生障礙,離體心肌的收縮功能減弱。自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)SHR為遺傳性高血壓大鼠,有明顯的左心室肥厚(LVH),在1年內(nèi)心功能保持正常,18~24月后才發(fā)展成心衰,出現(xiàn)心功能障礙,左心室內(nèi)的纖維化細(xì)胞和凋亡細(xì)胞增多。轉(zhuǎn)化酶抑制劑能預(yù)防或逆轉(zhuǎn)LVH,減少凋亡細(xì)胞,延緩心衰發(fā)展,降低死亡率。腎血管性高血壓大鼠大鼠在鹽負(fù)荷下也能形成心衰,但形成心衰所需時(shí)間長,常用于研究心肌肥厚轉(zhuǎn)變成心衰過程的病理改變,便于觀察藥物預(yù)防心衰和對(duì)死亡率的影響,且動(dòng)物易得、價(jià)廉。1.2動(dòng)物模型的制備所用動(dòng)物有犬、大鼠和兔等,方法是分離主動(dòng)脈上升支或腎動(dòng)脈分支以上的腹主動(dòng)脈,用線結(jié)扎或套上壓縮環(huán)使主動(dòng)脈口徑縮小。手術(shù)后左心室血液流出道受阻,左室后負(fù)荷加重,先出現(xiàn)代償性心肌肥厚,部分動(dòng)物發(fā)展成心衰。大鼠在主動(dòng)脈狹窄后幾個(gè)月才能形成心衰,心衰時(shí)有心肌肥厚和心臟擴(kuò)大,心室容積增加,心肌β球蛋白重鏈mRNA、右心房ANPmRNA增加,左心室SR-Ca2+ATPasemRNA下降。在代償性心衰時(shí),血漿去甲腎上腺素(NE)正常;失代償心衰時(shí)NE上升,心肌局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活,引起AngII釋放增加。NE和AngII在引起心肌肥厚和促進(jìn)心衰發(fā)展中起了重要作用。轉(zhuǎn)化酶抑制劑和β受體阻滯劑在不降低血壓的劑量下,即能預(yù)防和逆轉(zhuǎn)LVH和降低死亡率。大鼠主動(dòng)脈狹窄技術(shù)容易掌握,費(fèi)用低,是常用的動(dòng)物模型,但其心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和鈣轉(zhuǎn)運(yùn)與人有一定差異。犬犬在主動(dòng)脈狹窄后,只有部分動(dòng)物發(fā)展成為心衰,未形成心衰的犬再進(jìn)行動(dòng)靜脈吻合術(shù),則全部動(dòng)物形成嚴(yán)重心衰。異丙腎上腺素可加重心功能障礙的程度。1.3動(dòng)脈狹窄肺動(dòng)脈狹窄后,右心排血受阻,右室負(fù)荷增加,體循環(huán)回心血液不能完全進(jìn)入肺循環(huán),出現(xiàn)右心衰竭,發(fā)生內(nèi)臟器官充血和全身水腫等癥狀。2shf由于體積負(fù)荷而產(chǎn)生的chf2.1大鼠血流動(dòng)力學(xué)改變?nèi)鲃?dòng)脈-腔靜脈瘺腎動(dòng)脈分支以下的主動(dòng)脈與下腔靜脈之間,或腹主動(dòng)脈與髂靜脈一端形成動(dòng)-靜脈瘺,體循環(huán)動(dòng)脈血液直接進(jìn)入靜脈,形成回心血量增加,心臟前負(fù)荷加重,出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌激活,從而引起代償性心肌肥厚。手術(shù)后幾周至幾個(gè)月,心臟擴(kuò)大,先出現(xiàn)右心衰竭,左心衰竭發(fā)生較晚。血流動(dòng)力學(xué)改變的特點(diǎn)為心排出量增加,這與臨床高心排出量心衰相似。血流動(dòng)力學(xué)改變有中心靜脈壓、右心房壓、肺動(dòng)脈壓(PAP)、肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)和左室舒張末壓(LVEDP)明顯升高,LV(dp/dt)/P降低,腎血流和腎小球?yàn)V過率(GFR)降低。RAS激活,血漿醛固酮水平升高引起Na+排出量減少,K+排出量增加。出現(xiàn)明顯的水鈉潴留、水腫和腹水,解剖可見肺和肝充血,腎小球增生。動(dòng)物多因肺水腫死亡。大鼠主動(dòng)脈-腔靜脈瘺在大鼠腎動(dòng)脈分支以下的腹主動(dòng)脈與下腔靜脈之間形成動(dòng)-靜脈瘺,1周后心臟重量增加35%,1個(gè)月后增加85%。右心室肥厚比左心室明顯。心室壁厚度增加與心肌細(xì)胞長短徑增加相平行。手術(shù)后1周開始出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)改變,右心室舒張末期壓上升約5倍,1個(gè)月后由于代償性心肌肥厚,心功能恢復(fù)正常,較難形成心衰,且死亡率高(40%以上)。2.2小鼠左心功能相關(guān)基因檢測切斷犬的二尖瓣腱索或用帶氣囊的塑料管破壞二尖瓣引起二尖瓣關(guān)閉不全。左心室(LV)收縮時(shí),血液既進(jìn)入主動(dòng)脈,也返流至左心房(LA),以致LV排出量降低,LA血量增多,壓力升高,逐漸產(chǎn)生LA代償性擴(kuò)大和肥厚。LV舒張期充盈量增多,負(fù)荷加重,LV也逐漸肥厚擴(kuò)大,持續(xù)發(fā)展可造成左心衰竭。文獻(xiàn)報(bào)道,犬在手術(shù)后1周,左心房容量增加45%,返流分?jǐn)?shù)為(55±10)%,血漿ANP和BNP水平上升,局部RAS激活,3個(gè)月后出現(xiàn)失代償充血性心力衰竭(CHF)。LVEDP和PCWP明顯上升,左心收縮功能降低,離體實(shí)驗(yàn)證明其LV心肌細(xì)胞肥大,收縮力減弱。LV心肌纖維密度下降,β受體阻滯劑能改善在體LV及離體心肌細(xì)胞的收縮功能,心肌纖維密度恢復(fù)正常。2.3主動(dòng)脈瓣的改變主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的血流動(dòng)力學(xué)改變是在舒張期時(shí)血液自主動(dòng)脈返流入LV,因此LV在舒張期時(shí),要接受來自LA及主動(dòng)脈返流的血液,導(dǎo)致LV充盈過度,LV逐漸擴(kuò)大肥厚,代償期LV排出量高于正常,失代償時(shí),心排出量(CO)降低,左房壓和肺動(dòng)脈壓升高,可導(dǎo)致左右心力衰竭。常用家兔形成主動(dòng)脈關(guān)閉不全。在麻醉的條件下,將塑料管從頸動(dòng)脈插至主動(dòng)脈瓣尖端,多次拉動(dòng)導(dǎo)管,以損傷主動(dòng)脈瓣,當(dāng)血壓下降至40mmHg,表示主動(dòng)脈已經(jīng)破壞,出現(xiàn)主動(dòng)脈血返流。用超聲心動(dòng)圖測定心功能和心臟形態(tài),發(fā)現(xiàn)心衰家兔的LV直徑和室壁厚度為假手術(shù)家兔的125%~145%,LV血容量增加2.5倍,主動(dòng)脈返流率為0.57,CO正常。心衰家兔注射米力農(nóng)后,主動(dòng)脈返流明顯減少,返流和前向血流的比值下降16%,LV舒張末期的直徑減少7%,左室向心縮短率增加,CO保持不變。單用破壞主動(dòng)脈瓣引起血容量超負(fù)荷的方法形成心衰,但需要較長的時(shí)間(1~2年)。為了加快心衰的形成,常進(jìn)行兩次手術(shù)。第一次用上述方法破壞主動(dòng)脈瓣,手術(shù)14d后,壓縮橫膈膜下的腹主動(dòng)脈,引起壓力負(fù)荷增加。幾個(gè)月后即可形成與人相似的CHF,出現(xiàn)心肌肥厚,心室擴(kuò)大。β受體密度下降,對(duì)兒茶酚胺的反應(yīng)性減弱。心肌細(xì)胞的Na+/Ca2+交換泵基因表達(dá)上調(diào),肌漿網(wǎng)(SR)Ca2+ATPase無明顯改變。由于Na+/Ca2+交換增加,收縮蛋白對(duì)Ca2+的利用降低,心肌收縮力減弱。此模型與人的心衰相似,可用于研究心肌肥厚過度到失代償心衰過程的興奮-收縮偶聯(lián)的改變,也可用于評(píng)價(jià)藥物的作用,但手術(shù)對(duì)心臟損傷較大,形成心衰的時(shí)間較長,死亡率較高,使其應(yīng)用受到限制。2.4人體血管阻力將犬的胸下腔靜脈狹窄約50%后,靜脈血回心受阻,形成低心排出量型心衰。手術(shù)8~9d后出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)改變,CO明顯降低,平均動(dòng)脈壓(MBP)稍下降,全身血管阻力(SVR)增加,中心靜脈壓和LVEDP明顯升高,右心房血容量減少,壓力下降,PCWP改變不明顯,腎血流和GFR降低。RAS激活,PRA和血漿醛固酮增加,內(nèi)皮素含量也比正常犬高,但血漿ANP比正常動(dòng)物低。本模型的特點(diǎn)是心排出量低,水鈉潴留,肝肺充血、水腫,嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)腹水。適用于研究心衰時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變,也用于評(píng)價(jià)藥物的療效。我們的實(shí)驗(yàn)證明,米力農(nóng)和重組人腦鈉肽(rhBNP)在iv給藥時(shí),能明顯改善此心衰犬的血流動(dòng)力學(xué)。3血壓動(dòng)力學(xué)檢查是手術(shù)前和心肌梗死保肝手術(shù)時(shí)心外膜起博弈的應(yīng)用常用犬,也用豬和羊。在無菌條件下將起搏器放置在兩肩胛骨之間的皮下,起搏電極從右頸靜脈插至右心室尖部,國外常同時(shí)安置測定血流動(dòng)力學(xué)的各種導(dǎo)管和超聲心動(dòng)圖的探頭,所有導(dǎo)管經(jīng)皮下引到頸背部。在清醒狀態(tài)下測定血流動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)指標(biāo),用超聲心動(dòng)圖測定心臟形態(tài),手術(shù)前和心衰后取心室肌進(jìn)行檢查,或處死動(dòng)物后進(jìn)行組織學(xué)和形態(tài)學(xué)檢查。也可用心外膜起搏,即將電極縫在右心室或左心室尖部心外膜下進(jìn)行起搏,一般在手術(shù)后3~7d開始起搏,形成心衰的心率一般為220~280·min-1,最常用的為250·min-1。起搏后很快出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌激活和血流動(dòng)力學(xué)改變,3~4周形成失代償性心衰,2個(gè)月后的血流動(dòng)力學(xué)改變與4周時(shí)相似,但心肌肥厚加重,停止起搏后,多種心衰指標(biāo)逐漸恢復(fù)到正常水平。形成心衰的臨床癥狀為心率加快(停止起搏30min后安靜情況下測定)、水腫、肺羅音、紫紺(牙齦)、腹水、活動(dòng)減少等。3.1超聲心動(dòng)過血起搏引起的心衰呈現(xiàn)出左右心室功能不全和擴(kuò)大,但心肌肥厚不明顯。血流動(dòng)力學(xué)改變呈時(shí)間依賴性,起搏1d后血流動(dòng)力學(xué)即開始改變,以后逐漸加劇,3周后出現(xiàn)失代償性心衰,5~8周呈嚴(yán)重心衰癥狀:心臟擴(kuò)大,LV收縮和舒張末期的血容量均增加,心排出量和心臟指數(shù)(CI)減少(一般減少50%),MAP,LVSP,LVdp/dtmax,LV(dp/dt)/P降低,肺動(dòng)脈壓(PAP),PCWP和LVEDP則明顯升高,可升高4~10倍,也有以LVEDP升高到20mmHg以上作為心衰指標(biāo)。右心室的血流動(dòng)力學(xué)也有明顯改變,出現(xiàn)左右心室衰竭,上述血流動(dòng)力學(xué)改變與人的充血性心力衰竭相似。根據(jù)超聲心動(dòng)圖檢查及尸檢發(fā)現(xiàn)左右心室擴(kuò)張,心室的長徑和短徑均延長,但室壁厚度無明顯改變,心臟重量輕度增加是由于心臟擴(kuò)大所致。3.2ras,自由基因型的臨床應(yīng)然使用在心功能不全與人的CHF相似,犬在起搏引起心動(dòng)過速后很快出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活,此改變呈時(shí)間依賴性。較早出現(xiàn)交感神經(jīng)功能亢進(jìn),副交感神經(jīng)抑制,血中NE和腎上腺素水平升高,10~20d達(dá)到峰值,以后緩慢升高和維持在此高水平上。局部RAS的激活發(fā)生較早,循環(huán)血液中的腎素、血管緊張素II的升高出現(xiàn)較晚,血漿醛固酮和抗利尿素增加,排尿減少,有明顯的水鈉潴留、水腫和腹水等癥狀。血漿中血管加壓素和內(nèi)皮素的濃度也增加,開始時(shí)是作為代償機(jī)制,以后則對(duì)失代償心功能不全有不利影響。在引起血管收縮的神經(jīng)內(nèi)分泌激活的同時(shí),舒張血管的激素也代償性被激活,如血漿中ANP和BNP增加,硝酸和亞硝酸水平、NO(EDRF)及PGI2等也升高,這在心衰早期起到維持內(nèi)環(huán)境平衡作用。當(dāng)發(fā)展成心衰后,血管內(nèi)皮功能失常,對(duì)內(nèi)源性收縮和舒張血管的物質(zhì)的反應(yīng)減弱。3.3葉片ca2+表達(dá)LV心肌細(xì)胞的收縮和舒張功能均減弱,肌漿網(wǎng)(SR)和細(xì)胞膜的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生改變,鈣泵的表達(dá)和活性降低,SRCa2+ATPase表達(dá)下調(diào),調(diào)節(jié)鈣釋放的受體(利諾丁ryanoline受體)的密度降低,二氫吡啶通道受體無改變。細(xì)胞膜的Na+/Ca2+交換蛋白的表達(dá)增加,功能加強(qiáng),導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的Ca2+流失增加,儲(chǔ)存在SR內(nèi)的Ca2+釋放減少,出現(xiàn)心肌細(xì)胞收縮和舒張功能低下。細(xì)胞對(duì)Ca2+的敏感性加強(qiáng)可部分減輕上述心肌細(xì)胞的功能障礙。在心衰時(shí)出現(xiàn)心肌細(xì)胞凋亡數(shù)增加,膠原含量減少,細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的改變導(dǎo)致心臟擴(kuò)大。此外心衰后心肌β受體密度和腺苷環(huán)化酶mRNA表達(dá)降低,心房和心室的Ca2+依賴性NOS活性和蛋白表達(dá)增加。嚴(yán)重心衰時(shí)可出現(xiàn)心律失常和猝死,這與細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變和動(dòng)作電位的延長有關(guān)。3.4左室子研究后左室c-1的療效此模型與人的CHF相似,是用于評(píng)價(jià)藥物對(duì)心衰血流動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)體液影響的重要病理模型。ACE抑制劑對(duì)此種模型的心功能有良好的改善作用。iv依那普利或培朵普利0.03~1.0mg·kg-1后,CO和每搏排出量(SV)增加,心率(HR)、LVEDP及SVR明顯降低,等容收縮改善,血漿血管緊張素I增加2~8倍,緩激肽增加70%~80%,血管緊張素II降低,NE水平無明顯改變,血流動(dòng)力學(xué)的改善與血管緊張素II下降和緩激肽增加有關(guān)?？ㄍ衅绽灿邢嗨频淖饔?iv10~100mg·kg-1后,CO和SV增加,腎血流量增加,MAP,SVR及腎血管阻力下降。ig卡托普利6.4mg·kg-1·d-1,共3d,與未治療的心衰犬相比,給藥組的循環(huán)充盈壓降低,心功能曲線和心臟順應(yīng)性改善,心臟前負(fù)荷也降低。福辛普利也有相似的作用。鈣拮抗劑氨氯地平能改善心衰犬的心功能,增加心排出量,降低SVR,LVdp/dtmax增加,ACE抑制劑與鈣拮抗劑合用,改善心功能的作用加強(qiáng)。強(qiáng)心藥亦能改善此種心衰犬的血流動(dòng)力學(xué),我們用右心室心外膜縫合電極的方法進(jìn)行起搏(250·min-1),形成心衰后,iv米力農(nóng)0.1mg·kg-1,給藥后CO,LVdp/dtmax,LVSP和HR增加,MAP,PAP,LVEDP和SVR下降,心功能明顯改善。這與我們過去用戊巴比妥鈉引起急性心衰犬的結(jié)果一致。Toborinone為鈣敏感性磷酸二酯酶抑制劑,在iv累加劑量的toborinone后,心功能的改善呈劑量依賴性,心肌收縮力增加時(shí),能量代謝無改變。用快速心臟起搏所致的心衰模型與人的CHF和擴(kuò)張性心肌病相似,出現(xiàn)左右心功能不全,心臟擴(kuò)大而無心肌肥厚,人的CHF則有心肌肥厚;神經(jīng)內(nèi)分泌和血流動(dòng)力學(xué)改變與人的CHF相似,是近年來國際上較常用于研究心衰病理生理改變和藥物干預(yù)的病理模型。本法引起心衰所需時(shí)間較短,在3~5周即能形成穩(wěn)定的心衰,便于藥物研究,特別適用于單次給藥對(duì)心功能的影響。用心室內(nèi)插管安置電極的方法形成心衰的手術(shù)對(duì)心臟損傷小,手術(shù)簡單。若在心外膜下縫合電極,則需開胸,手術(shù)有一定難度,對(duì)心臟損傷也較大。本法所用起搏裝置價(jià)格昂貴,對(duì)動(dòng)物飼養(yǎng)的環(huán)境及條件要求較高,若在清醒狀態(tài)下進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)研究,難度更大。因此該模型的應(yīng)用在國內(nèi)受到一定的限制。4動(dòng)脈或冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入微塊4.1大鼠心肌梗死試驗(yàn)和死亡率相關(guān)研究指標(biāo)在現(xiàn)代藥毒各品種間的應(yīng)用結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈前降支引起心肌梗死,幾個(gè)月后發(fā)展成為心衰、心肌肥厚和心室擴(kuò)大,心臟結(jié)構(gòu)和血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生明顯改變,其變化與梗死范圍大小有關(guān)。不同品系的大鼠心肌梗死范圍和變異性有很大差別,實(shí)驗(yàn)常選用Spraque-Dawley(SD)大鼠。在結(jié)扎SD大鼠前降支根部后,梗死范圍的個(gè)體差異較大,梗死范圍小的只能形成心肌肥厚,不能形成心衰;梗死范圍足夠大才能形成心衰,但此時(shí)死亡率高。Lui等比較了SD大鼠和Lewis遺傳性大鼠結(jié)扎冠脈前降支的結(jié)果表明,Lewis大鼠的梗死范圍大(40.0±1.7)%,變異小,死亡率低(16%);SD大鼠在結(jié)扎冠脈后心肌梗死范圍為(28.0±2.3)%,動(dòng)物間梗死范圍差異大,死亡率(36%)較高,其他一些學(xué)者報(bào)道SD大鼠的死亡率為40%~50%。由心肌梗死心肌肥厚發(fā)展到心衰時(shí)出現(xiàn)明顯的血流動(dòng)力學(xué)改變,心排出量和左室射血分?jǐn)?shù)(EF)明顯降低(-30%左右),LVdp/dtmax降低,LVEDP和靜脈壓升高。左心功能不全和神經(jīng)內(nèi)分泌激活與人的心衰相似。梗死心肌周圍的凋亡細(xì)胞增加,心肌細(xì)胞和亞細(xì)胞的改變有SRCa2+ATPasemRNA及蛋白下降,SRCa2+ATPase活性降低,L型鈣通道受體密度降低。形成心肌梗死與引起心肌肥厚比較容易,但形成心衰需較長時(shí)間(幾個(gè)月),且死亡率高,一般用于研究心肌梗死與心肌肥厚過度到心衰時(shí)的細(xì)胞和亞細(xì)胞改變。在藥物研究中主要是用作觀察長期服藥對(duì)心衰的預(yù)防作用,常以死亡率為指標(biāo),因此所用動(dòng)物多,人力耗費(fèi)大。文獻(xiàn)報(bào)道,在結(jié)扎大鼠冠脈14d后,開始igACEI和AT1受體拮抗劑或鈣拮抗劑mibefraofil,除預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚外,心功能也相應(yīng)得到改善,發(fā)展為心衰而引起的死亡率降低。4.2心肌細(xì)胞不全結(jié)扎犬冠脈易引起室顫和死亡,故一般少用結(jié)扎冠脈的方法,而用多次冠脈內(nèi)注入微球的方法,一般在3~6周形成慢性心衰。從形態(tài)學(xué)和生化檢查中發(fā)現(xiàn),梗塞區(qū)內(nèi)心肌細(xì)胞壞死,周邊區(qū)的細(xì)胞出現(xiàn)凋亡,正常區(qū)細(xì)胞的SRCa2+ATPase活性和表達(dá)下降,致使SR攝取鈣離子的能力降低,導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷。心肌細(xì)胞的丟失和鈣轉(zhuǎn)運(yùn)失常造成左心功能不全、CO和射血分?jǐn)?shù)降低、LVdp/dtmax降低,LVEDP,PAP,PCWP,HR和SVR增加。左室收縮和舒張末期容量增加,心肌肥厚和擴(kuò)張,血漿NE升高,3個(gè)月形成慢性心衰時(shí),NE水平仍高于正常,但PRA及ANP比心衰早期低或恢復(fù)到正常水平。長期服用β受體阻斷劑和ACEI能預(yù)防左心功能不全、肥厚和擴(kuò)張的發(fā)展,洋地黃制劑只能改善左心功能,不能防止心室擴(kuò)大。4.3lvef及l(fā)vdp/dtmin下降在結(jié)扎豬冠狀動(dòng)脈左旋支后,部分動(dòng)物出現(xiàn)室顫和死亡,存活動(dòng)物在術(shù)后3~4周左室逐漸擴(kuò)大,出現(xiàn)心功能不全,CO,LVEF及LVdp/dtmax下降,LVEDP和SVR升高,LVEDP升高約1倍。在結(jié)扎冠脈的基礎(chǔ)下,用起搏的方法加快心率可形成穩(wěn)定的CHF。心衰豬在iv累加劑量的鈣拮抗劑尼索地平后,能劑量依賴性地降低LVEDP和SVR,增加CO,鈣敏感性正性肌力藥dimokendan增加LVdp/dtmax的作用比尼索地平強(qiáng)。5遺傳心力衰竭模型5.1shhf小鼠心肌結(jié)構(gòu)變化情況18月齡前出現(xiàn)心衰的SHR,經(jīng)交配傳代后形成SHHF。當(dāng)SHR與Keletsky肥胖型大鼠交配繁殖10余代后,體內(nèi)產(chǎn)生肥胖基因(facp基因,SHHF/Mccfacp)。此種動(dòng)物的心衰程度、血流動(dòng)力學(xué)和心肌形態(tài)的改變比SHHF明顯。SHHF的血壓進(jìn)行性升高,12個(gè)月后開始下降,18個(gè)月后下降到正常水平。但SHR的血壓進(jìn)行性升高。SHR和SHHF大鼠的心肌肥厚呈時(shí)間依賴性加重,SHHF發(fā)生心衰比SHR早。SHHF在14~18月齡出現(xiàn)心衰,SHR則需24月齡以后。肥胖型SHHF(SHHF/Mccfacp)在出生5~6個(gè)月即形成失代償型心衰。動(dòng)物出現(xiàn)呼吸困難、消瘦、水腫、肺水腫和腹水,左右心室功能不全,LVSP,LVdp/dtmax,RVdp/dtmaxLVEDP及PAP升高,左右心室擴(kuò)大和心肌肥厚,腎小球細(xì)胞增生,腎小球膜基質(zhì)增加,出現(xiàn)蛋白尿。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活后,血漿腎素活性(PRA)、醛固酮和ANP進(jìn)行性升高,此現(xiàn)象比SHR明顯。心衰晚期血漿內(nèi)的硝酸和亞硝酸鹽水平也升高。心肌細(xì)胞的腎素基因表達(dá)、ANPmRNA和內(nèi)皮NOSmRNA表達(dá)均增加,血管內(nèi)皮和心肌細(xì)胞的NOS活性加強(qiáng)。肌球蛋白異酶V1向V3轉(zhuǎn)化。RAS的激活是發(fā)生SHHF的獨(dú)立因素。SHHF大鼠在igACEI(卡托普利)或AT1受體阻斷劑(氯沙坦)后,血壓明顯下降,心功能改善,心肌肥厚程度減輕。AngI升壓反應(yīng)的量效曲線右移,心肌細(xì)胞的ANPmRNA下降,血漿ANP降低,心肌細(xì)胞球蛋白V1向V3轉(zhuǎn)化減少。卡托普利和氯沙坦對(duì)SHHF大鼠心肌肥厚基因表達(dá)的影響相似。SHHF大鼠長期ig硝苯地平后,血壓下降,心肌肥厚逆轉(zhuǎn),血漿ANP降低,皮下和腹部脂肪減少,體重下降。ACEI對(duì)脂肪和體重?zé)o影響。5.2ig的臨床表現(xiàn)Syrian沙土鼠為遺傳性擴(kuò)張性心肌病心衰模型,從有心肌病的沙土鼠交配繁殖而成,在傳代幾十代后出現(xiàn)嚴(yán)重心衰,一般出生30~50d