維生素B12缺乏與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

1精選ppt課件DrGeorgeHoytWhipple

研究貧血癥及肝臟的病理。1925在美國(guó)生理學(xué)雜志上刊登論文:用狗因?yàn)檫B續(xù)放血而造成慢性貧血，飼以肝臟則能增進(jìn)血紅蛋白的再生.1929年，血液學(xué)家邁諾特及墨菲刊登論文:對(duì)45位患惡性貧血的病人，每人每日給吃半磅生或輕微煮過(guò)的牛肝，數(shù)月后貧血癥狀大為減輕。1934年獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)GeorgeR.Minot,WilliamP.Murphy,GeorgeHoytWhipple

(1878–1976)2精選ppt課件羅伯特·伯恩斯·伍德沃德

諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)

1965年美國(guó)有機(jī)化學(xué)家，對(duì)當(dāng)代有機(jī)合成做出突出貢獻(xiàn)。在合成具有復(fù)雜構(gòu)造的天然有機(jī)分子方面造詣?lì)H高。合成維生素B12時(shí)，共做了近千個(gè)試驗(yàn)，歷時(shí)23年。1953年當(dāng)選為美國(guó)科學(xué)院院士。(1917.4.10–1979.7.8)

1965年獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)3精選ppt課件目錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、老式觀點(diǎn)、現(xiàn)狀、流調(diào)成果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測(cè)維生素B12缺乏的臨床體現(xiàn)維生素B12缺乏的診療治療4精選ppt課件維生素B12VitB12是唯一含金屬元素的維生素因含鈷而成紅色人體本身不能合成，完全依賴食物肉、蛋、魚(yú)、肝中含量豐富不存在于植物中（紫菜、海藻例外）5精選ppt課件維生素B126精選ppt課件代謝

胃酸：解離、釋放壁細(xì)胞分泌R蛋白小腸上段內(nèi)因子回腸上皮細(xì)胞受體；轉(zhuǎn)鈷胺蛋白（TCI,IIandIII）組織細(xì)胞受體內(nèi)吞線粒體轉(zhuǎn)化活性形式7精選ppt課件代謝VB12存在腸肝循環(huán)每日需要量成人2-5ug/d正常食物攝入5-15ug/d體內(nèi)儲(chǔ)存80%位于肝，總量約2-5mg。能夠進(jìn)入腦脊液主要由尿排出，部分從膽汁排出8精選ppt課件生理作用細(xì)胞內(nèi)生理作用：

胞漿：MeCbl，MTR的輔酶，催化同型半胱氨酸à蛋氨酸

線粒體：AdoCbl，MUT的輔酶，催化MM-CoAàSu-CoA9精選ppt課件生理作用甲鈷胺缺乏時(shí)，甲基化反應(yīng)被克制核酸-------------->巨細(xì)胞貧血髓鞘磷脂---------->脫髓鞘神經(jīng)遞質(zhì)---------->癡呆、精神癥狀特點(diǎn)：能夠經(jīng)過(guò)補(bǔ)充葉酸糾正客觀指標(biāo)：血漿同型半胱氨酸（homocysteine,tHcy）升高10精選ppt課件生理作用腺苷鈷胺缺乏時(shí)，甲基丙二酰CoA無(wú)法代謝丙酰CoA進(jìn)入三羧酸循環(huán)----->毒性作用奇數(shù)碳脂肪酸參加髓鞘合成-->脫髓鞘特點(diǎn)：不能經(jīng)過(guò)補(bǔ)充葉酸糾正客觀指標(biāo)：血、尿甲基丙二酸（methylmalonicacid,MMA）升高11精選ppt課件目錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、老式觀點(diǎn)、現(xiàn)狀、流調(diào)成果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測(cè)維生素B12缺乏的臨床體現(xiàn)維生素B12缺乏的診療治療12精選ppt課件維生素B12缺乏血清B12水平<148pmol/L（148-443）血清總同型半胱氨酸水平>15μmol/L（5-15）；血清甲基丙二酸（MMA）水平>300nmol/L（80-560）；兩者敏感性高，后者特異性強(qiáng)13精選ppt課件維生素B12缺乏—老式觀點(diǎn)極少見(jiàn)主要為惡性貧血和脊髓亞聯(lián)合變性易于診療14精選ppt課件維生素B12缺乏的現(xiàn)狀Framingham小區(qū)老人12%a英國(guó)Banbury小區(qū)老人13%b荷蘭住院老年病人30%～40%c以色列居家老人12.6%d住院老人15%e南亞人22%LindenbaumJ,RosenbergIH,WilsonPWF,etal.PrevalenceofcobalamindeficiencyintheFraminghamelderlypopulation[J].AmJClinNutr,1994,60:2.vanAsseltDZ,BlomHJ,ZuiderentR,etal.Clinicalsignificanceoflowcobalaminlevelsinolderhospitalpatients[J].NethJMed,2023,57:41.FiglinE,ChetritA,ShaharA,eral.HighprevalencesofvitaminB12andfolicaciddeficiencyinelderlysubjectsinIsrael.BrJHaematol,2023,123:696.Shahar,A,Feiglin,L.,Shahar,DR.,etal.HighprevalenceandimpactofsubnormalserumvitaminB12concentrationsinIsraelieldersadmittedtoageriatrichospital[J].JNutrHealthAging,2023,5:124.GuptaAK,DamjiA,UppaluriA.VitaminB12deficiency.PrevalenceamongSouthAsiansataTorontoclinic[J].CanFamPhysician,2023,50:743.15精選ppt課件

維生素B12缺乏的患病率

16精選ppt課件不同年齡人群維生素B12缺乏的患病率

17精選ppt課件不同年齡組患者維生素B12水平(pg/ml)18精選ppt課件目錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、老式觀點(diǎn)、現(xiàn)狀、流調(diào)成果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測(cè)維生素B12缺乏的臨床體現(xiàn)維生素B12缺乏的診療治療19精選ppt課件維生素B12缺乏的原因維生素B12代謝階段維生素B12缺乏原因單純（solely）通過(guò)食物攝入嚴(yán)格的素食者、酗酒消化階段胃液分泌（HCl和胃蛋白酶），內(nèi)因子，胰腺和膽汁分泌，腸肝循環(huán)胃切除術(shù)；胃酸缺乏；惡性貧血；胃癌、淋巴瘤等吸收階段老年人首要因素（60-70﹪）回腸切除；萎縮性胃炎（老年人40﹪）；胰腺炎；腸微生物或絳蟲(chóng)感染；由鈷胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)先天性鈷胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷由不同的細(xì)胞內(nèi)酶在細(xì)胞內(nèi)代謝不同細(xì)胞內(nèi)酶的先天性缺乏20精選ppt課件危險(xiǎn)人群本身免疫疾病患者：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺功能減退糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良、吸煙、大量飲酒、應(yīng)激狀態(tài)者胃腸疾病患者：黏膜萎縮、谷膠所致腸病、克隆病胃腸切除、胃手術(shù)、氧化亞氮麻醉、麻醉/手術(shù)不良反應(yīng)者女性妊娠合并癥及胎盤(pán)異常大者眩暈、乏力、食欲喪失、體重減輕、記憶差者進(jìn)食障礙疾病患者：厭食癥、易餓癥（Bulemia）素食者應(yīng)用影響B(tài)12藥物者：制酸劑（蘭索拉唑、奧美拉唑、碳酸鈣等）；二甲雙胍、多種抗抑郁劑21精選ppt課件目錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、老式觀點(diǎn)、現(xiàn)狀、流調(diào)成果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測(cè)維生素B12缺乏的臨床體現(xiàn)維生素B12缺乏的診療治療22精選ppt課件用于診療維生素B12缺乏的檢測(cè)指標(biāo)血漿指標(biāo)原理優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)維生素B12降低易行，價(jià)廉不同方法參考值變化大敏感性和特異性成問(wèn)題結(jié)合咕啉降低時(shí)有假陽(yáng)性結(jié)合咕啉增加時(shí)有假陰性（如慢性髓性白血病）甲基丙二酸（MMA）增高敏感性強(qiáng)不易行，昂貴，腎功能減退時(shí)有假陰性總同型半胱氨酸（tHcy）增加敏感性強(qiáng)特異性低受生活方式因素的影響（如吸煙，飲酒，喝咖啡）葉酸缺乏時(shí)假陽(yáng)性B6缺乏時(shí)假陰性腎功能減退時(shí)假陽(yáng)性總鈷胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（HoloTCⅡ）降低預(yù)期敏感性高特異性需進(jìn)一步證實(shí)23精選ppt課件維生素B12缺乏不同階段的檢測(cè)24精選ppt課件維生素B12缺乏患者的血液學(xué)檢驗(yàn)25精選ppt課件維生素B12缺乏患者的電生理檢驗(yàn)26精選ppt課件目錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、老式觀點(diǎn)、現(xiàn)狀、流調(diào)成果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測(cè)維生素B12缺乏的臨床體現(xiàn)維生素B12缺乏的診療治療27精選ppt課件VitB12缺乏的臨床體現(xiàn)早期無(wú)癥狀臨床癥狀體現(xiàn)繁雜，輕重不一“經(jīng)典”癥狀—巨幼紅細(xì)胞貧血，40％缺乏神經(jīng)精神癥狀消化系統(tǒng)：Hunter舌炎、黃疸等生殖系統(tǒng)：陰道黏膜萎縮、慢性陰道和尿路感染其他：靜脈血栓栓塞性疾病、心絞痛等28精選ppt課件B12缺乏/HHcy所致主要臨床癥狀（1）系統(tǒng)表現(xiàn)注解血液系統(tǒng)巨幼紅細(xì)胞性貧血，中性粒細(xì)胞分葉過(guò)多，再生障礙性巨細(xì)胞貧血常見(jiàn)孤立的血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥；全血細(xì)胞減少癥少見(jiàn)溶血性貧血；血栓性微血管?。ù嬖诹鸭t細(xì)胞）非常罕見(jiàn)神經(jīng)精神亞急性脊髓聯(lián)合變性；共濟(jì)失調(diào)及痙攣步態(tài)經(jīng)典感覺(jué)性多神經(jīng)病；感覺(jué)-運(yùn)動(dòng)多神經(jīng)病常見(jiàn)腦神經(jīng)及自主神經(jīng)病，包括視神經(jīng)炎、視神經(jīng)萎縮、嗅覺(jué)障礙；二便失禁少見(jiàn)高級(jí)功能改變：癡呆，卒中和動(dòng)脈粥樣硬化（高同型半胱氨酸血癥）；帕金森綜合征；抑郁；精神分裂癥樣癥狀；頭痛；記憶力下降在研究中AndresE,LoukiliNH,NoelE,etal.VitaminB12(cobalamin)deficiencyinelderlypatients.CMAJ,2023,171(3):251-259.29精選ppt課件B12缺乏/HHcy所致主要臨床癥狀（2）系統(tǒng)體現(xiàn)注解循環(huán)動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病1.HankeyGJ.Lancet，1999．354：407-4132.EikelboomJW,etAl.Stroke,2023,31,(5):1069-1075．3.MollerJ,etal.ScandJClinLabInvest,2023,60(6):491-500Hcy是動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測(cè)因子[1]消化Hunter舌炎；牙齦出血；黃疸；乳酸脫氫酶和膽紅素升高經(jīng)典消化不良、腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、食欲不振在研究中生殖系統(tǒng)陰道粘膜萎縮和慢性陰道和尿路感染（尤其是真菌?。?；生殖力降低和反復(fù)流產(chǎn)在研究中30精選ppt課件合并慢性疾病情況31精選ppt課件脊髓亞急性聯(lián)合變性

（subacutecombineddegenerationofthespinalcord，SCD）維生素B12缺乏引起的神經(jīng)系統(tǒng)退化、變性疾病。臨床體現(xiàn)為雙下肢痙攣性癱瘓，深感覺(jué)減退、共濟(jì)失調(diào)及周圍神經(jīng)障礙等32精選ppt課件SCD病因和病理病因：①維生素B12缺乏及吸收不良②血液中運(yùn)鈷胺蛋白缺乏或異常③抗內(nèi)因子及抗胃壁細(xì)胞抗體病理特點(diǎn)：①維生素B12缺乏引起病變主要在脊髓后索，不同程度地涉及腦和脊髓白質(zhì)、視神經(jīng)及周圍神經(jīng)。②以脊髓病變最為經(jīng)典，多見(jiàn)于脊髓頸胸段33精選ppt課件SCD影像學(xué)特點(diǎn)脊髓損害主要體現(xiàn)MRI為長(zhǎng)條狀等T1長(zhǎng)T2異常信號(hào)。MRI陽(yáng)性體現(xiàn)后來(lái)索明顯多見(jiàn)，僅少數(shù)同步發(fā)覺(jué)側(cè)索病灶。增強(qiáng)掃描病灶一般無(wú)強(qiáng)化。一般掃描所見(jiàn)髓內(nèi)長(zhǎng)T2異常信號(hào)為脊髓脫髓鞘后水份增長(zhǎng)所致，而增強(qiáng)掃描所見(jiàn)強(qiáng)化體現(xiàn)為血-脊髓屏障破壞以及脊髓腫脹所致。34精選ppt課件35精選ppt課件SCD臨床特點(diǎn)多在中年發(fā)病，亞急性或慢性起病。臨床癥狀為多樣性。神經(jīng)功能障礙嚴(yán)重程度與病程有親密關(guān)系，即病程越短神經(jīng)受損越輕。血液學(xué)方面與神經(jīng)系統(tǒng)的有關(guān)關(guān)系是紅細(xì)胞比容越高神經(jīng)病變?cè)絿?yán)重。36精選ppt課件SCD臨床特點(diǎn)Healton等回憶分析143例維生素B12缺乏患者癥狀：105例（74%）有NS受累體現(xiàn)，單純感覺(jué)異常和麻木占33%，單純共濟(jì)失調(diào)占9%，記憶力下降占3%。體檢：發(fā)覺(jué)單純神經(jīng)病變占25%，脊髓病變占12%，兩者都有占41%。雙側(cè)大腦功能障礙占8.1%，涉及癡呆、妄想、幻覺(jué)、抑郁等。神經(jīng)檢驗(yàn)正常而主訴感覺(jué)異常的占14%。Medicine，1991，70：229-244.37精選ppt課件我國(guó)SCD不同于國(guó)外臨床特點(diǎn)：①發(fā)病年齡偏低，多在60歲此前發(fā)病。②男性發(fā)病明顯多于女性。③伴發(fā)惡性貧血的百分比低于國(guó)外報(bào)道。④電生理檢驗(yàn)成果特異性不高。38精選ppt課件男，62歲.有萎縮性胃炎。惡性貧血MCV103，嚴(yán)重脊髓病。B12缺乏147pg/mL(186-687pg/mL)，B12治療后臨床及MRI好轉(zhuǎn)。Neurology2023;63;592病例139精選ppt課件40精選ppt課件病例2女性，33歲。既往體健。雙下肢遠(yuǎn)端感覺(jué)異常、尿失禁伴胃部疼痛10個(gè)月。體格檢驗(yàn)：舌炎。四肢肌力5級(jí)，膝腱及跟腱反射消失，兩下肢關(guān)節(jié)位置覺(jué)缺失。Romberg征陽(yáng)性。 化驗(yàn)檢驗(yàn)：Hb121g/l,MCV91。血清維生素B1230pg/ml(200-700pg/毫升),葉酸正常。MRIT2WI示C1-T1脊髓后索高信號(hào),高度提醒SCD。誘發(fā)電位無(wú)異常。骨髓穿刺：未見(jiàn)髓樣巨幼紅細(xì)胞。EuropeanJournalofInternalMedicine19(2023)143–14541精選ppt課件42精選ppt課件Learningpoints

SCDmayrevealcobalamindeficiency.Cobalamindeficiencycanberesponsibleforneurologicalmanifestationsevenwithouthematologicalabnormalities.MRIcanhelptoevokethediagnosisofSCDduetocobalamindeficiency.EuropeanJournalofInternalMedicine19(2023)143–14543精選ppt課件病例3女性73歲。主訴：漸進(jìn)加重的走路不穩(wěn)伴尿急23年23年前開(kāi)始出現(xiàn)每行走100m后雙下肢無(wú)力，休息30min緩解。當(dāng)初核磁示腰椎管狹窄\L5椎間盤(pán)突出。VB12正常.病患遂行簡(jiǎn)樸椎板切除術(shù),但她的步態(tài)不穩(wěn)繼續(xù)惡化。后復(fù)查顱腦及全脊髓MRI未見(jiàn)異常。此次來(lái)診：痙攣性下肢輕癱，末梢本體感覺(jué)消失VB12:250ng/l血紅蛋白87g/l平均紅細(xì)胞體積98,葉酸正常。血清MMA:722nmol/l(73–271)。檢測(cè)TC-II202ng/l(402–930）.予以VB121mgimqod共3個(gè)月，治療后癥狀雖無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，但亦未再有所加重。復(fù)查MMA:316nmol/l.同型半胱氨酸：12.7mmol/l(5–15)。提醒組織利用VB12功能改善。PractNeurol2023;9:37–4144精選ppt課件45精選ppt課件PRACTICEPOINTSAnormalserumvitaminB12leveldoesnotaccuratelyreflecttheunderlyingtissueavailabilityofcobalaminandmaybefalselyreassuring.InthepresenceofaclinicalpicturesuggestiveofSCDofthespinalcord,methylmalonicacidorhomocysteinelevelsshouldbemeasuredtoexcludefunctionalvitaminB12deficiency.46精選ppt課件對(duì)B12缺乏所致神經(jīng)疾病的新認(rèn)識(shí)

阿爾茨海默病：B12和葉酸與認(rèn)知、語(yǔ)言體現(xiàn)及空間立體記憶等有關(guān)。直立性低血壓：B12缺乏與自主神經(jīng)功能及血流動(dòng)力學(xué)變化有關(guān)。抑郁癥及心境障礙：流行病學(xué)研究表白，維生素B12缺乏與抑郁癥有關(guān)。B12與癡呆、記憶、認(rèn)知、抑郁、tau蛋白磷酸化的關(guān)系及其免疫調(diào)整確實(shí)切機(jī)制仍不清楚，有待臨床、神經(jīng)生理、生化及免疫等方面的進(jìn)一步研究?。?！47精選ppt課件J.Nutr.137:1789–1794,2023.48精選ppt課件Of24studiesthatmeteligibilitycriteria,16weredeterminedtobeoffairquality.StudiesdidnotrevealanassociationofvitaminB-6andvitaminB-12bloodconcentrationswithcognitive-testperformanceorAlzheimer’sdisease,norwasB-vitamindietaryintakeassociatedithcognitivefunction.Higherplasmahomocysteineconcentrationswereassociatedwithpoorercognitivefunction.Althoughthemajorityofstudiesindicatedthatlowbloodfolateconcentrationspredictedpoorercognitivefunction,datasupportingthisassociationwerelimitedbecauseoftheheterogeneityincognition-assessmentmethodology,andscarcityofgoodqualitystudiesandstandardizedthresholdlevelsforcategorizinglowB-vitaminstatus.J.Nutr.137:1789–1794,2023.49精選ppt課件ThereiscurrentlynoevidencetosuggestthatvitaminB12andfolateareeffectiveintheroutinetreatmentofAlzheimer’sdiseasebuttrialsareongoingwhichwillprovidetype1aevidence(B)JPsychopharmacol202320:73250精選ppt課件B12缺乏/HHcy

神經(jīng)元毒作用[2]

Hcy通過(guò)特殊的模塊轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞[3]Hcy過(guò)度激活NMDA受體，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡[2]Hcy可影響DNA甲基化，導(dǎo)致DNA鏈的斷裂[4]B12缺乏致病機(jī)制-高Hcy血癥神經(jīng)疾病1.王嵐,蔣雨平.《中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)》,2023,8(2):139-1412.劉軍等,《中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志》,2023,8(7):670-6733.GriffithsR.NeurosciLett,1992,147(2):175-1784.BlountBC.ProcNatlAcadSciUSA,1997,94(7):3290-3295

神經(jīng)元DNA合成

SAM

甲基轉(zhuǎn)運(yùn)

髓鞘轉(zhuǎn)換[1]

甲基丙二酸CoA

丙酰CoA

奇鏈脂肪酸

髓鞘形成/甲基化[1]Hcy轉(zhuǎn)換為SAM

甲基提供髓鞘甲基化（髓鞘甲基化有利于髓鞘結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和致密性）髓鞘形成髓鞘脫失、軸索變性甲鈷胺缺乏腺苷鈷胺缺乏51精選ppt課件B12缺乏致病機(jī)制-高HcyB12缺乏/HHcy

氧化應(yīng)激

過(guò)氧亞硝酸鹽抗氧化酶脂質(zhì)過(guò)氧化物白細(xì)胞和血小板白細(xì)胞粘附趨化作用血小板匯集血管和細(xì)胞構(gòu)造膠原合成膜纖維化線粒體破壞內(nèi)皮破壞

止血

凝集反應(yīng)組織因子纖溶

內(nèi)皮功能

NO生物利用度

ADMA合成MaikeWolters.PreventiveMedicine.2023,39:1256-1266.動(dòng)脈粥樣硬化52精選ppt課件目錄維生素B12概述維生素B12缺乏定義、老式觀點(diǎn)、現(xiàn)狀、流調(diào)成果維生素B12缺乏的原因維生素B12狀態(tài)的檢測(cè)維生素B12缺乏的臨床體現(xiàn)維生素B12缺乏的診療治療53精選ppt課件維生素B12缺乏的診治流程篩查維生素B12缺乏：所有營(yíng)養(yǎng)不良的老年患者養(yǎng)老院或精神病院的所有病人所有具有維生素B12缺乏的血液或神經(jīng)精神表現(xiàn)者證實(shí)維生素B12缺乏的診斷：檢查血清維生素B12水平（±總同型半胱氨酸水平）是不進(jìn)一步檢查否