隨訪資料生存分析SurvivalAnalysis生存分析的意義與應(yīng)用

無(wú)論觀察性研究，還是實(shí)驗(yàn)(試驗(yàn))性研究，有時(shí)需對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行追蹤觀察，不僅了解某事件發(fā)生的結(jié)局，同時(shí)還了解發(fā)生這種結(jié)局所經(jīng)歷的時(shí)間。例如臨床治療措施效果評(píng)價(jià)：白血病化療緩解持續(xù)時(shí)間和緩解率、乳腺癌術(shù)后生存時(shí)間和生存率、腎移植術(shù)后生存時(shí)間和生存率等。

上述生存資料若按通常的方法進(jìn)行分析，有兩方面的問(wèn)題：

1．n年生存率有時(shí)出現(xiàn)后一年大于前一年的現(xiàn)象。表1某地1974—1981年胃癌根治術(shù)后隨訪記錄年份例數(shù)生存年數(shù)12345678197429282523191817171719752624191818181616197624211916141413197732272321181619782523201616197936312926198025231919814636合計(jì)24321315412085664633171974年～1981年共手術(shù)243例，1974年手術(shù)29例，術(shù)后1年內(nèi)死亡1例，活滿1年的28例，到1982年末，活滿8年的17例。以次類推。

觀察滿1年的243例，活滿1年的213例：

1年生存率=觀察滿2年的病例243-46=197例，活滿2年的共154例：2年生存率=6年生存率=58.23%7年生存率=60.00%8年生存率=58.62%

由于失訪或死于其它疾病而終止觀察等原因，分析時(shí)，當(dāng)作存活或本病死亡均不合理，當(dāng)作未觀察病例則損失信息。因此，在觀察例數(shù)較少同時(shí)截尾數(shù)據(jù)較多時(shí)，此法很不理想。

2.

某時(shí)點(diǎn)生存率不能反映整個(gè)生存過(guò)程，比較時(shí)可能出現(xiàn)不正確的結(jié)論。

分析生存資料的統(tǒng)計(jì)方法稱為生存分析(survivalanalysis)。它是將事件的結(jié)局和發(fā)生這種結(jié)局所經(jīng)歷的時(shí)間兩個(gè)因素綜合起來(lái)分析的一種統(tǒng)計(jì)方法。它能夠處理截尾數(shù)據(jù)，并對(duì)整個(gè)生存過(guò)程進(jìn)行分析或比較。

生存分析在臨床和公共衛(wèi)生應(yīng)用廣泛：

1．臨床治療方案或處理措施的效果評(píng)價(jià)。如惡性腫瘤手術(shù)或化療后(轉(zhuǎn)移或死亡前)生存時(shí)間、腎移植術(shù)后生存時(shí)間、心臟起搏器的保留時(shí)間、種植牙的保留時(shí)間等。

2．疾病危險(xiǎn)因素分析和疾病預(yù)后的影響因素分析。如肺癌發(fā)病危險(xiǎn)因素分析、腎移植手術(shù)效果的影響因素分析等。3．特殊人群衛(wèi)生保健措施的效果評(píng)價(jià)。如中老年糖尿病預(yù)防效果評(píng)價(jià)、青少年控制吸煙的健康教育干預(yù)試驗(yàn)效果評(píng)價(jià)、食管癌高發(fā)區(qū)干預(yù)措施的效果評(píng)價(jià)、不同種類宮內(nèi)節(jié)育器的節(jié)育效果評(píng)價(jià)(宮內(nèi)保留時(shí)間或有效避孕時(shí)間)、某疫苗接種效果評(píng)價(jià)(觀察抗體滴度了解免疫力持續(xù)時(shí)間或某病發(fā)病率)等。生存分析的幾個(gè)概念：

一．終點(diǎn)事件終點(diǎn)事件(terminalevent)又稱失效事件(failureevent)或“死亡”事件(deathevent)

，泛指標(biāo)志某種措施失敗或失效的事件，反映治療效果特征的事件，是根據(jù)研究目的確定的。如乳腺癌術(shù)后死亡、白血病化療后復(fù)發(fā)、腎移植術(shù)后的腎衰等，均可作為“死亡”事件。二．生存時(shí)間生存時(shí)間(survivaltime)也是一個(gè)廣義概念，泛指所關(guān)心的某現(xiàn)象的持續(xù)時(shí)間，即隨訪觀察持續(xù)的時(shí)間，常用符號(hào)t表示。表26例乳腺癌患者術(shù)后隨訪記錄

患者編號(hào)觀察記錄生存天數(shù)t開(kāi)始日期終止日期結(jié)局(死=1，生=0)原因

102-09-0302-12-290死于肺癌118＋

202-09-1002-12-081轉(zhuǎn)移死亡90

302-09-1402-12-310研究終止108＋

402-08-2502-11-290失訪96＋

502-10-0102-11-280死于車(chē)禍59＋

602-10-0402-12-281復(fù)發(fā)死亡86

生存時(shí)間分為兩種類型：1．完全數(shù)據(jù)(completedata)：指從觀察起點(diǎn)到發(fā)生“死亡”事件所經(jīng)歷的時(shí)間。提供了觀察對(duì)象確切的生存時(shí)間。2．截尾數(shù)據(jù)(censoreddata)：亦稱截尾值(censoredvalue)或終檢值。指從觀察起點(diǎn)到發(fā)生非“死亡”事件所經(jīng)歷的時(shí)間。截尾原因大致有三種情況：

1.失訪：未繼續(xù)就診、拒絕訪問(wèn)或搬遷而失去聯(lián)系。2.死于與研究疾病無(wú)關(guān)的原因：由于其他原因死亡。3.研究終止：研究結(jié)束時(shí)終點(diǎn)事件尚未發(fā)生。

截尾數(shù)據(jù)不能提供完全的信息，真實(shí)的生存時(shí)間未知，只知道比觀察到的截尾時(shí)間長(zhǎng)，常用符號(hào)“＋”表示。生存資料的特點(diǎn)：

1.有生存結(jié)局、生存時(shí)間2.有不確定數(shù)據(jù)（截尾數(shù)據(jù)）3.分布呈指數(shù)分布、Weibull分布、對(duì)數(shù)正態(tài)分布、對(duì)數(shù)logistic分布等三．死亡概率死亡概率(probabilityofdeath)表示單位時(shí)間段開(kāi)始存活的個(gè)體，在該段時(shí)間內(nèi)死亡的可能性。符號(hào)q表示。四．生存概率生存概率(probabilityofsurvival)表示單位時(shí)間段開(kāi)始存活的個(gè)體，到該段時(shí)間結(jié)束時(shí)仍存活的可能性。符號(hào)p表示。五．生存率生存率(survivalrate,survivalfunction)表示觀察對(duì)象經(jīng)歷tk個(gè)單位時(shí)間段后仍存活的可能性。。若無(wú)截尾數(shù)據(jù)，則若有截尾數(shù)據(jù)，須分時(shí)段計(jì)算生存概率。假定觀察對(duì)象在各個(gè)時(shí)段的生存事件獨(dú)立，應(yīng)用概率乘法定理：

pi某時(shí)段的生存概率，故生存率又稱累積生存概率(cumulativeprobabilityof

survival)。圖1生存概率與生存率示意圖0231第1年生存概率第2年生存概率第3年生存概率1年生存率2年生存率3年生存率

生存率也是一個(gè)廣義概念，研究者定義的“死亡”事件不同，其含義亦不同。

白血病化療的失敗事件是白血病復(fù)發(fā)，生存率即為緩解率；預(yù)防接種腮腺炎疫苗后，接種兒童發(fā)生腮腺炎為失敗事件，此時(shí)生存率為疫苗有效率；安放宮內(nèi)節(jié)育器，失敗事件定義為因節(jié)育器引起的腹痛、出血過(guò)多、感染等副作用，或帶環(huán)受孕導(dǎo)致取出節(jié)育器，此時(shí)生存率即為節(jié)育器保留率。六．生存曲線生存曲線(survivalcurve)：以生存時(shí)間為橫軸，將各個(gè)時(shí)點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的生存率連接在一起的曲線圖。圖2生存曲線七．中位生存時(shí)間中位生存時(shí)間(mediansurvivaltime)：又稱半數(shù)生存期，表示恰好有50％的個(gè)體尚存活的時(shí)間。估計(jì)方法：圖解法

線性內(nèi)插法統(tǒng)計(jì)描述：計(jì)算生存率、繪制生存率曲線、計(jì)算中位生存時(shí)間等。統(tǒng)計(jì)推斷：估計(jì)總體生存率的可信區(qū)間、生存率曲線的比較。

生存分析主要內(nèi)容：

影響因素、預(yù)測(cè)生存分析基本方法：

1.非參數(shù)法:特點(diǎn)是不論資料是什么樣的分布類型，只根據(jù)樣本提供的順序統(tǒng)計(jì)量對(duì)生存率進(jìn)行估計(jì)，常用乘積極限法和壽命表法。2.參數(shù)法:特點(diǎn)是假定生存時(shí)間服從于特定的參數(shù)分布，根據(jù)已知分布的特點(diǎn)對(duì)影響生存的時(shí)間進(jìn)行分析，常用指數(shù)分布法、Weibull分布法、對(duì)數(shù)正態(tài)回歸分析法和對(duì)數(shù)logistic回歸分析法。3.半?yún)?shù)法:介于參數(shù)法和非參數(shù)法之間，一般屬多因素分析方法，用于探討生存過(guò)程的主要影響因素，其經(jīng)典方法是Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。隨訪研究的幾個(gè)問(wèn)題：

一、隨訪內(nèi)容

1．開(kāi)始隨訪的時(shí)間：入(出)院時(shí)間、確診時(shí)間、開(kāi)始治療時(shí)間等可作為隨訪開(kāi)始的時(shí)間。如乳腺癌的乳腺切除術(shù)后第一天或出院日、白血病化療后緩解出院日等，也可規(guī)定開(kāi)始治療日為隨訪開(kāi)始時(shí)間。2．隨訪的結(jié)局和終止隨訪的時(shí)間隨訪的結(jié)局可能有以下幾種：(2)失訪：拒絕隨訪、失去聯(lián)系或中途退出等。終止隨訪時(shí)間為最后一次訪問(wèn)時(shí)間。

(1)“死亡”：泛指處理措施失敗的事件。如腫瘤化療后的復(fù)發(fā)、腎移植因腎衰或與之有關(guān)的原因而死亡等。終止隨訪時(shí)間為“死亡”時(shí)間。(3)

死于與研究疾病無(wú)關(guān)的原因：終止隨訪時(shí)間為死亡時(shí)間。

(4)研究終止。研究終止時(shí)觀察對(duì)象仍然存活。終止隨訪時(shí)間為研究終止時(shí)間。3．影響生存的有關(guān)因素：如患者年齡、病情、病程、術(shù)前健康等情況，以便分析這些因素對(duì)生存率的影響。

二、隨訪方式

1．全部觀察對(duì)象同時(shí)接受處理措施，觀察到最后一例出現(xiàn)結(jié)果或事先規(guī)定的隨訪截止時(shí)間。

圖3隨訪資料常見(jiàn)形式示意圖

2．觀察對(duì)象在不同時(shí)間接受處理措施，完成一定數(shù)量隨訪病例或按事先規(guī)定的時(shí)間停止隨訪。

圖4隨訪資料常見(jiàn)形式示意圖生存率的估計(jì)與生存曲線：

一、乘積極限法

乘積極限法(product-limitestimate)又稱Kaplan-Meier法，適用于未分組生存資料的分析。

例16-1

14例膀胱腫瘤<3.0cm患者和16例膀胱腫瘤≥3.0患者的生存時(shí)間（月）如下，試估計(jì)兩組各時(shí)點(diǎn)生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤、各時(shí)點(diǎn)總體生存率的95%可信區(qū)間、中位生存時(shí)間，并繪制生存曲線。腫瘤<3.0cm14192628293236404244+4553+5459+腫瘤≥3.0cm67910111213202325273034374350表3腫瘤<3.0cm組生存率及標(biāo)準(zhǔn)誤的計(jì)算生存時(shí)間t死亡數(shù)dt期初病例數(shù)nt截尾數(shù)ct死亡概率qt生存概率pt生存率S(t)生存率標(biāo)準(zhǔn)誤SE[S(t)]1411401/14=0.07140.92860.92680.06881911301/13=0.07690.92310.85720.09352611201/12=0.08330.91670.78580.10972811101/11=0.09090.90910.71440.12072911001/10=0.10000.90000.64290.1281321901/9=0.11110.88890.57150.1323361801/8=0.12500.87500.50010.1336401701/7=0.14290.85710.42860.1323421601/6=0.16670.83330.35710.1281440510/5=0.00001.00000.35710.1281451401/4=0.25000.75000.26780.1233530310/3=0.00001.00000.26780.1233541201/2=0.50000.50000.13390.1130590110/1=0.00001.00000.13390.1130生存率的計(jì)算

1．生存時(shí)間t：由小到大排列，遇非截尾和截尾值相同，截尾值排后。2．死亡數(shù)dt：與生存時(shí)間t對(duì)應(yīng)。注意：截尾值對(duì)應(yīng)的個(gè)體未發(fā)生“死亡”事件，故死亡數(shù)為0。3．期初病例數(shù)nt，表示恰好在該時(shí)刻以前的病例數(shù)。如n29為10，表示恰好在29月時(shí)點(diǎn)前有10人存活。

4．死亡概率qt，表示t月前的觀察對(duì)象恰好在t月時(shí)點(diǎn)死亡的概率。

5．生存概率pt