制藥用水系統(tǒng)福建省山河藥業(yè)有限公司金勇制藥用水的定義、分類定義制藥用水是藥物生產用量大，使用廣的一種輔料用于生產過程及藥物制劑的制備。分類

2010版藥典收載的制藥用水，根據使用的范圍不同分為飲用水、純化水、注射用水及滅菌注射用水。制藥用水的原水通常為飲用水。另增加敘述一下純蒸汽制藥用水的用途制藥用水的選擇

應根據生產工序或使用目的與要求選用適宜的制藥用水。藥品生產企業(yè)應確保制藥用水的質量符合預期用途的要求。制藥用水的用途飲用水

為天然水經凈化處理所得的水，其質量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國國家標準《生活飲用水》。用途⒈制備純化水的水源。⒉藥材凈制時的漂洗、制藥用具的粗洗用水。除另有規(guī)定外，也可作為藥材的提取溶劑。⒊設備、容器的初洗。制藥用水的用途純化水為飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水。不含任何附加劑，其質量應符合二部純化水項下的規(guī)定。用途⒈制備注射用水的水源。⒉配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗用水。⒊中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用藥材的提取溶劑。⒋口服外用制劑配制用溶劑或稀釋劑。⒌非滅菌制劑用器具的精洗。⒍非滅菌制劑所用藥材的提取溶劑。⒎純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。制藥用水的用途注射用水

為純化水經蒸餾所得的水，應符合細菌內毒素試驗的要求。注射用水必須在防止細菌內毒素產生的設計條件下生產、儲藏及分裝。其質量應符合注射用水項下規(guī)定。用途⒈無菌產品直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗。⒉配制注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器的精洗。制藥用水的用途滅菌注射用水注射用水按照注射劑生產工藝制備所得，不含任何添加劑。用途滅菌注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。制藥用水的用途純蒸汽雜質含量較少的、高質量蒸汽、清潔蒸汽用途與注射劑產品直接接觸的器具、部件（如過濾器、軟管等）或中間藥液樣品取樣容器的滅菌。其質量標準為冷凝水要符合注射用水的標準。2010版GMP要求第九十六條制藥用水應當適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質量標準及相關要求。制藥用水至少應當采用飲用水。檢查要點軟件：飲用水、純化水、注射用水STP和SOP2010版GMP要求第九十七條水處理設備及其輸送系統(tǒng)的設計、安裝、運行和維護應當確保制藥用水達到設定的質量標準。水處理設備的運行不得超出其設計能力。檢查要點:工藝用水的工藝流程圖和分配管路圖工藝用水操作規(guī)程、過程控制規(guī)程，含取樣和記錄系統(tǒng)的清潔、消毒方法、頻率及日常監(jiān)控結果純化水、注射用水系統(tǒng)的驗證2010版GMP要求第九十八條純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應當無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設計和安裝應當避免死角、盲管。檢查要點：1、結構設計應簡單、可靠、拆裝簡便需提供材質證明2、儲罐的通氣口應當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器（檔案，驗證要體現(xiàn)）3、管路分布圖，管道是否存在死角、盲管、光潔度4、支管的長度是否小于其管徑的的6倍，并小于主管路徑的3倍。5、為了有效和可重復的清洗通常要求管路系統(tǒng)中的分叉口或交接口的L/D<2.0（通常儀器和閥門）2010版GMP要求第九十九條純化水、注射用水的制備、貯存和分配應當能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。檢查要點：純化水、注射用水系統(tǒng)的儲存、分布措施驗證方案

2010版GMP要求第一百條應當對制藥用水及原水的水質進行定期監(jiān)測，并有相應的記錄檢查要點:工藝用水的定期監(jiān)測規(guī)程相應的監(jiān)測記錄和報告2010版GMP要求第一百零一條應當按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應當按照操作規(guī)程處理。軟件：水系統(tǒng)清洗消毒滅菌操作規(guī)程水系統(tǒng)微生物污染警戒限度和糾偏限度操作規(guī)程（應采取的應對措施)2010版GMP要求警戒限度

系統(tǒng)的關鍵參數(shù)超出正常范圍，但未達到糾偏限度，需要引起警覺，可能需要采取糾正措施的限度標準。糾偏限度

系統(tǒng)的關鍵參數(shù)超出可接受標準，需要進行調查并采取糾正措施的限度標準。

2010版GMP要求警戒限度和糾偏限度只適用于工藝用水系統(tǒng)的運行監(jiān)控警戒限度和糾偏限度只能在法定標準之內超出警戒限度和糾偏限度不等于水系統(tǒng)已危及產品質量2010版GMP要求第四十九條無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級潔凈區(qū)內消毒劑和清潔劑配制的用水應當符合注射用水的質量標準。硬件：各使用點軟件：查看消毒劑和清潔劑的配制記錄2010版GMP要求必要時，應當定期監(jiān)測制藥用水的細菌內毒素，保存監(jiān)測結果及所采取糾偏措施的相關記錄。軟件：文件和記錄概述

常見的純化水系統(tǒng)呼吸器原水PW儲罐UV往使用點方向回水總有機碳

TOC砂濾反滲透、EDI絮凝劑水箱R3巴氏消毒器原水罐

炭濾軟水器中間

儲罐

呼吸過濾器保安濾器預處理系統(tǒng)制備系統(tǒng)分配系統(tǒng)純化水的制備純化水制備系統(tǒng)的配置應根據源水水質、水質變化、用戶對純化水質量的要求、投資費用、運行費用等技術經濟指標綜合考慮確定。①源水進水的含鹽量在500mg/L以下時，一般采用普通的離子交換法去除鹽類物質。②對含鹽量500～1000mg/L的源水，可結合源水中硬度與堿度的比值，考慮采用弱酸、強堿陽床串聯(lián)或組成雙層床。純化水的制備③當源水的含鹽量為1000～3000mg/L，屬高含鹽量的苦咸水時（一般指海水），可采用反滲透的方法先將含鹽量降至500mg/L以下，再用離了交換法脫鹽處理。④目前制備純化水普遍流行的方法是采用全膜法、雙級反滲透法、一級反滲透加混床法、一級反滲透加EDI法等等；陰、陽樹脂單床加混床處理方法正在被淘汰。純化水的制備預處理普通的自來水往往都不能夠滿足反滲透膜對玷污物質的進水要求。源水只有經過適當?shù)念A處理后，方能滿足后道制水制備系統(tǒng)對進水的水質要求。源水預處理的主要對象是水中的懸浮物、微生物、膠體、有機物、重金屬和游離狀態(tài)的余氯等。純化水的制備生產純化水設備分成兩部分-預處理部分-純化部分預處理部分：-去除原水中的顆粒、懸浮物、膠體、微生物、硬度、余氯和臭味等。-常用設備：機械(砂)過濾器、軟化器、活性炭過濾器、超濾設備純化部分：-進一步去除微生物、內毒素、無機物、有機物。-常用設備：兩級RO或RO+EDI純化水的制備工藝示例原水-原水加壓泵-多介質過濾器-活性炭過濾器-板式換熱器-軟水器-精密過濾器-第一級反滲透-中間水箱-PH調節(jié)-板式換熱器-第二級反滲透-純化水罐-紫外線滅菌器-微孔過濾器-用水點純化水的制備

原水貯罐

一般原水貯罐應設置高、低水位電磁感應液位計，動態(tài)檢測水箱液位。水箱材料多采用非金屬，如聚乙烯（PE）。我們采用304材質純化水的制備原水泵為后續(xù)設備提供工作所需要的水壓和流量型號：CM10-3數(shù)量：1臺材質：不銹鋼廠家：丹麥格蘭富控制形式：全自動啟停純化水的制備多介質過濾器去除原水中的膠體、懸浮物、泥沙等以降低原水濁度對膜系統(tǒng)的影響，同時降低SDI（污染指數(shù)）值，出水濁度<1，SDI<4，達到反滲透系統(tǒng)進水要求。數(shù)量：1臺直徑：Φ800材質：304要求過濾器耐水壓0.6Mpa。過濾器的反洗膨脹率為30-50%設備內部設有布水、排氣和集水裝置，布水無偏漏現(xiàn)象進水設有壓力表，在線監(jiān)測裝置運行壓力全自動反洗、正洗和運行純化水的制備活性炭過濾器主要去除水中的游離氯、色度、微生物、有機物以及部份重金屬等有害物質。以防止它們對反滲透膜系統(tǒng)造成影響，出水余氯<0.05ppm，COD<1.5ppm，達到反滲透系統(tǒng)進水要求。數(shù)量：1臺直徑：Φ600材質：304要求過濾器耐水壓0.6MPa。過濾器的反洗膨脹率為40-50%設備內部設有布水、排氣和集水裝置，布水無偏漏現(xiàn)象進水設有壓力表，在線監(jiān)測裝置運行壓力可實現(xiàn)自動反洗、正洗和運行消毒方式：巴氏消毒純化水的制備軟化器軟化器是將原水通過鈉型陽離子交換樹脂，使水中的硬度成份Ca2＋，Mg2+與樹脂中的Na＋相交換從而吸附水中的Ca2+，MG2+使水得到軟化。如以RNa代表鈉型樹脂，其交換、再生過程如下：2RNa＋Ca2+＝R2Ca＋2Na＋R2Ca＋2NaCl＝2RNa＋CaCl2數(shù)量：2臺交替再生運行材質：304直徑：Φ600過濾器的反洗膨脹率為50-100%設備內部設有布水、排氣和集水裝置，布水無偏漏現(xiàn)象進水設有壓力表，在線監(jiān)測裝置運行壓力設有氣動閥，可實現(xiàn)自動再生和運行純化水的制備精密過濾器精密過濾器主要是去除系統(tǒng)中帶入的大顆粒（如管路的銹蝕產物等），防止膜受到大顆粒的沖擊和劃傷，并保護高壓泵不受意外碎片的傷害。過濾精度：5μm外殼材質：304廠家：吉林華通純化水的制備NaOH加藥裝置加入NaOH，用以調節(jié)RO進水pH值，使RO出水中CO2氣體以離子態(tài)形式溶解于水中，能通過RO膜去除，使產水滿足要求。計量泵型號：P126手動調節(jié)數(shù)量：1臺品牌：美國LMI附件：加藥箱，四功能閥防虹吸、背壓純化水的制備反滲透主機一級反滲透裝置選用不銹鋼4寸膜殼，3芯裝，5支。RO膜元件排列方式：一級二段，按2:2:1排列。產水量≥3000L/h二級反滲透裝置選用不銹鋼4寸膜殼，3芯裝，3支。產水量≥2000L/h純化水的制備反滲透主機經DOW公司RO膜計算軟件結果如下：一級進水流量:4m3/h一級淡水流量:3m3/h一級濃水排放量:1m3/h最低工作壓力：7bar消毒方式：巴氏消毒進水溫度:25℃水回收率：75%RO膜設計使用年限：3年進水水源：預處理產水二級進水流量:3m3/h二級淡水流量:2m3/h二級濃水排放量：1m3/h最低工作壓力：7bar消毒方式：巴氏消毒進水溫度:25℃水回收率：100%RO膜設計使用年限：3-5年進水水源：一級RO產水純化水的制備紫外線殺菌器

防止管道上的滯留水及容器管道內壁滋生細菌而影響供水質量，在純化水儲罐的出口設置大功率的紫外線殺菌器（強度顯示或時間記錄器）。

純化水的制備微孔過濾器在制藥用水制備中，通常使用微孔薄膜過濾器作為反滲透等除鹽設備的保安過濾器、用水終端的除菌過濾以及制藥用水貯罐的呼吸除菌過濾。常用的濾材有以下幾種。①聚偏二氟乙烯；

②聚丙烯；

③聚砜；

④尼龍；

⑤聚四氟乙烯（PTFE）；

⑥金屬復合膜；純化水的制備所需的軟件純化水崗位職責純化水制備崗位操作規(guī)程純化水系統(tǒng)操作規(guī)程純化水系統(tǒng)制備崗位記錄（含監(jiān)測指標）純化水系統(tǒng)運行記錄純化水的貯存與分配輸送常溫貯存和常溫分配純化水采用循環(huán)系統(tǒng)純化水儲罐停機后保存24小時后，就排空不能使用純化水機停用10天后需要進行三個周期的驗證純化水的貯存與分配輸送儲罐316L不銹鋼制作，內壁電拋光并作鈍化處理。貯水罐上安裝0.22μm疏水性的通氣過濾器，并可以通純蒸汽消毒。能經受121℃高溫的消毒。排水閥采用不銹鋼聚四氟乙烯隔膜閥管道系統(tǒng)和分配系統(tǒng)316L或304不銹鋼，管材內壁電拋光并作鈍化處理管道采用熱熔式氬弧焊焊接連接（焊接前確定焊接參數(shù)），或采用衛(wèi)生接頭分段連接。閥門采用不銹鋼聚四氟乙烯隔膜閥，衛(wèi)生夾頭連接。管道有一定傾斜度，便于排除存水。管道采用循環(huán)布置，各用水點采用串聯(lián)聯(lián)接關系?；厮魅胭A罐。使用點裝閥門處的“死角”段（deadleg）長度：加熱系統(tǒng)不得大于6倍管徑，冷卻系統(tǒng)不得大于4倍管徑。純化水的貯存與分配輸送所用的純化水管路可用巴氏殺菌消毒（80℃~90℃）或純蒸汽殺菌消毒（121℃）。輸送泵316L不銹鋼制（浸水部分），電拋光并鈍化處理。衛(wèi)生夾頭作連接件。潤滑劑采用純化水本身。可完全排除積水純化水的貯存與分配輸送所用的純化水管路可用巴氏殺菌消毒（80℃~90℃）或純蒸汽殺菌消毒（121℃）。輸送泵316L不銹鋼制（浸水部分），電拋光并鈍化處理。衛(wèi)生夾頭作連接件。潤滑劑采用純化水本身。可完全排除積水-所需軟件純化水系統(tǒng)貯存和輸送管理規(guī)程關鍵點：貯存時間、貯存方式停產多長時間需要再驗證

。純化水系統(tǒng)的消毒和滅菌巴氏消毒通常采用熱交換器，以蒸汽或電加熱作為熱原，消毒的介質是系統(tǒng)中的純化水本身；在設備和管道消毒中也可以直接將貯罐中的純化水加熱作為消毒器，水溫控制在80℃以上，開啟水泵循環(huán)沖刷水處理設備和管道

巴斯德滅菌巴斯德滅菌（Pasteurization）是法國科學家巴斯發(fā)明的滅菌法，故又稱巴氏消毒。巴氏消毒適宜不耐熱物品滅菌，能有效地控制水系統(tǒng)的內源性微生物污染。

制藥系統(tǒng)常用的滅菌方法巴斯德滅菌方法

采用80℃以上的熱水循環(huán)1-2h，是純化水系統(tǒng)行之有效的消毒滅菌方法,通常每周消毒1-2次,每次1-2h,其微生物污染水平能有效地控制在低于50CFU/ml的水平。

臭氧消毒

臭氧(O3)常溫、常壓下無色，有特臭的氣味，具有強氧化作用。臭氧是一種強氧化劑，具高效廣譜殺菌作用，殺菌率在99%以上；-對細菌繁殖體、細菌芽胞、病毒、真菌、原蟲和賈弟鞭毛蟲胞曩具較強的滅活效果。-能有效地除去水中殘留有機物、脫色、除嗅味、殺菌等具有顯著效果。-可降低水中總有機鹵化物的濃度，而且不會產生有害的殘留物。-受PH、溫度的影響很小。因此在國外受到普遍的重視，自1905年起，臭氧就開始用于水處理。

臭氧消毒

在水處理系統(tǒng)中，水罐、交換柱以及各種過濾器、膜和管道，會不斷的滋生和污染微生物，目前臭氧是純水系統(tǒng)中去除細菌和病毒的最好方法之一。

臭氧的滅菌原理

O3滅菌有以下3種形式：1.臭氧能破壞、分解細菌的細胞壁，很快地擴散透進細胞內，氧化分解細菌內部葡萄糖所需的酶，使細菌滅活死亡。2.破壞細菌的新陳代謝直接與細菌、病毒作用，破壞它們的細胞器和DNA、RNA，導致細菌死亡。3.透過細胞膜組織，侵入細胞內，作用于外膜的脂蛋白和內部的脂多糖等大分子聚合物，使細菌發(fā)生通透性畸變而溶解死亡。

存在的問題

-臭氧穩(wěn)定性差容易分解為氧氣，故不能裝瓶儲存和運輸，必須現(xiàn)場制備立即使用。-設備投資大、電耗大、成本高，造成運輸管理比較復雜。

臭氧消毒的注意事項-臭氧最適用于水質及用水量比較穩(wěn)定的系統(tǒng)。-水中有機物含量對滅菌效果有一定影響；水中濁度小于5mg/L影響極微，增大時臭氧的消耗量將會升高，其消毒能力降低。-污染有機物的水中用臭氧處理后，大的有機物分子會破裂成微生物新陳代謝的營養(yǎng)源，因此，在沒有維持管網臭氧濃度的情況下會使水質惡化。

殘存臭氧去除法

臭氧殘存量一般控制在小于0.0005-0.5mg/L的水平。去除方法有活性炭過濾、熱破壞、紫外線輻射等。最常用的方法是紫外線輻射，一般消除1mg/L臭氧殘留所需紫外線照射量為900000＆micro;Ws/cm2。

紫外線消毒

紫外線殺菌的原理微生物、病毒、噬菌體內都含有RNA和DNA，而RNA和DNA具有多核苷酸鏈，它對紫外光具有強烈的吸收作用并在260nm有最大值吸收。在紫外光作用下，核酸的功能團發(fā)生變化，出現(xiàn)紫外損傷，當核酸吸收的能量達到細菌致死量而紫外光的照射保持一定時間時，細菌便大量死亡。

根據生物效應的不同，將紫外線按照波長分為四部分；

A波段波長范為400nm~320nm。

B波段波長范圍為320nm~275nm。

C波段（波長范275nm~200nm。

D波段波長范圍為200nm~10nm。

紫外線消毒

波長在200-300nm之間的紫外線具滅菌作用，其中以254-257nm波段滅菌效果最好。C波段的紫外線會使細菌、病毒、芽孢及其他病原菌的DNA喪失活性，從而破壞它們的復制和生存的能力。

紫外線消毒

由外殼、低壓汞燈、石英套管及電氣設施等組成。⒈外殼⒉高強度低壓汞燈⒊電氣設施⒋石英套管

使用紫外線滅菌時，由于長期使用紫外線，有可使殺裝置或其附近的非金屬材料老化，使之降解，導致電阻率的改變。注意事項-高的殺滅率，一般要求大于99.9%。-當純化水通過該裝置后，電阻率降低值不得超過0.5MΩ·CM(25℃)。

紫外線殺菌裝置

紫外消毒的影響因素和注意事項

紫外光線殺菌效果的決定因素紫外線的強度、紫外線光譜波長和照射時間波長為253.7nm殺菌能力最強因此要求用于殺菌的紫外燈的輻射光譜能量集中在253.7nm左右，以取得最佳殺菌效果。

紫外消毒的影響因素和注意事項

⒈為取得最佳殺菌效果使用紫外線燈的輻射光應在253.7nm左右。⒉安裝位置紫外線殺菌器的安裝位置一般離使用點越近越好但應留有一定的操作空間。⒊由于被殺死的細菌尸體污染純水，因此要在紫外殺菌器后面安裝過濾器，一般要求濾膜孔徑為0.22μm。

紫外消毒的影響因素和注意事項

⒋流量當紫外殺菌器功率不變、水中微生物污染波動小時，流量對殺菌效果有顯著的影響，流量越大、流速越快，被紫外線照射的時間就越短；細菌被照射的時間縮短，被殺菌的概率也因而下降。

紫外消毒的影響因素和注意事項⒌水的物理化學性質-水的色度、濁度、總鐵含量對紫外光都有不同程的吸收，其結果是降低殺菌效果。-紫外線殺菌器對水質的要求一般為：色度＜15濁度＜5總鐵含量＜0.3mg/L細菌含量≤900個/ml。紫外消毒的影響因素和注意事項

⒍水的吸收系數(shù)越高，輻射強度就越弱，殺菌能力降低由于光能透過固體物質，故水中懸浮顆粒會降低紫外線的殺菌效率,水中鈣鎂離子對紫外線吸收很小。

紫外線消毒

⒎燈管功率燈管實際點燃功率對殺菌效率影響很大。隨著燈點燃時間的增加，燈的輻射能量隨之降低，殺菌效果亦下降。試驗證明，1000W的紫外線燈點燃1000h后，其輻射能量將降低40%左右。隨著時間的推移，紫外燈的功率會逐漸減弱，一般低于原功率的70%即應更換。

⒏介質溫度的影響紫外線燈管輻射光譜能量與燈管管壁的溫度有關。當燈管周圍的介質溫度很低時，輻射能量降低，影響殺菌效果。

紫外線消毒

紫外線消毒

解決方法通常將紫外燈管安置在一個開口的石英套管內，以便使燈管與套管之間形成環(huán)狀空氣夾層，這樣，即可及時散發(fā)掉燈管本身的熱量，又可避免低溫水對紫外燈管發(fā)光功能的影響，并使其周圍的溫度保持在25-35℃左右的最佳運行狀態(tài)。

紫外線消毒

石英套管石英材料的純度高，紫外線的透過率高。

石英套管的維護-應保持石英套管的清潔狀態(tài)，定期將套管抽出，用無水乙醇擦拭。通常，每年至少1次。-紫外線殺菌燈應連續(xù)運行，減少燈的開啟次數(shù)，每開關1次，將減少3h的使用壽命，使用前應預熱10-30min。-電壓穩(wěn)定，波動范圍不得超過額定電壓的5%，否則應安裝穩(wěn)壓器。

紫外線消毒

水層的厚度同紫外線殺菌效果的關系舉例

紫外線消毒

在上述流速條件下，紫外線有效滅菌水層厚度不超過2.2cm。-水中含有芽胞細菌水層厚度應減少至1.4cm，水的流速少至90L/h。-水中含有泥砂污物有效水層厚度還應下降，水流速度亦減小。否則就達不到預期的滅菌效果。

濾過除菌法

本法系利用細菌不能通過致密具孔濾材的原理以除去氣體或液體中微生物的方法。生產中常用除菌過濾器有圓盤式過濾器和筒式過濾器，采用孔徑分布均勻的微孔濾膜作過濾材料。濾膜材質依過濾物品的性質及過濾目的而定。濾器的選擇

過濾器不得對被濾過成分有吸附作用，也不能釋放物質，不得有纖維脫落，禁用含石棉的過濾器。濾器和濾膜在使用前應進行潔凈處理，并用高壓蒸汽進行滅菌。

濾過除菌法

藥品生產中采用的除菌濾膜孔徑一般不超過0．22um。在微生物檢驗中可使用孔徑不超過0．45um的濾膜。

試驗常用的生物指示劑為缺陷假單胞菌(Pseudomonasdiminuta)。

濾過除菌法

過濾過程中無菌保證與過濾液體的初始生物負荷過濾器對數(shù)下降值LRV（Logreductionvalue有關。LRV-系指規(guī)定條件下，被過濾液體過濾前的微生物數(shù)量與過濾后的微生物數(shù)量比的常對數(shù)值。即：LRV=IgN0－LgN式中N0為產品除菌前的微生物數(shù)量。N為產品除菌后的微生物數(shù)量。

濾過除菌法

LR