制藥凍干機(jī)技術(shù)〔泰事達(dá)內(nèi)部培訓(xùn)資料〕二〇一二年·三月目 錄第一章 前言 1其次章 冷凍枯燥根底理論 11冷凍枯燥的原理 11冷凍枯燥的一般過(guò)程 13凍干曲線的制定 19凍干過(guò)程中主要參數(shù)的掌握 22第三章 凍干機(jī)的構(gòu)造和配置 26凍干機(jī)在凍干藥品生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)系 26凍干設(shè)備的系統(tǒng)組成 27設(shè)備選型指南 40第四章 凍干工藝的一般原則和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 47凍干工藝的一般原則 47真空冷凍枯燥的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 52第五章 冷凍枯燥設(shè)備的安裝與調(diào)試 57第一節(jié)凍干機(jī)的安裝要求 57其次節(jié)凍干機(jī)的運(yùn)行調(diào)試 60系統(tǒng)常見(jiàn)故障分析及日常維護(hù) 61第六章制藥凍干機(jī)設(shè)備的GMP驗(yàn)證… 64\l“_TOC_250003“第一節(jié)GMP驗(yàn)證的根本概念 64\l“_TOC_250002“其次節(jié)驗(yàn)證的類型 65\l“_TOC_250001“第三節(jié)驗(yàn)證的組織機(jī)構(gòu)及其職能 66驗(yàn)證文件 67凍干機(jī)驗(yàn)證的一般步驟及主要內(nèi)容 70\l“_TOC_250000“第七章藥品冷凍枯燥的GMP工藝驗(yàn)證 75GMP對(duì)藥品工藝驗(yàn)證的要求 75藥品冷凍枯燥的GMP驗(yàn)證方案 75第八章 藥品冷凍枯燥工藝的放大 92中間試驗(yàn)放大的問(wèn)題點(diǎn) 92瓶藥傳熱及升華速度的理論解析 93將試驗(yàn)機(jī)的凍干結(jié)果往生產(chǎn)裝置上放大工藝 96附錄 101附錄1專業(yè)術(shù)語(yǔ) 101附錄2系統(tǒng)的常見(jiàn)故障分析 103附錄3常用單位換算 108附錄4冰的飽和蒸汽壓力 109附錄5泰事達(dá)公司真空冷凍枯燥系統(tǒng)驗(yàn)證方案 111附錄6CIP型凍干機(jī)工藝流程圖 128附錄7SIP/CIP型凍干機(jī)工藝流程圖 129第一章 前 言一、國(guó)內(nèi)、外真空冷凍枯燥技術(shù)的進(jìn)展1、國(guó)外真空冷凍枯燥技術(shù)的進(jìn)展歷程及現(xiàn)狀接升華，這樣枯燥后的物質(zhì)，其物理、化學(xué)和外形根本不變，有效成分損失小，復(fù)水性好，密封保存周期長(zhǎng)。保存食物，就是其中一例。但是，將冷凍枯燥作為科學(xué)技術(shù)，還是近百年來(lái)的事。1890年阿特曼〔Altmann〕轉(zhuǎn)變過(guò)去制作標(biāo)本的方法，承受冷凍枯燥的方法成功凍干保存了各種器官和組織，他的工作確立了生物標(biāo)本系統(tǒng)的凍干程序，這是凍干在制作生物標(biāo)本中的最早應(yīng)用。1909年謝蓋爾〔Shackell〕將凍干引入細(xì)菌學(xué)和血清學(xué)領(lǐng)域。他承受鹽冰預(yù)凍，在真空狀態(tài)下，用硫酸作吸水劑，對(duì)補(bǔ)體、抗毒素、狂犬病毒等進(jìn)展凍干，其設(shè)備雖格外簡(jiǎn)陋，但卻是后世先進(jìn)凍干機(jī)的雛形。1912〔Carrel〕首先提出用凍干技術(shù)為外科移植保存組織。1935年第一臺(tái)商業(yè)用凍干機(jī)問(wèn)世，1940年凍干人血漿開頭投入市場(chǎng)。其次次世界大戰(zhàn)中，由于凍干人血漿和青霉素的大量需求，推動(dòng)了凍干在醫(yī)藥、血液制品等方面的應(yīng)用和快速進(jìn)展。戰(zhàn)后，凍干法又快速擴(kuò)展到各種疫苗、藥品等領(lǐng)域。1930年弗洛斯道夫進(jìn)展了食品凍干的試驗(yàn)，1949年他在著作中展望了凍干在食品中和其他疏松材料方面應(yīng)用的前景。二次世界大戰(zhàn)后，英國(guó)食品部在阿伯丁的試驗(yàn)工廠也進(jìn)展了食品凍干的爭(zhēng)論。19611965年全球已50現(xiàn)在凍干食品除在宇宙航行、軍隊(duì)、登山、航海、探險(xiǎn)等特別場(chǎng)合受到歡送外，在一般的民用食130多家.真空凍干食品也在歐美日等國(guó)市場(chǎng)快速流行。美國(guó)和日本市場(chǎng)上出售的脫水食品中凍干食品占了40%以上。1949年弗洛斯道夫出版了他的世界上第一本有關(guān)凍干的技術(shù)及理論的專著。1951年和1958年先后在英國(guó)倫敦召開了第一屆和其次屆以凍干為主題的專題爭(zhēng)論會(huì)。件，縮短凍干周期的循環(huán)壓力法，調(diào)壓升華法和監(jiān)控枯燥完畢的壓力檢查法；在醫(yī)藥凍干中，可在真空條件下對(duì)小瓶自動(dòng)加塞，對(duì)安瓿的自動(dòng)熔封等。2、國(guó)內(nèi)真空冷凍枯燥技術(shù)的進(jìn)展歷程及現(xiàn)狀二十世紀(jì)三、四十年月，我國(guó)已有微生物學(xué)家用鹽水預(yù)凍，在蒸發(fā)器內(nèi)抽真空，用吸水劑的方法凍干菌毒種作保存用。到五十年月初期，哈爾濱、鄭州和南昌等地的獸藥廠開頭生產(chǎn)凍干疫苗，并逐漸形成肯定生產(chǎn)力量。六十年月開頭批量生產(chǎn)凍干疫苗及凍干人血漿，并在制藥和食品工業(yè)應(yīng)用冷凍枯燥技術(shù)。19651967年旅大冷凍食品廠試制成一臺(tái)日產(chǎn)500Kg的凍干裝置并進(jìn)展生產(chǎn)。七十年月中期上海梅林食品廠建立了年產(chǎn)300噸的食品凍干車間。八十年月后，凍干食品在我國(guó)有了較大的進(jìn)展，青島市其次食品廠，引進(jìn)了日本凍干設(shè)備生產(chǎn)凍干香蔥、姜片等用于出口。我國(guó)在凍干設(shè)備制造方面的進(jìn)展也格外快速1951年由武漢生物制品爭(zhēng)論所陳疇等設(shè)計(jì)并由上海合眾機(jī)器廠〔上海第一冷凍機(jī)廠前身〕9m2凍干機(jī)。1972年上海醫(yī)用器廠、天1975年華中科技大學(xué)林秀誠(chéng)、趙鶴皋等和湖北獸醫(yī)生物藥品廠共同研制一臺(tái)大型凍干機(jī)，這是我國(guó)第一臺(tái)自行設(shè)計(jì)制造的能在凍干箱內(nèi)進(jìn)展自動(dòng)加塞的凍干機(jī)。198310m2獸藥凍干機(jī)。1984年浙江縉云電子技術(shù)爭(zhēng)論所研制了小型半導(dǎo)體凍干機(jī)，華中科技大學(xué)利用R12/R13混合工質(zhì)制冷系統(tǒng)，用單級(jí)壓縮實(shí)現(xiàn)-65℃的低溫并應(yīng)用于小型凍干機(jī)。1998年，煙臺(tái)冰輪集團(tuán)引進(jìn)俄羅斯技術(shù)成功地研制了40m2的食品凍干機(jī)。中國(guó)科學(xué)院蘭州物理爭(zhēng)論研發(fā)的DG1996～200132套食品冷凍枯燥機(jī)。在目前醫(yī)藥凍干機(jī)的眾多生產(chǎn)廠家中，其中泰事達(dá)機(jī)電設(shè)備〔上?！场⒈本┨炖罾湓O(shè)備股份、北京速原真空技術(shù)、上海浦東冷凍枯燥設(shè)備廠等四家在國(guó)內(nèi)的凍干機(jī)市場(chǎng)占有率較高。鈣鈦礦型催化劑，是較早利用凍干機(jī)進(jìn)展納米材料制備的爭(zhēng)論。二十世紀(jì)八十年月后期，國(guó)內(nèi)開頭對(duì)食品凍干工藝的爭(zhēng)論。華中科技大學(xué)首先進(jìn)展了大蒜凍干的試驗(yàn)爭(zhēng)論；華南理工大學(xué)對(duì)穎蛇肉的凍干工藝進(jìn)展?fàn)幷?，制訂了凍干曲線；華南理工大學(xué)對(duì)草菇凍干過(guò)程壓力循環(huán)法進(jìn)展?fàn)幷?，承受循環(huán)壓力法可使枯燥時(shí)間縮短和節(jié)能，華南理工大學(xué)還對(duì)菠菜的凍干工藝進(jìn)展了爭(zhēng)論。上海理工大學(xué)則進(jìn)展了蘋果、草莓凍干過(guò)程的試驗(yàn)爭(zhēng)論，比較了不同的降溫速率、真空度、加熱溫度和冷阱溫度對(duì)冷凍枯燥過(guò)程的影響。此外，東北大學(xué)進(jìn)展了凍干大鼠皮膚以及凍干家兔眼角膜復(fù)水再植的試驗(yàn)爭(zhēng)論，武漢大學(xué)中國(guó)典型培育物保藏中心為有效保存極端嗜鹽古細(xì)菌，對(duì)其凍干條件進(jìn)展優(yōu)化，并爭(zhēng)論了海藻糖對(duì)極端嗜鹽菌的凍干保護(hù)作用。隨著生活水平的不斷提高，人們對(duì)消費(fèi)品的品質(zhì)將提出更高的要求，環(huán)保意識(shí)、安康意識(shí)在進(jìn)一凍干食品以及固體微粉制備的需要二、真空冷凍枯燥技術(shù)面臨的問(wèn)題真空冷凍枯燥技術(shù)進(jìn)展到今日，已在很多領(lǐng)域得到成功應(yīng)用。但與其它枯燥方法相比，設(shè)備投資照舊較大、能源消耗及產(chǎn)品本錢照舊較高，限制了該技術(shù)的進(jìn)一步進(jìn)展。因此，如何在確保產(chǎn)品質(zhì)量的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)節(jié)能降耗，降低生產(chǎn)本錢是真空冷凍枯燥技術(shù)當(dāng)前面臨的最主要的問(wèn)題。真空冷凍枯燥設(shè)備已相對(duì)趨于完善，但由于該技術(shù)的進(jìn)展歷程較為曲折，近年來(lái)應(yīng)用推廣又格外快速，使得根底理論的爭(zhēng)論顯得相對(duì)滯后、相對(duì)薄弱。而我國(guó)在這方面的爭(zhēng)論與國(guó)外的差距仍舊很大，缺乏對(duì)凍干過(guò)程理論及相關(guān)學(xué)科的系統(tǒng)爭(zhēng)論。此外，我國(guó)的凍干設(shè)備同進(jìn)口設(shè)備相比，也有肯定差距。另外，由于凍干機(jī)所使用場(chǎng)所的特別性，設(shè)備要求格外苛刻，運(yùn)行環(huán)境惡劣，這都對(duì)凍干機(jī)的運(yùn)行牢靠性、合理性、便利性提出了更高的要求。技術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)、法規(guī)的出臺(tái)，都對(duì)凍干技術(shù)提出了更多的要求。這為凍干領(lǐng)域的進(jìn)展提出了更多的爭(zhēng)論課題。1在醫(yī)藥品的生產(chǎn)中，凍干機(jī)主要在凍干注射制劑〔無(wú)菌藥品〕，血液、生物制劑，無(wú)菌粉體制劑，口服醫(yī)藥用粉體制劑，對(duì)體外、內(nèi)診斷藥等領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用。GMP〔醫(yī)藥制造治理和品質(zhì)治理規(guī)章應(yīng)運(yùn)而生。自1963年GMP在美國(guó)實(shí)施以來(lái)，已歷經(jīng)了四十多個(gè)春秋，在世界各國(guó)得到推廣。現(xiàn)在GMP〔TQC〕GMP最初，GMP6名教授編寫制定，經(jīng)FDA1963時(shí)美國(guó)國(guó)會(huì)公布的。GMP的理論在之后的幾年實(shí)踐中經(jīng)受了考驗(yàn)，獲得了進(jìn)展，它在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量保證中的樂(lè)觀作用漸漸被各國(guó)政府所承受。1969WHO(世界衛(wèi)生組織)GMPGMP和實(shí)踐從那時(shí)候起已經(jīng)從一國(guó)走向世界，到目前為止，世界上已有100多個(gè)國(guó)家、地區(qū)實(shí)施了GMP或預(yù)備實(shí)施GMP。GMPcGMP(CurrentGoodManufacturingpracticesFDA1993最版本，表達(dá)了最的技術(shù)水平。在美國(guó)，在聯(lián)邦食品醫(yī)藥品化裝品法FD&Cac〕cGMP；作為導(dǎo)則的有無(wú)菌制劑的導(dǎo)則草案；作為監(jiān)查導(dǎo)則有GuidetoInspectionofLyophilizationofParenterals93)在日本，1973GMP，1974年日本政府公布GMP，進(jìn)展指導(dǎo)推行，1980GMP1988GMP，199094作了改正；GMP961967(theWorldHealthOrganization,WHO)在出版的《國(guó)際藥典》(1967GMP196922屆世界衛(wèi)生大會(huì)WHOGMP(Certificat－ionSchemeOntheQualityOfPharmaceuticalProductsMovinginInternationalCommerce，簡(jiǎn)稱簽證體制)。197511WHO正式公布GMP,1977年第28屆世界衛(wèi)生大會(huì)時(shí)WHO再次向成員國(guó)推舉GMWHO.GMP經(jīng)過(guò)修訂后，收載于《世界衛(wèi)生組織正式記錄》第22612WHO提出的GMP全面質(zhì)量治理的一個(gè)重要組成局部，是保證藥品質(zhì)量，并把發(fā)生過(guò)失事故、混藥、各類污染的可能性1990年WHO在對(duì)GMP1992包括以下四方面內(nèi)容:導(dǎo)言、總論和術(shù)語(yǔ)：介紹了GMP的產(chǎn)生、作用和GMP中所使用的術(shù)語(yǔ)制藥工業(yè)中的質(zhì)量治理宗旨和根本要素。這一局部包括QA,GMP,QC,環(huán)境和衛(wèi)生、驗(yàn)證、用戶投訴、產(chǎn)品收回、合同生產(chǎn)與合同分析、自檢與質(zhì)量審查、人員、廠房、設(shè)備、物料和文件共14個(gè)方面。生產(chǎn)和質(zhì)量掌握：這局部包括生產(chǎn)、質(zhì)量掌握兩項(xiàng)內(nèi)容。增補(bǔ)的指導(dǎo)原則：包括滅菌藥品及活性藥物組分(原料藥)的GMP。94年WHO-GMP，96EU-GMPEU-GMP課題。這是有關(guān)無(wú)菌操作法的概念，明確重要操作區(qū)域的規(guī)定，將該區(qū)域中清凈度規(guī)定的操作時(shí)〔InOperation〕的標(biāo)準(zhǔn)明確化。而且在無(wú)菌調(diào)整作業(yè)〔AsepticPreparation〕工程中，對(duì)無(wú)菌操作作了嚴(yán)格的規(guī)定。進(jìn)而關(guān)于凍干機(jī)的滅菌及其過(guò)程驗(yàn)證也格外嚴(yán)格地規(guī)定了其方法。在我國(guó)，GMP2070藥品的需要而受到各方面的重視。1982治理標(biāo)準(zhǔn)(試行本)》，并開頭在一些制藥企業(yè)試行。1985年經(jīng)修改,由原國(guó)家醫(yī)藥治理局作為《藥品生產(chǎn)治理標(biāo)準(zhǔn)》推行本頒發(fā)；由中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司等編制了《藥品生產(chǎn)治理標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施指南》〔1985年版〕，121988治理標(biāo)準(zhǔn)》〔1988年版〕，作為正式法規(guī)執(zhí)行，在此之后又進(jìn)展了修訂，公布了19921992GMPGMP1998監(jiān)視治理局總結(jié)近幾年來(lái)實(shí)施GMP1992年修訂的GMP1999618〔1998〕，使我國(guó)的GMP于藥品生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行。2、設(shè)備的完善GMP對(duì)藥品在生產(chǎn)過(guò)程中的污染提出了較以前更高的要求，因此貫徹 GMP以后凍干機(jī)的改進(jìn)主要圍繞防止生產(chǎn)過(guò)程中可能造成的污染來(lái)進(jìn)展。大致在以下幾方面有較大的改進(jìn)?？菰锵洹⒗溱鍍?nèi)部的構(gòu)件均用具有防晶腐蝕性能的 316L〔OOCr17Ni14Mo2〕不銹鋼和其他無(wú)污染防腐蝕的材料制造。其外表外形需利于清洗，無(wú)積水凹坑。外表光滑，其粗糙度小于0.5μm。設(shè)在位自動(dòng)清洗裝置(CIP)SIP(121oC開發(fā)枯燥箱自動(dòng)裝、卸制品的機(jī)構(gòu)，使制品從灌裝、半加塞、進(jìn)箱、凍干、壓塞、出箱的整個(gè)過(guò)程實(shí)現(xiàn)了無(wú)手工操作的全自動(dòng)運(yùn)行，杜絕手工接觸制品和托盤可能帶來(lái)的污染。在生產(chǎn)過(guò)程中可能帶入污染物的物體〔如壓塞的活塞桿、校正漏孔引入的空氣、機(jī)房漏入的空氣、凍干完畢充空氣等〕均承受屏蔽或事先滅菌枯燥措施，并驗(yàn)證其有效性。提高生物制品的存活率，要求凍干機(jī)具有調(diào)整掌握預(yù)凍速率的功能。對(duì)枯燥過(guò)程主要參數(shù)〔如：擱板溫度、箱內(nèi)真空度〕進(jìn)展掌握，獲得一樣的凍干條件，使枯燥過(guò)程具有“再現(xiàn)性”。3、技術(shù)的應(yīng)用冷凍枯燥設(shè)備技術(shù)內(nèi)容涉及廣，運(yùn)行工況要求嚴(yán)格，常常需要實(shí)行更為嚴(yán)格的方式來(lái)到達(dá)運(yùn)行要求。將更的技術(shù)應(yīng)用到當(dāng)中，會(huì)比較合理的到達(dá)設(shè)備的要求。因此，大量的技術(shù)也不斷的在凍干設(shè)備上表達(dá)出來(lái)。螺桿式制冷機(jī)組制冷系統(tǒng)作為“凍干機(jī)的心臟冷中的技術(shù)應(yīng)用于該領(lǐng)域是凍干機(jī)進(jìn)展的趨勢(shì)。螺桿式制冷壓縮機(jī)與傳統(tǒng)的往復(fù)式制冷壓縮機(jī)相比，具有格外大的優(yōu)勢(shì)。特點(diǎn)如下：、工作效率高。由于螺桿式不需要像往復(fù)式壓縮機(jī)那樣，將旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)轉(zhuǎn)化為往復(fù)運(yùn)動(dòng)，也就削減了由此帶來(lái)的機(jī)械損失；螺桿式制冷壓縮機(jī)不會(huì)消滅沒(méi)有余隙容積中剩余氣體的再膨脹過(guò)程，無(wú)滑動(dòng)摩擦，不需要設(shè)置吸、排氣閥片，所以它的指示效率和機(jī)械效率都比效高，在產(chǎn)生一樣制冷量的同時(shí)，所損耗的功要比往復(fù)式壓縮機(jī)少。、良好的能量調(diào)整方式。在冷凍枯燥設(shè)備中，冷量的變化量相當(dāng)大。在前期預(yù)凍過(guò)程中，需60-4℃。所需要的制冷量相當(dāng)大，而到了后期〔解析枯燥過(guò)程，由于只有少量水分蒸發(fā)，冷量的需求也大為削減，在此階段下，常常要求進(jìn)展能量調(diào)整，在這方面，往復(fù)式壓縮機(jī)相對(duì)調(diào)整力量較差，而螺桿式壓縮機(jī)在此方面表現(xiàn)突出，其制冷量可在15%～100%之間無(wú)60%～100%之間調(diào)整時(shí)，其耗功率與制冷量以一樣比例變化。、運(yùn)行性能好。由于螺桿式制冷壓縮機(jī)的構(gòu)造簡(jiǎn)潔，零件數(shù)僅為活塞式的1/10，壓縮機(jī)運(yùn)行牢靠、安全、振幅小、適應(yīng)性強(qiáng)，在高、低濁制冷范圍內(nèi)的應(yīng)用中均有良好性能。電子膨脹閥在常規(guī)的制冷系統(tǒng)中，常常使用熱力膨脹閥作為系統(tǒng)的節(jié)流元件，由于熱力膨脹閥主要依靠壓差承受電子膨脹閥，對(duì)于制冷劑流量的調(diào)整反響靈敏，可在高精度的范圍內(nèi)掌握制冷劑流量。是一種比較抱負(fù)的能量調(diào)整元件。型制冷工質(zhì)的替代凍干機(jī)中目前制冷系統(tǒng)常用的制冷劑有R22R502，而復(fù)疊式制冷系統(tǒng)的低溫級(jí)則承受R13對(duì)以上CFC類的工質(zhì)使用當(dāng)中，人們漸漸覺(jué)察，它對(duì)臭氧層的破壞極大，嚴(yán)峻威逼到了全球環(huán)境。為CFC劑進(jìn)展替代。CFC的替代技術(shù)爭(zhēng)論是一項(xiàng)最重要也是難度最大的工作。經(jīng)過(guò)多年的爭(zhēng)論，已經(jīng)相應(yīng)的生產(chǎn)出了一些比較抱負(fù)的替代工質(zhì)。R22R407C、R410A、R134a、R717A；R502R404A、R507A，而對(duì)于復(fù)疊式制冷系統(tǒng)中常用的R13，其替代工質(zhì)中呼聲較高的是R23，目前正在爭(zhēng)論的還有R508。另外，R744〔CO2〕也是一種格外抱負(fù)的低溫級(jí)制冷劑。雖然，已經(jīng)有多種的替代工質(zhì)成功應(yīng)用到實(shí)際當(dāng)中，但仍有問(wèn)題有待解決。如：壓縮機(jī)密封件的系統(tǒng)的泄漏要求、系統(tǒng)的性能等，都需要在不斷的使用中進(jìn)展?fàn)幷?，為人們所承受。?duì)于現(xiàn)有制冷設(shè)備而言，上面所提到的替代工質(zhì)，也并不是最為抱負(fù)的。需要在以后的爭(zhēng)論中不斷進(jìn)展，研制更為抱負(fù)的工質(zhì)應(yīng)用于凍干系統(tǒng)當(dāng)中。液氮制冷系統(tǒng)的承受-80℃～-120℃構(gòu)造簡(jiǎn)單，運(yùn)行煩瑣，維護(hù)困難、費(fèi)用高。如要想將溫度進(jìn)一步下降，將格外困難。承受液氮制冷系統(tǒng)作為冷源，會(huì)帶來(lái)很多的好處。首先，該制冷系統(tǒng)構(gòu)造簡(jiǎn)潔，維護(hù)便利，一次性投入?。黄浯?，液氮的蒸發(fā)溫度為-196℃，以此作冷源，將會(huì)滿足冷阱更低的溫度要求，使用范圍廣。干式真空泵的應(yīng)用真空泵作為真空系統(tǒng)的重要部件，常常承受油封式真空泵。在使用的過(guò)程中，總是會(huì)消滅水蒸氣進(jìn)入真空泵的狀況，影響真空泵的潤(rùn)滑性能，往往此類的真空泵中常常裝有氣鎮(zhèn)閥，削減水蒸氣帶來(lái)的影響；再有，在油封式真空泵的抽氣口處常常加一高真空充氣閥，以防止?jié)櫥偷沽鞯嚼溱濉＿@些措施使得整個(gè)真空系統(tǒng)變得簡(jiǎn)單化。而承受干式真空泵，將很好的解決以上問(wèn)題。由于該類型泵承受自潤(rùn)滑旋片，無(wú)需潤(rùn)滑油，削減了供油系統(tǒng)及油汽分別裝置，使構(gòu)造大大簡(jiǎn)化。同時(shí)也防止了停機(jī)后，壓力恢復(fù)而產(chǎn)生潤(rùn)滑油倒流進(jìn)冷阱的狀況。且此類真空泵修理保養(yǎng)簡(jiǎn)易，易損件數(shù)量少，使用本錢低。自動(dòng)進(jìn)料系統(tǒng)作為凍干過(guò)程的主要設(shè)備，對(duì)凍干機(jī)的衛(wèi)生要求格外高，由于人在凍干生產(chǎn)過(guò)程中的介入，增加了對(duì)藥品的污染可能性。另外在大型的凍干機(jī)中，一批藥的生產(chǎn)量格外大，光靠人來(lái)完成凍干產(chǎn)品的進(jìn)、出料，工作量格外大，且生產(chǎn)周期也會(huì)延長(zhǎng)。承受人不介入的自動(dòng)進(jìn)料方式，將大大削減了凍干車間人員的工作量，同時(shí)也最大程度地削減了人對(duì)藥品的污染。其次章 冷凍枯燥根底理論第一節(jié)冷凍枯燥的原理一、凍干的概念、目的及應(yīng)用冷凍枯燥就是把含有大量水分的物質(zhì)，預(yù)先進(jìn)展降溫凍結(jié)成固體。然后在真空的條件下使水蒸汽直接從固體中升華出來(lái)，而物質(zhì)本身留在凍結(jié)的冰架子中，從而使得枯燥制品不失原有的固體骨架構(gòu)造，保持物料原有的形態(tài),且制品復(fù)水性極好。利用冷凍枯燥目的是為了貯存潮濕的物質(zhì)，通常是含有微生物組織的水溶液，或不含微生物組織的水溶液。產(chǎn)品在凍結(jié)之后置于一個(gè)低水氣壓下，這時(shí)包含冰的升華，直接由固態(tài)在不發(fā)生熔化的狀況下變成汽態(tài)。與其他枯燥方式相比避開了化學(xué)、物理和酶的變化，從而確保了制品物性在保存時(shí)不易轉(zhuǎn)變。實(shí)際需要的低水汽壓是靠真空的狀況下到達(dá)的。真空冷凍枯燥技術(shù)主要應(yīng)用于：熱穩(wěn)定性差的生物制品，生化類制品，血液制品，基因工程類制品等藥物凍干；為保持生物組織構(gòu)造和活性，外科手術(shù)用的皮層、骨骼、角膜、心瓣膜等生物組織的處理；以保持食物色、香、味和養(yǎng)分成分以及能快速?gòu)?fù)水的咖啡、調(diào)料、肉類、海產(chǎn)品、果蔬的凍干；在微膠囊制備、藥品控釋材料等方面的應(yīng)用。以保持生鮮物質(zhì)不變性的人參、蜂皇漿、龜鱉等保健品及中草藥制劑的加工；超微細(xì)粉末功能材料如：光導(dǎo)纖維、超導(dǎo)材料、微波介質(zhì)材料、磁粉以及能加速反響工程的催化劑的處理等。二、冷凍枯燥的原理及優(yōu)點(diǎn)1、水的狀態(tài)平衡圖物質(zhì)有固、液、汽三態(tài)，物質(zhì)的狀態(tài)與其溫度和壓力有關(guān)。圖1-1示出水〔H2O〕的狀態(tài)平衡圖。圖中OA、OB、OC三條曲線分別表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽兩相共存時(shí)其壓力和溫度之間的關(guān)系。分別稱為溶化線、沸騰線和升華線。此三條曲線將圖面分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三個(gè)區(qū)域，分別稱為固相區(qū)、液相區(qū)和氣相區(qū)。箭頭1、2、3分別表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升華成水蒸汽的過(guò)程。曲線OB的頂端有一點(diǎn)K，其溫度為374℃，稱為臨界點(diǎn)。假設(shè)水蒸汽的溫度高于其臨界溫度374℃時(shí)，無(wú)論怎樣加大壓力，水蒸汽也不能變成水。三曲線的交點(diǎn)O，為固、液、汽三相其存的狀態(tài)，稱0.01610Pa。在三相點(diǎn)以下，不存在液相。假設(shè)將冰面的壓力保持低610Pa，且給冰加熱，冰就會(huì)不經(jīng)液相直接變成汽相，這一過(guò)程稱為升華。2-1水的三相平衡圖真空冷凍枯燥是先將濕料凍結(jié)到共晶點(diǎn)溫度以下,使水分變成固態(tài)的冰,然后在較高的真空度下,使冰直接升華為水蒸氣,再用真空系統(tǒng)中的水汽分散器將水蒸氣冷凝,從而獲得枯燥制品的技術(shù)?？菰镞^(guò)程是水的物態(tài)變化和移動(dòng)的過(guò)程。這種變化和移動(dòng)發(fā)生在低溫低壓下。因此，真空冷凍枯燥的根本原理就是低溫低壓下傳質(zhì)傳熱的機(jī)理。2、冷凍枯燥的優(yōu)點(diǎn)冷凍枯燥與常規(guī)的曬干、烘干、煮干、噴霧枯燥及真空枯燥相比，有很多突出的優(yōu)點(diǎn)：冷凍枯燥在低溫下進(jìn)展，因此在對(duì)于很多熱敏性的物質(zhì)特別適用。如蛋白質(zhì)、微生物之類，不會(huì)發(fā)生變性或失去生物活力。在凍干過(guò)程中，微生物的生長(zhǎng)和酶的作用無(wú)法進(jìn)展。因此能保持原來(lái)的性狀。在低溫下枯燥時(shí)，物質(zhì)中的一些揮發(fā)性成份和受熱變性的養(yǎng)分成分損失很小，適合一些化學(xué)制品、藥品和食品的枯燥。由于在凍結(jié)的狀態(tài)下進(jìn)展枯燥，因此制品的體積、外形幾乎不變，保持了原來(lái)的構(gòu)造，不會(huì)發(fā)在真空下進(jìn)展枯燥，物料處于高度缺氧狀態(tài)下，簡(jiǎn)潔氧化的物質(zhì)得到了保護(hù)?？菰锬芘沤?5-99%以上的水份，使枯燥后產(chǎn)品能長(zhǎng)期保存而不變質(zhì)。其次節(jié)冷凍枯燥的一般過(guò)程需要凍干的物品需配制成肯定濃度的液體，為了能保證枯燥后有肯定的外形，一般凍干產(chǎn)品應(yīng)配4%～25%10%～15%最正確。這種溶液中的水，大局部是以分子的形式存在于溶液中的自由水；少局部是以分子吸附在固體物質(zhì)晶格間隙中或以氫鍵方式結(jié)合在一些極性基團(tuán)上的結(jié)合水。固定于生物體和細(xì)胞中的水，大局部是可以凍結(jié)和升華的自由水，還有一局部不能凍結(jié)、很難除去的結(jié)合水。凍干就是在低溫、真空環(huán)境中除卻物質(zhì)中的自由水和一局部的吸附于固體晶格間隙中的結(jié)合水。因此，冷凍枯燥過(guò)程一般分三步進(jìn)展，即預(yù)凍結(jié)、升華枯燥〔或稱第一階段枯燥、解析枯燥〔或稱其次階段枯燥。一、預(yù)凍結(jié)預(yù)凍就是將溶液中的自由水固化，賜予干后產(chǎn)品與枯燥前一樣的形態(tài)，防止抽空枯燥時(shí)起泡、濃縮和溶質(zhì)移動(dòng)等不行逆變化發(fā)生，盡量削減由溫度引起的物質(zhì)可溶性削減和生命特性的變化。1、預(yù)凍的方法溶液的預(yù)凍方法有兩種：凍干箱內(nèi)預(yù)凍法和箱外預(yù)凍法。箱內(nèi)預(yù)凍法是直接把產(chǎn)品放置在凍干機(jī)內(nèi)的多層擱板上，由凍干機(jī)的冷凍機(jī)來(lái)進(jìn)展冷凍，大量的小瓶和安瓶進(jìn)展凍干時(shí)為了進(jìn)箱和出箱便利，一般把小瓶或安瓶分放在假設(shè)干金屬盤內(nèi)，再裝進(jìn)箱子，對(duì)于不行抽底的盤子，要求盤底平坦，以獲得產(chǎn)品的均一性。承受旋凍法的大血漿瓶要事先凍好后加上導(dǎo)熱用的金屬架后再進(jìn)箱進(jìn)展冷凍。箱外預(yù)凍法有二種方法。有些小型凍干機(jī)沒(méi)有進(jìn)展預(yù)凍產(chǎn)品的裝置，只能利用低溫冰箱或酒精加干冰來(lái)進(jìn)展預(yù)凍。另一種是專用的旋凍器，它可把大瓶的產(chǎn)品邊旋轉(zhuǎn)邊冷凍成殼狀構(gòu)造，然后再進(jìn)入凍干箱內(nèi)。2-2旋轉(zhuǎn)型冷凍還有一種特別的離心式預(yù)凍法，離心式凍干機(jī)就承受此法。利用在真空下液體快速蒸發(fā)，吸取本身的熱量而凍結(jié)。旋轉(zhuǎn)的離心力防止產(chǎn)品的氣體逸出，使產(chǎn)品能“安靜地”凍結(jié)成肯定的外形。轉(zhuǎn)速800轉(zhuǎn)/分左右。2—3靠離心或旋轉(zhuǎn)液體形成楔狀或殼狀2、預(yù)凍的過(guò)程：水溶液溫度降到肯定時(shí)，依據(jù)溶液共晶濃度，濃度淡溶液里開頭結(jié)冰，這個(gè)溫度就叫結(jié)冰點(diǎn)。一般來(lái)說(shuō)結(jié)冰點(diǎn)受濃度的支配與濃度一起下降。溶液溫度低于結(jié)冰點(diǎn)時(shí)，溶液中的一局部會(huì)結(jié)晶析出，剩下的溶液濃度將會(huì)上升，就這樣結(jié)冰點(diǎn)下降，接著連續(xù)冷卻，冰結(jié)晶隨著冷卻而增加，剩下的溶液濃度隨之而增大。可是溫度降到某一點(diǎn)時(shí)剩下的溶液就全部?jī)鼋Y(jié)，這時(shí)的凍結(jié)物里混雜著冰晶體，這時(shí)的溫度就是共晶點(diǎn)。溶液需過(guò)冷到冰點(diǎn)以后，其內(nèi)產(chǎn)生晶核以后，自由水才會(huì)開頭以冰的形式結(jié)晶，同時(shí)放出結(jié)晶熱使其溫度上升到冰點(diǎn)，隨著晶體的生長(zhǎng)，溶液濃度的增加，當(dāng)濃度到達(dá)共晶濃度，溫度下降到共晶點(diǎn)以下時(shí)，溶液就會(huì)全部?jī)鼋Y(jié)。溶液結(jié)晶的晶粒數(shù)量和大小除了與溶液本身的性質(zhì)有關(guān)以外，還與晶核生成速率和晶體生長(zhǎng)速率有關(guān)。而晶核生成速率和晶體生長(zhǎng)速率這兩個(gè)因素又是隨溫度和壓強(qiáng)的變化而變化的，因此，我們可所形成的晶核數(shù)量越多，晶體來(lái)不及生長(zhǎng)就被凍結(jié)，此時(shí)所形成的晶粒數(shù)量越多，晶粒越細(xì)；反之晶粒數(shù)量越少，晶粒越大。晶體的外形也與凍結(jié)溫度有關(guān)。在0oC四周開頭凍結(jié)時(shí)，冰晶呈六角對(duì)稱形，在六個(gè)主軸方向向前生長(zhǎng)，同時(shí)，還會(huì)消滅假設(shè)干副軸，全部冰晶連接起來(lái)，在溶液中形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)造。隨著過(guò)冷度的,可能形成一種不規(guī)章的樹枝型，它們有任意數(shù)目的軸向柱狀體，而不象六方晶型那樣只有六條。2-4冷凍枯燥碎片，表示冰升華后空隙〔無(wú)比例〕生物體液〔如血液血漿、肌肉漿液、玻璃體液等〕結(jié)冰形成的結(jié)晶單元，往往與單一成分的水溶液形成的冰晶類型相像。結(jié)晶類型主要取決于冷卻速度和體液濃度，例如血漿、肌肉漿液等在正常濃度下結(jié)冰時(shí)，在較高零下溫度、慢冷卻速度下形成六方結(jié)晶單元，快速冷卻至低溫時(shí)形成不規(guī)章樹枝狀晶體。細(xì)胞懸浮液〔在高零下溫度緩慢結(jié)冰時(shí)，懸浮液中大量的冰生長(zhǎng)，將細(xì)胞擠在兩冰柱之間的狹窄管道中，管道內(nèi)的懸浮介質(zhì)因水析出結(jié)冰而溶質(zhì)濃縮，細(xì)胞內(nèi)的水通過(guò)細(xì)胞膜滲透出細(xì)胞，又造成細(xì)胞內(nèi)溶質(zhì)的濃縮。與此同時(shí)，胞外冰的生長(zhǎng)，還將迫使細(xì)胞物質(zhì)體積縮小、變形。但此時(shí)細(xì)胞內(nèi)不結(jié)冰。當(dāng)在低溫下快速結(jié)冰時(shí)，則細(xì)胞內(nèi)將形成胞內(nèi)冰。冰的大小、外形和分布與冷卻速度、保護(hù)劑的存在與否、保護(hù)劑的性質(zhì)以及細(xì)胞內(nèi)水的含量有關(guān)，一般說(shuō)來(lái)，冷卻速度越快、溫度越低，細(xì)胞內(nèi)形成的冰越多。懸浮液中添加非滲透性保護(hù)劑，可以使快速結(jié)冰時(shí)細(xì)胞內(nèi)形成的冰數(shù)目削減。溶液結(jié)晶的形式對(duì)凍干速率有直接的影響。冰晶升華后留下的空隙是后續(xù)冰晶升華時(shí)水蒸氣的逸反之樹枝形和不連續(xù)的球狀冰晶通道小或不連續(xù)，水蒸汽靠集中或滲透才能逸出，因而枯燥速度慢。因此僅從枯燥速率來(lái)考慮，慢凍為好。此外，凍結(jié)的速率還與凍結(jié)設(shè)備的種類、力量和傳熱介質(zhì)等有關(guān)。預(yù)凍會(huì)對(duì)細(xì)胞和生命產(chǎn)生肯定的破壞作用，其機(jī)理是格外簡(jiǎn)單的，一般認(rèn)為，預(yù)凍過(guò)程中水結(jié)冰所產(chǎn)生的機(jī)械效應(yīng)和溶質(zhì)效應(yīng)是引起生化藥品在凍干過(guò)程中失活或變性的重要因素。機(jī)械效應(yīng)是指水結(jié)冰時(shí)體積增大，致使活性物質(zhì)活性部位中一些弱分子力鍵受到破壞，從而使活性損失；溶質(zhì)效應(yīng)是pH值的變化，導(dǎo)致活性物質(zhì)所處的環(huán)境發(fā)生變化而造成失活或變性。對(duì)這種現(xiàn)象可承受以下措施解決：①預(yù)凍承受速凍法，先將擱板溫度降至－45OC，再放入產(chǎn)品急速冷凍，形成微小冰晶，使其來(lái)不及產(chǎn)生氣械效應(yīng)。②選用緩沖劑時(shí)要選用溶解度相當(dāng)?shù)木彌_配對(duì)鹽。③參加產(chǎn)品保護(hù)劑。時(shí)間短些；②每瓶?jī)?nèi)的裝量〔正常的枯燥速率大約為、總裝量、玻璃容器的外形、規(guī)格；③升華時(shí)供給的熱量；④凍干機(jī)本身的性能。二、升華枯燥〔第一階段枯燥〕升華枯燥也稱為第一階段枯燥。將凍結(jié)后的產(chǎn)品置于密封的真空容器中加熱，其冰晶就會(huì)升華成水蒸汽逸出而使產(chǎn)品脫水枯燥?？菰锸菑耐馔獗黹_頭逐步向內(nèi)推移的，冰晶升華后殘留下的空隙變成此后升華水蒸汽的逸出通道。已枯燥層和凍結(jié)局部的分界面稱為升華界面。在生物制品枯燥中，升華界面約為每小時(shí)1mm的速度向下推動(dòng)。當(dāng)全部冰晶除去時(shí)，第一階段枯燥就完成了，此時(shí)約除去全90%左右。產(chǎn)品在升華枯燥時(shí)要吸取熱量，一克冰全部變成水蒸汽大約需要吸取670卡左右的熱量。因此升華階段必需對(duì)產(chǎn)品進(jìn)展加熱。當(dāng)凍干箱內(nèi)的真空度降至10Pa〔可依據(jù)制品要求而定〕以下，就可以開頭給制品加熱，為產(chǎn)品升華供給能量，且凍干箱內(nèi)的真空度應(yīng)掌握在10-30Pa之間最有利于熱量的傳遞，利于升華的進(jìn)展。第一階段升華枯燥是冷凍枯燥的關(guān)鍵階段，大局部的水在這一階段被升華。假設(shè)掌握不好，會(huì)直接影響產(chǎn)品的外觀質(zhì)量和凍干時(shí)間。假設(shè)擱板的溫度過(guò)高，擱板向產(chǎn)品供給的熱量大于水分升華所吸取的熱量，則產(chǎn)品溫度持續(xù)上升，當(dāng)產(chǎn)品溫度超過(guò)其共熔點(diǎn)時(shí)，則產(chǎn)生噴瓶或瓶底變空的現(xiàn)象，影響產(chǎn)品的外觀質(zhì)量。賦形劑的選擇和用量對(duì)凍干生化藥品的外觀影響很大。由于各個(gè)產(chǎn)品的性質(zhì)不一樣、配方各不同、離子濃度各不一樣，對(duì)賦形劑選擇和用量要求各不一樣，假設(shè)掌握不好，凍干后的產(chǎn)品外觀成為不易溶解的蜂窩狀或粉狀，而不能成為構(gòu)造疏松、易于溶解的網(wǎng)狀構(gòu)造，影響藥品的外觀質(zhì)量。但由于產(chǎn)品升華時(shí)，升華面不是固定的。而是在不斷的變化，并且隨著升華的進(jìn)展，凍結(jié)產(chǎn)品越來(lái)越少。因此造成對(duì)產(chǎn)品溫度測(cè)量的困難，利用溫度計(jì)來(lái)測(cè)量均會(huì)有肯定的誤差?？梢岳脷鈮簻y(cè)量法來(lái)確定升華時(shí)產(chǎn)品的溫度，把凍干箱和冷凝器之間的閥門快速地關(guān)閉1－2秒的時(shí)間〔切不行太長(zhǎng)。然后又快速翻開，在關(guān)閉的瞬間觀看凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)上升狀況，計(jì)下壓強(qiáng)上升到某一點(diǎn)的最高數(shù)值。從冰的不同溫度的飽和蒸汽壓曲線或表上可以查出相應(yīng)數(shù)值，這個(gè)溫度值就是升華時(shí)產(chǎn)品的溫度。產(chǎn)品的溫度也能通過(guò)對(duì)升華產(chǎn)品的電阻的測(cè)量來(lái)推斷。假設(shè)測(cè)得產(chǎn)品的電阻大于共熔點(diǎn)時(shí)的電阻數(shù)值，則說(shuō)明產(chǎn)品的溫度低于共熔點(diǎn)的溫度；假設(shè)測(cè)得的電阻接近共熔點(diǎn)時(shí)的電阻數(shù)值，則說(shuō)明產(chǎn)品溫度已接近或到達(dá)共熔點(diǎn)的溫度。第一階段枯燥完畢可以通過(guò)以下現(xiàn)象推斷：a.枯燥層和凍結(jié)層的交界面到達(dá)瓶底并消逝。b.產(chǎn)品溫度上升到接近產(chǎn)品共溶點(diǎn)的溫度。c.凍干箱的壓力和冷凝器的壓力接近，且兩者間壓力差維持不變d.〔需預(yù)先檢查滲漏的速率。e.當(dāng)在多歧管上枯燥時(shí)，容器外表上的冰或水珠消逝，其溫度到達(dá)環(huán)境溫度。301小時(shí)的時(shí)間再轉(zhuǎn)到其次步枯燥，以保證沒(méi)有殘留的冰。三、解析枯燥〔其次階段枯燥〕10%左右的水分吸附在枯燥物質(zhì)的毛細(xì)管壁和極性基團(tuán)上，這一局部的水是未被凍結(jié)的。當(dāng)它們到達(dá)肯定含量，就為微生物的生長(zhǎng)生殖和某些化學(xué)反響供給了條件。試驗(yàn)證明：即使是單分子層吸附以下的低含水量，也可以成為某些化合物的溶液，產(chǎn)生與水溶液一樣的移動(dòng)性和反響性。因此為了改善產(chǎn)品的貯存穩(wěn)定性，延長(zhǎng)其保存期，需要除去這些水分。這就是解析枯燥的目的。由于這一局部水分是通過(guò)范德華力、氫鍵等弱分子力吸附在藥品上的結(jié)合水，因此要除去這局部水，需要抑制分子間的力，需要更多的能量。此時(shí)可以把制品溫度加熱到其允許的最高溫度以下〔產(chǎn)品的允許溫度視產(chǎn)品的品種而定，一般為25℃-40℃左右。病毒性產(chǎn)品為25℃，細(xì)菌性產(chǎn)品為30℃，血清、抗菌素等可高達(dá)℃，維持肯定的時(shí)間〔由制品特點(diǎn)而定，使剩余水分含量到達(dá)預(yù)定值，整個(gè)凍干過(guò)程完畢。假設(shè)制品共晶點(diǎn)較高，系統(tǒng)的真空度也能保持良好，分散器的制冷力量充裕，則也可承受肯定的升溫速度，將擱板溫度上升至允許的最高溫度，直至凍干完畢，但也需保證制品在大量升華時(shí)的溫度不得超過(guò)共晶點(diǎn)。在解析枯燥階段由于產(chǎn)品內(nèi)逸出水份的削減這樣往往使凍干箱的總壓力下降到低于10Pa箱傳熱，使產(chǎn)品溫度較快地到達(dá)最高允許溫度，以縮短解析枯燥階段時(shí)間，要對(duì)凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)進(jìn)展15～30Pa之間。冷凝器由于負(fù)荷削減也到達(dá)了極限低溫，這樣凍干箱和冷凝器之間水蒸氣壓力差到達(dá)了最大值。這種狀況格外有利于產(chǎn)品內(nèi)剩余水份的逸出。大大降低了穩(wěn)定性。掌握凍干藥品中的殘留水分，關(guān)鍵在于其次階段再枯燥的掌握。在這一階段中，溫度要選擇能允許的最高溫度；真空度的掌握盡可能提高，有利于殘留水分的逸出；持續(xù)的時(shí)間越長(zhǎng)4-63%。第三節(jié) 凍干曲線的制定生物制品的冷凍枯燥產(chǎn)品，需要有肯定的物理形態(tài)、均一的顏色、合格的剩余水份含量、良好的溶解性、高的存活率或效價(jià)，長(zhǎng)的保存期。因此，不僅要對(duì)配制過(guò)程和凍干后的密封保存進(jìn)展掌握。更重要的是對(duì)冷凍枯燥過(guò)程的每一階段的各參數(shù)進(jìn)展全面的掌握，才能得到優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品。凍干曲線和時(shí)序就是進(jìn)展冷凍枯燥過(guò)程掌握的根本依據(jù)。凍干曲線就是表示凍干過(guò)程中產(chǎn)品的溫度、壓力隨時(shí)間變化的關(guān)系曲線；凍干時(shí)序是在凍干過(guò)程中不同時(shí)間，各種設(shè)備的啟閉運(yùn)行狀況。凍干加工中最重要的過(guò)程參數(shù)是制品的溫度和枯燥箱內(nèi)的壓力。對(duì)于某一具體的凍干機(jī)，由于制品的溫度與擱板溫度或箱內(nèi)空間溫度有肯定依從關(guān)系，很多設(shè)備又不能掌握產(chǎn)品外表的壓力，所以實(shí)踐中凍干曲線往往用擱板溫度〔或箱內(nèi)空間溫度〕與時(shí)間的關(guān)系曲線來(lái)表示。為了監(jiān)測(cè)凍干過(guò)程的主要參數(shù)，配自動(dòng)記錄儀的凍干機(jī)一般均自動(dòng)記錄下擱板的溫度、制品溫度、水汽分散器溫度、凍干箱壓力等四個(gè)參數(shù)和時(shí)間的曲線。這些曲線均為凍干曲線。2-5典型的冷凍曲線一般可掌握在-10℃～+10較低的制品。假設(shè)對(duì)制品的性能尚不清楚，機(jī)器性能較差或其工作不夠穩(wěn)定時(shí)，用此法也比較穩(wěn)妥。2-6凍干過(guò)程中各設(shè)備的運(yùn)行程序?qū)嶋H上，凍干曲線的外形與產(chǎn)品的性能、裝量的多少、分裝容量的種類、設(shè)備條件等很多因素有??；一般細(xì)菌性的產(chǎn)品受冷凍的影響較大，病毒性的產(chǎn)品受冷凍的影響較小。共熔點(diǎn)低的產(chǎn)品要求預(yù)凍的溫度低，加熱時(shí)板層的溫度亦相應(yīng)要低些；為了長(zhǎng)期保存產(chǎn)品，剩余水份含量要求低的產(chǎn)品，凍厚則傳熱較差，后者明顯凍干時(shí)間較長(zhǎng)；④凍干機(jī)性能：生產(chǎn)廠家不同，凍干曲線也不完全一樣。生產(chǎn)中應(yīng)依據(jù)各自的具體條件，從試驗(yàn)中制定出最正確的凍干曲線。制定凍干曲線和凍干時(shí)序主要確定以下數(shù)據(jù):預(yù)凍速率預(yù)凍速率的快慢，對(duì)產(chǎn)品凍結(jié)中晶粒的大小、活菌的存活率和升華的速率均有直接的影響。一般來(lái)說(shuō)，慢凍晶粒大，產(chǎn)品外觀粗糙、不簡(jiǎn)潔損傷活菌，但升華速率快，而速凍則與此相反。通常凍干機(jī)是不能調(diào)整凍結(jié)速率的。如需凍結(jié)得快一些，則先將枯燥室〔箱〕預(yù)冷至較低溫度，再將制品入箱凍結(jié)。假設(shè)使枯燥箱與制品一起降溫，其凍結(jié)速率較慢。預(yù)凍溫度依據(jù)預(yù)凍方法不同而略有差異。一般來(lái)說(shuō)，擱板溫度應(yīng)低于制品共熔點(diǎn)5～10oC。預(yù)凍時(shí)間制品裝量多，分裝的容器底不平，托盤與擱板接觸傳熱不良，凍干機(jī)制冷力量小，產(chǎn)品的過(guò)冷度小，擱板間的溫差大等均應(yīng)延長(zhǎng)預(yù)凍時(shí)間。反之預(yù)凍時(shí)間可以縮短。通常擱板式凍干機(jī)，枯燥箱的擱板從30oC降到-40oC2～4個(gè)小時(shí)，在制品樣品溫度降到預(yù)定的最低溫度后，還需在此溫度下保1～2小時(shí)，才能升華。水汽分散器的降溫時(shí)間與溫度在產(chǎn)品預(yù)凍完畢前30-50分鐘〔視其制冷力量打算時(shí)間長(zhǎng)短〕就應(yīng)使水汽分散器降溫。溫度降到-40oC左右，起動(dòng)真空泵抽真空，當(dāng)產(chǎn)品外表壓力降至10-20Pa以下，起動(dòng)加熱循環(huán)泵，給產(chǎn)品供熱升華。抽真空時(shí)間0.5h10Pa；預(yù)凍完畢就是停頓凍干箱冷凍機(jī)的運(yùn)轉(zhuǎn)，通常在抽真空的同時(shí)或真空抽到規(guī)定要求時(shí)停頓冷凍機(jī)的運(yùn)轉(zhuǎn)。預(yù)凍完畢的時(shí)間預(yù)凍完畢就是停頓凍干箱板層的降溫，通常在抽真空的同時(shí)或真空抽到規(guī)定要求時(shí)停頓板層的降溫。開頭加熱時(shí)間一般認(rèn)為開頭加熱的時(shí)間始于抽真空〔實(shí)際上抽真空開頭，升華即已開頭。開頭加熱是在真空度到達(dá)10Pa之后，有些凍干機(jī)利用真空繼電器自動(dòng)接通加熱，即真空度到達(dá)10Pa時(shí)，加熱便自動(dòng)開頭；有些凍干機(jī)是在抽真空之后半小時(shí)開頭加熱，這時(shí)真空度已到達(dá)10Pa甚至更高。真空?qǐng)?bào)警工作時(shí)間由于真空度對(duì)于升華是極其重要的，因此式的凍干機(jī)均設(shè)有真空?qǐng)?bào)警裝置。真空?qǐng)?bào)警裝置的工作時(shí)間在加熱開頭之時(shí)到校正漏孔使用之前，或從開頭始終到凍干完畢。一旦在升華過(guò)程中真空度下降而發(fā)生真空?qǐng)?bào)警時(shí)，一方面發(fā)出報(bào)警信號(hào)，一方面自動(dòng)切斷凍干箱的加熱。同時(shí)還啟動(dòng)凍干箱的冷凍機(jī)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)展降溫，以保護(hù)產(chǎn)品不致發(fā)生熔化。真空掌握的工作時(shí)間真空掌握的目的是為了改進(jìn)凍干箱內(nèi)的熱量傳遞，通常在其次階段枯燥時(shí)使用，待產(chǎn)品溫度到達(dá)最高許可溫度之后即可停頓，連續(xù)恢復(fù)真空狀態(tài)，使用時(shí)間的長(zhǎng)短由產(chǎn)品的品種、裝量和真空度的數(shù)值所打算。也可第一階段枯燥時(shí)使用。產(chǎn)品加熱的最高許可溫度板層加熱的最高許可溫度依據(jù)產(chǎn)品來(lái)打算，在升華時(shí)板層的加熱溫度可以超過(guò)產(chǎn)品的最高許可溫度由于這時(shí)產(chǎn)品仍停留在低溫階段，提高板層溫度可促進(jìn)升華；但凍干后期板層溫度需下降到與產(chǎn)品的最高許可溫度相全都。由于傳熱的溫差，板層的溫度可比產(chǎn)品的最高許可溫度略高少許。凍干的總時(shí)間凍干的總時(shí)間是預(yù)凍時(shí)間，加上升華時(shí)間和其次階段工作的時(shí)間?？倳r(shí)間確定，凍干完畢時(shí)間也確定。凍干總時(shí)間依據(jù)產(chǎn)品的品種、瓶子的品種、裝箱方式、裝量、機(jī)器性能等來(lái)打算，一般冷凍工18~24h左右，有些產(chǎn)品需要幾天的時(shí)間。第四節(jié)凍干過(guò)程中主要參數(shù)的掌握凍干機(jī)影響枯燥過(guò)程的主要因素是升華界面的溫度〔或供熱量〕和水蒸汽逸出制品的力量。前者主要由擱板的溫度和枯燥箱的壓力〔真空度〕所打算，而后者主要由升華界面的溫度〔對(duì)應(yīng)的水蒸汽飽和壓力〕〔真空度條件和同樣的質(zhì)量。下面從“過(guò)程再現(xiàn)”的角度分別介紹目前所承受的擱板溫度，枯燥箱內(nèi)壓力〔真空度〕和水蒸汽分壓的掌握。一、擱板溫度的掌握生物醫(yī)藥冷凍枯燥機(jī)均用電加熱，利用掌握電加熱的通斷，可以便利地掌握加熱量和溫度。一般承受兩種方式。1、階梯式升溫馬上升溫階段分成假設(shè)干區(qū)段，在每區(qū)段開頭時(shí)接通加熱器升溫。當(dāng)擱板〔介質(zhì)〕溫度到達(dá)該段值上限時(shí)，切斷加熱器，保溫到該段時(shí)間完畢，再轉(zhuǎn)入下區(qū)段的升溫。此種方式中每區(qū)段擱板的升溫速率不進(jìn)展掌握，但因制品升溫滯后于擱板的升溫，因此制品的升溫速率與預(yù)定的接近。2、跟蹤式升溫依據(jù)制品要求的升溫速率，制定出擱板升溫速率曲線，將實(shí)測(cè)的擱板升溫速率與對(duì)應(yīng)時(shí)刻要求的升溫速率曲線相比較，確定加熱器的通斷時(shí)間比例，并不斷修正這個(gè)比例使實(shí)際升溫曲線跟蹤要求的升溫曲線，這種方式能較準(zhǔn)確的進(jìn)展過(guò)程掌握。二、箱內(nèi)壓力〔真空度〕的掌握過(guò)去人們調(diào)控箱內(nèi)壓力的目的，主要在于提高箱內(nèi)壓力，可以提高升華界面允許的最高溫度和供熱量，從而可加快枯燥的速度。引入“過(guò)程再現(xiàn)性”的觀點(diǎn)以后，人們還要用能否獲得“一樣的凍干條件”來(lái)重打量這些方法的優(yōu)劣。箱內(nèi)壓力調(diào)控的方法主要有：1、校下漏孔法這是目前多數(shù)生物、醫(yī)藥凍干機(jī)所承受的方法，它是基于提高枯燥塔速率而提出來(lái)的。其方法是將無(wú)菌空氣〔或氣體，下同〕引入枯燥箱和冷阱，在冷阱的冷凝外表上形成一層空氣膜，因而水蒸汽的分散阻力增大，冷阱壓力提高，同時(shí)使枯燥箱的壓力也相應(yīng)提高。2-7外部摻氣掌握的模式圖這種方法提高了枯燥箱的全壓，改善了傳熱條件和提高了升華界面的最高允許溫度，而水蒸汽分壓稍低，有得水蒸汽的逸出，因此可以提高升華速率。但是：①熱傳導(dǎo)真空計(jì)的標(biāo)度與氣體成份有關(guān)，空氣進(jìn)入箱內(nèi)后，其氣體成分不斷變化，特別是解吸枯燥階段與升華階段箱內(nèi)氣體成分差異較大，引起較大的測(cè)量誤差。②此種方法是利用降低冷阱的冷凝效率來(lái)提高箱內(nèi)壓力的冷阱效率的降低無(wú)疑阻礙了升華速率的進(jìn)一步提高③此外這種方法在冷阱入口假設(shè)氣流速度大，冷凝面上聚攏的空氣膜不斷被沖走，因而水蒸汽簡(jiǎn)潔被捕獲分散：而在氣流后段空氣比例越來(lái)越多，分散阻力越來(lái)越大，因而結(jié)冰較少。這種分散外表結(jié)冰的不均勻，甚至可能造成冷阱入口處的氣道堵塞。調(diào)整真空泵力量法它也是基于提高枯燥速率而承受的。其方法是降低真空泵的抽氣力量或關(guān)閉真空泵，使漏入的和從制品中揮發(fā)出來(lái)的不凝性氣體逐步聚攏在冷阱中，以降低冷凝效率，從而提高了冷阱的壓力和枯燥箱的壓力。這種方法提高了箱內(nèi)全壓，改善了傳熱條件和升華界面的允許溫度，因而對(duì)提高升華速率是有效的，且停真空泵還可以降低運(yùn)行費(fèi)用。但熱功當(dāng)量傳導(dǎo)真空計(jì)會(huì)消滅較大測(cè)量誤差，僅掌握全壓在一范圍內(nèi)，造成全壓和水蒸汽分壓掌握的不確定性。此外，冷阱結(jié)冰也不均勻，其進(jìn)口處可能造成堵塞。節(jié)流調(diào)壓法對(duì)于分別型冷凝器是可能的方式，限制枯燥箱與冷凝器間的真空管道的開度，將枯燥發(fā)生的水蒸氣在管道的流路中用閥門、擋板等進(jìn)展節(jié)流，調(diào)整水蒸氣流路的阻力系數(shù)，用升華的水蒸汽在箱內(nèi)的集存量來(lái)掌握箱內(nèi)壓力表，實(shí)現(xiàn)掌握枯燥箱真空度。在升華階段箱內(nèi)全壓和水蒸汽分壓根本相等，因此，這種方法既掌握了全壓也掌握了水蒸汽分壓，加上擱板溫度的掌握，可實(shí)現(xiàn)批與批間凍干條件的再現(xiàn)，冷阱的結(jié)冰也較均勻。在第一階段枯燥水蒸氣發(fā)生期可利用這一方法。這一方法的優(yōu)點(diǎn)是：第一，僅由箱體發(fā)生的水蒸氣來(lái)掌握，沒(méi)有重從外部導(dǎo)入氣體，所以不需要外部氣體的過(guò)濾以及氣體無(wú)菌性的驗(yàn)證。其次、由于在真空管道中將水蒸氣氣體排解掉，冷凝器健全地工作能夠充分發(fā)揮其作用。第三，由于在真空管道中將水蒸氣氣體節(jié)流來(lái)掌握真空度，因此，有充分地真空儲(chǔ)蓄。所以即使在最壞狀況負(fù)荷時(shí)停電發(fā)生的狀況下，與摻氣掌握的狀況不同不會(huì)馬上發(fā)生枯燥箱真空度的變化。在冷凝器室的真空壓力劣化到枯燥箱真空壓的一半為止，枯燥箱的真空度保持不變。階段〔如升華前期〕增加傳熱不利；②在解吸枯燥階段，解吸了販水蒸汽量很少，節(jié)流操作困難。加之此時(shí)又期望箱內(nèi)水蒸汽分壓小，以利于水蒸汽的解吸，所以此法只適合升華階段的調(diào)壓。2-8變節(jié)流真空掌握〔升華期〕冷阱溫度調(diào)壓法即用調(diào)控冷阱的溫度以掌握冷阱的壓力表，從而掌握了枯燥箱的壓力。這種方法不是直接掌握枯燥箱的壓力，而是用冷阱的溫度間接掌握箱內(nèi)壓力表。在穩(wěn)定的水蒸汽流時(shí)，箱內(nèi)壓力與冷阱壓力和冷阱溫度之間均存在某種確定的依從關(guān)系，因而其掌握是可行的。例如解吸枯燥階段，產(chǎn)生的水蒸汽量這將引起冷阱溫度與冷阱壓力之間依從關(guān)系的變化，使其對(duì)箱內(nèi)壓力掌握帶來(lái)不確定性。-60oC左右低溫的冷阱來(lái)說(shuō)，由于增加了一道傳熱溫差損失和增加了循環(huán)泵功的加熱，大大增加了所需制冷機(jī)的容量和運(yùn)行能耗。日本共和真空技術(shù)承受三重?zé)峤粨Q器冷阱，利用冷熱抵消，較好的實(shí)現(xiàn)了冷阱溫度的掌握。第三章凍干機(jī)的構(gòu)造與配置第一節(jié)凍干機(jī)在凍干藥品生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)系凍干機(jī)在凍干藥品生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)系如下：主要物料滅菌主要物料滅菌將藥品主藥和輔料溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲小沧⑸溆盟硨⑺幤分魉幒洼o料溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲小沧⑸溆盟秤貌煌讖降臑V器對(duì)藥液分級(jí)過(guò)濾，最終用用不同孔徑的濾器對(duì)藥液分級(jí)過(guò)濾，最終用0.22μm的過(guò)濾器除菌過(guò)濾將已除去的藥液灌注到容器中，并在容器端口半上膠塞將已除去的藥液灌注到容器中，并在容器端口半上膠塞在無(wú)菌環(huán)境中把半上膠塞的藥液或開口托盤〔凍干原粉〕移至凍干機(jī)的枯燥箱內(nèi)擱板上，有的工藝的這一步也可能承受另一腔室先進(jìn)展預(yù)凍結(jié)。通過(guò)凍干機(jī)的運(yùn)行，對(duì)擱板凍結(jié)、抽真空和對(duì)擱板加熱供能，使藥品在固態(tài)下，通過(guò)升華除去大局部的水分。然后加熱蒸發(fā)解吸附去除剩余水分在無(wú)菌環(huán)境中把半上膠塞的藥液或開口托盤〔凍干原粉〕移至凍干機(jī)的枯燥箱內(nèi)擱板上，有的工藝的這一步也可能承受另一腔室先進(jìn)展預(yù)凍結(jié)。通過(guò)凍干機(jī)的運(yùn)行，對(duì)擱板凍結(jié)、抽真空和對(duì)擱板加熱供能，使藥品在固態(tài)下，通過(guò)升華除去大局部的水分。然后加熱蒸發(fā)解吸附去除剩余水分通過(guò)安裝在枯燥腔室內(nèi)的液壓或螺桿式升降裝置全壓塞〔小瓶?jī)龈伞惩ㄟ^(guò)安裝在枯燥腔室內(nèi)的液壓或螺桿式升降裝置全壓塞〔小瓶?jī)龈伞硨?duì)托盤中塊狀粉進(jìn)展粉碎、過(guò)篩、裝桶、加內(nèi)塞〔托盤凍干〕對(duì)托盤中塊狀粉進(jìn)展粉碎、過(guò)篩、裝桶、加內(nèi)塞〔托盤凍干〕由此可見(jiàn)，凍干機(jī)是凍干生產(chǎn)過(guò)程中的主要工藝裝備，制品中的水分由它來(lái)去除。制品在凍干腔室內(nèi)的無(wú)菌狀態(tài)下完成枯燥、解吸附除去水分和全壓塞等操作。其次節(jié)凍干設(shè)備的系統(tǒng)組成產(chǎn)品的冷凍枯燥需要在肯定裝置中進(jìn)展，這個(gè)裝置叫做真空冷凍枯燥機(jī)，簡(jiǎn)稱凍干機(jī)。凍干機(jī)主要由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、液壓系統(tǒng)、掌握系統(tǒng)、CIP/SIP系統(tǒng)及箱體等組成。一、制冷系統(tǒng)制冷系統(tǒng)在凍干設(shè)備中最為重要，被稱為“凍干機(jī)的心臟蒸發(fā)器和熱力膨脹閥所構(gòu)成，主要是為枯燥箱內(nèi)制品前期預(yù)凍供給冷量；以及為后期冷阱盤管捕集升華水汽供給冷量。冷凍枯燥過(guò)程中常常要求溫度到達(dá)-50℃以下，因此在中、大型冷凍枯燥機(jī)中常承受3-1制冷系統(tǒng)壓縮機(jī)，每套壓縮機(jī)都有獨(dú)立的制冷循環(huán)系統(tǒng)，通過(guò)板式交換器或冷凝盤管，分別效勞于板層和冷凝器。依據(jù)掌握系統(tǒng)的運(yùn)行規(guī)律，壓縮機(jī)可以獨(dú)立制冷板層或制冷冷凝器。制冷機(jī)組應(yīng)有足夠大的制冷量?jī)?chǔ)藏，能應(yīng)付絕大多數(shù)制冷特別的狀況，即使?jié)M負(fù)荷工作時(shí)，也不至于到達(dá)系統(tǒng)極限。在制冷系統(tǒng)中，除裝有顯示的高、中、低壓、油壓力表外，還裝有各種壓力掌握器。當(dāng)壓力消滅時(shí)，相應(yīng)壓力繼電器準(zhǔn)時(shí)動(dòng)作，保護(hù)壓縮機(jī)；當(dāng)掌握電源接通后，低壓壓力超過(guò)低壓壓力掌握器的設(shè)定值時(shí)，壓縮機(jī)自動(dòng)收液。電磁閥是用作在壓縮機(jī)停車時(shí)切斷高壓液體之用，以免壓縮機(jī)停車后大量液體進(jìn)入蒸發(fā)器，當(dāng)壓縮機(jī)再次啟動(dòng)時(shí)避開液擊，起到壓縮機(jī)的保護(hù)作用。冷凝器冷卻靠制冷劑直接膨脹獲得，每組冷凝器盤管配備一立的壓縮機(jī)制冷系統(tǒng)，一個(gè)測(cè)溫探頭分別對(duì)一組盤管進(jìn)展測(cè)試。3-2制冷系統(tǒng)原理圖制冷劑、載冷劑制冷系統(tǒng)中的工作介質(zhì)稱為制冷劑，它是一種特別液體，其沸點(diǎn)低，在低溫下極易蒸發(fā)，當(dāng)它在蒸發(fā)時(shí)吸取了四周的熱量，使四周物體的溫度降低；然后這種液體的蒸汽經(jīng)壓縮成為高溫、高壓汽體，在冷凝器中冷卻變成液體，再將該液體降壓節(jié)流到蒸發(fā)器中吸熱，如此循環(huán)不斷，便能使蒸發(fā)部位的溫度不斷降低，這樣制冷劑就把熱量從一個(gè)物體移到另一個(gè)物體上，實(shí)現(xiàn)了制冷的過(guò)程。制冷劑的性質(zhì)直接關(guān)系到制冷裝置的制冷效果、經(jīng)濟(jì)性、安全性及運(yùn)行治理，因而對(duì)制冷劑性質(zhì)要求的了解是不容無(wú)視的。為了制冷系統(tǒng)的正常運(yùn)行和提高效率，對(duì)制冷劑有如下的要求：有高的臨界溫度和低的冷凝壓力；液體的汽化潛熱和導(dǎo)熱系數(shù)要大，蒸汽的比容要小沸點(diǎn)和凝固點(diǎn)要低密度和粘度、絕熱指數(shù)要小?；瘜W(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)，不與潤(rùn)滑劑起化學(xué)反響，對(duì)機(jī)械無(wú)腐蝕作用。對(duì)人體無(wú)害，不易燃易爆價(jià)格廉價(jià)通常用的制冷劑有：氨、氟利昂、氟利昂3、氟利昂〔、共R500R502R503等。載冷劑在凍干機(jī)中是一種中間介質(zhì)，亦稱其次制冷劑，主要用于箱體內(nèi)擱板的冷卻和加熱，它將所吸取的熱量傳給制冷劑或吸取加熱熱源的熱量傳給擱板，供給產(chǎn)品凍結(jié)時(shí)所需的冷量及產(chǎn)品枯燥的升華熱。使用載冷劑的目的是使擱板溫度均勻。對(duì)載冷劑有如下要求：1.〕在要求的工作溫度范圍內(nèi)應(yīng)是液態(tài)，凝固點(diǎn)要低，而沸點(diǎn)又要高；2.〕比熱要大，導(dǎo)熱系數(shù)要高，使在肯定制冷量時(shí)流量少，功率消耗低；3.〕粘度小，密度小，可以削減在管道中的流淌阻力和泵功率的消耗；4.〕化學(xué)穩(wěn)定性好，在所要求的工作范圍內(nèi)不分解，不氧化；5.〕不腐蝕管道與設(shè)備；6.〕載冷劑應(yīng)不燃燒，不爆炸，對(duì)人體無(wú)害；7.〕價(jià)格低廉，便于獲得。常用的載冷劑有：低粘度硅油、三氯乙烯、三元混合溶液〔、8醇等。制冷系統(tǒng)的保護(hù)制冷系統(tǒng)在真空冷凍枯燥中是必不行少的組成部件，凍干設(shè)備要求制冷系統(tǒng)長(zhǎng)期穩(wěn)定地工作。但是凍干機(jī)的制冷系統(tǒng)的運(yùn)行條件卻格外惡劣。它既要在“滿負(fù)荷”下運(yùn)行，又要在幾乎沒(méi)有負(fù)荷〔解析枯燥期〕的“零負(fù)荷”下運(yùn)行，且需要十幾個(gè)小時(shí)以上連續(xù)運(yùn)行發(fā)量小，壓縮機(jī)吸氣壓力低，比容大，加之壓比大，輸氣系數(shù)小，使制冷劑循環(huán)量很小。給系統(tǒng)運(yùn)行帶來(lái)諸多不利。因此，凍干機(jī)的制冷系統(tǒng)應(yīng)有“零負(fù)荷”運(yùn)行的保護(hù)。目前，國(guó)內(nèi)、外廠商解決這一問(wèn)題的方法有如下幾種：將壓縮機(jī)的高溫排氣旁通一部份到水汽分散器分散盤管的進(jìn)口，以增加蒸發(fā)器的熱負(fù)荷和循環(huán)量；將壓縮機(jī)的高溫排氣旁通一部份到分散盤管的出口，以增加流過(guò)壓縮機(jī)的流量；共和真空承受“三重?zé)峤粨Q器”作分散盤管。在“零負(fù)荷”運(yùn)行期，自動(dòng)將加熱擱板的載冷劑旁通一部份到“三重?zé)峤粨Q器”的載冷劑中，以增加其熱負(fù)荷。這種方式運(yùn)行最平穩(wěn)。二、箱體1、枯燥箱枯燥箱是凍干機(jī)中的重要部件之一，它的性能好壞直接影響到整個(gè)凍干機(jī)的性能。凍干箱是一個(gè)矩形或圓桶型的，既能夠制冷到-40℃左右，又可以加熱到+50℃左右的真空密閉的高、低溫箱箱體。凍干箱用不銹鋼制成，箱內(nèi)外表粗糙度Ra≤0.6μm,箱體內(nèi)角均為滿足GMP條件的大圓角〔R≥。箱體底面略向前方傾斜，排水口設(shè)計(jì)在最低點(diǎn)，以利于排水。制品的冷凍枯燥是在枯燥箱中進(jìn)展，在其內(nèi)部主要有擱置制品的擱板。擱板承受不銹鋼制成，內(nèi)有媒體導(dǎo)管分布其中，可對(duì)制品進(jìn)展冷卻或加熱。板層組件通過(guò)支架安裝在凍干箱內(nèi)，由液壓活塞桿帶動(dòng)可上下運(yùn)動(dòng)，便于進(jìn)出料和清洗。最上層的一塊板層為溫度補(bǔ)償加強(qiáng)板，它保證箱內(nèi)全部制品的熱環(huán)境一樣。3-33-4：箱體外貌全圖凍干箱可與無(wú)菌室的墻壁安裝，箱門口使用特別外形硅橡膠條密封，箱門口與凍干箱內(nèi)部有同樣的光滑度。箱門的材料同樣承受優(yōu)質(zhì)不銹鋼制成，與凍干箱內(nèi)部具有同樣的光滑、平坦度，能與密封條嚴(yán)密貼合，確保了在真空下的密封。凍干箱的箱門的開啟角度>110度，門中心裝有觀看窗，便于在無(wú)菌室觀看制品狀態(tài)。箱門中部設(shè)有觀看窗，罩有硅硼玻璃。箱門的平坦性高，配有硅質(zhì)單密封條的門封，箱門開啟方向?yàn)轫槙r(shí)針右開門〔面對(duì)箱門鉸鏈在門右側(cè)。凍干箱頂裝有液壓缸，一一個(gè)安全閥，CIPSIP用進(jìn)水、進(jìn)汽閥等。2、對(duì)箱體與擱板的要求箱體：1〕箱體要有足夠的強(qiáng)度，防止抽真空時(shí)變形；箱體的泄漏應(yīng)滿足真空密封的要求；箱體壁面內(nèi)部直角處應(yīng)有肯定的圓弧半徑，底面應(yīng)有肯定的坡度，坡向清洗液排出口，以利于清洗液的排出。箱內(nèi)應(yīng)避開死角，以防清洗和消毒不凈而發(fā)生污染；假設(shè)用液壓裝置內(nèi)實(shí)現(xiàn)自動(dòng)加塞時(shí)，擱板應(yīng)能上下移動(dòng)，移動(dòng)時(shí)不得傾斜以致卡死；箱內(nèi)零部件布置應(yīng)盡量削減升華水汽流向水汽分散器的流淌阻力。0.1～1.5℃/min,加熱速率為0.1～1.2℃/min;要求平坦、光滑、傳熱性能好，以削減傳熱熱阻和傳熱溫差；擱板各部位的溫度應(yīng)均勻全都，這樣才可能使制品在凍結(jié)和升華時(shí)的溫度均勻全都；擱板要有肯定的強(qiáng)度，以便承受加塞力而不致于產(chǎn)生擱板彎曲。冷阱-70℃以下，并且能恒定地維持這個(gè)低溫。在制冷系統(tǒng)中，冷阱的作用是把凍干箱內(nèi)產(chǎn)品升華出來(lái)的水蒸汽凍結(jié)吸附在其金屬外表上。從制品中升華出來(lái)的水蒸氣能充分地分散在與冷盤管相接觸的不銹鋼柱面的內(nèi)外表上，從而保證凍干過(guò)程的順當(dāng)進(jìn)展。通常在捕水器捕水之前應(yīng)先降溫，抽真空，當(dāng)冷管外表溫度降至-30℃以下，真空度高于100Pa時(shí)，再翻開冷阱與枯燥箱連接口閥門，冷阱結(jié)霜會(huì)比較均勻。作為冷阱的換熱器構(gòu)造，主要特點(diǎn)為：一是要捕水，管子外外表要結(jié)上肯定厚度的霜，因此，其管間距要大于一般換熱器；二是結(jié)霜之后，不行凝性氣體還要通過(guò)捕水器被真空泵抽走，實(shí)際上是個(gè)變流導(dǎo)力量的計(jì)算問(wèn)題。冷阱的安裝位置可分為內(nèi)置式和外置式兩大類，內(nèi)置式的冷阱安裝在凍干箱內(nèi)，外置式冷阱安裝在凍干箱外，兩種安裝各有利弊，內(nèi)置式構(gòu)造緊湊，占地面積小，對(duì)水蒸氣流淌阻力小，有利于捕水。但它的熱損失比較大，冷凝器冷外表與擱板熱外表之間溫差較大，距離較近，熱屏蔽難保證，假設(shè)布置得不合理，還會(huì)消滅熱橋，使擱板外表溫度不均勻，影響凍干產(chǎn)品的質(zhì)量。同時(shí)，假設(shè)承受周期式捕水，還會(huì)因化霜時(shí)間而影響生產(chǎn)周期，使設(shè)備利用率降低，整個(gè)生產(chǎn)效率下降。外置式的缺點(diǎn)與內(nèi)置式剛好相反，且因外置式需單獨(dú)制造外殼而使設(shè)備制造費(fèi)用增加。目前這兩種安裝方式在國(guó)內(nèi)、外都在承受。3-53-6三重?zé)峤粨Q冷凝器冷阱供冷的特點(diǎn)是：冷負(fù)荷變化大，其最小負(fù)荷只有最大負(fù)荷的幾分之一甚至格外之一，也即在解吸枯燥后期，制冷機(jī)幾乎處于“零負(fù)荷”下工作；全部冷凝盤管在凍干周期中不能停頓供冷，否則會(huì)消滅被分散冰的遷移；工作溫度低，時(shí)間長(zhǎng)；每一凍干周期均需由常溫降至工作溫度。對(duì)冷阱的要求：筒體要有足夠的強(qiáng)度筒體的泄漏應(yīng)滿足真空密封的要求；筒體內(nèi)應(yīng)有足夠的捕水面積便于水蒸汽的流淌，但又不能產(chǎn)生短路；冷凝器的傳熱外表溫度應(yīng)與凝華壓力相適應(yīng)。三、循環(huán)系統(tǒng)冷凍枯燥本質(zhì)上是依靠溫差引起物質(zhì)傳遞的一種工藝技術(shù)。物品首先在板層上凍結(jié)，升華過(guò)程開頭時(shí)，水蒸汽從凍結(jié)狀態(tài)的制品中升華出來(lái)，到冷阱捕獲面上重分散為冰。為獲得穩(wěn)定的升華和分散，需要通過(guò)板層向制品供給熱量，并從冷凝器的捕獲外表去除。擱板的制冷和加熱都是通過(guò)導(dǎo)熱油的傳熱來(lái)進(jìn)展，為了使導(dǎo)熱油不斷地在整個(gè)系統(tǒng)中循環(huán)，在管路中要增加一個(gè)屏蔽式雙體泵，使得導(dǎo)熱流體強(qiáng)制循環(huán)。循環(huán)泵一般為一個(gè)泵體兩個(gè)電機(jī)，尋常工作時(shí)，只有一臺(tái)電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)，假使有一臺(tái)電機(jī)工作不正常時(shí)，另外一臺(tái)會(huì)準(zhǔn)時(shí)切換上去。這樣系統(tǒng)就有良好的備份功能，適用性寬。在泵的出口處，一般要安裝一個(gè)反映出口壓力的壓力表和一只壓力繼電器，同時(shí)在電加熱管上面加配一只超溫報(bào)警繼電器。3-7循環(huán)泵循環(huán)泵壓力繼電器的作用當(dāng)泵起動(dòng)時(shí)，PLC自動(dòng)采集泵出口壓力，假設(shè)沒(méi)有壓力，則說(shuō)明此電機(jī)或者繼電器有問(wèn)題，此時(shí)程序中自動(dòng)翻開另外一只備用電機(jī)，確保系統(tǒng)的正常運(yùn)行。超溫報(bào)警繼電器的作用在升華階段，當(dāng)“加熱掌握”這個(gè)功能失效時(shí)，導(dǎo)熱油溫度到達(dá)設(shè)定值，而電加熱不會(huì)自行切斷，連續(xù)加熱，溫度不斷上升。當(dāng)該溫度到達(dá)超溫報(bào)警繼電器的設(shè)定值上限時(shí)〔繼電器會(huì)強(qiáng)行切斷電加熱。否則電加熱管的保溫材料會(huì)因溫度過(guò)熱而燃燒。超溫報(bào)警繼電器在此起到了雙重保護(hù)的作用。四、真空系統(tǒng)冷凝器、真空閥門、真空泵、真空管路、真空測(cè)量元件等局部組成。系統(tǒng)承受真空泵組，組成強(qiáng)大的抽吸力量，在枯燥腔室和冷凝器形成真空，一方面促使枯燥腔〔升華度梯度〔壓力差。使前箱水分升華后被冷凝器捕獲。真空系統(tǒng)的真空度應(yīng)與制品的升華溫度和冷凝器的溫度相匹配，真空度過(guò)高或過(guò)低都不利于升華，枯燥箱的真空度應(yīng)掌握在設(shè)定的范圍之內(nèi)，其作用是可縮短制品的升華周期，對(duì)真空度掌握的五、液壓系統(tǒng)液壓系統(tǒng)是在冷凍枯燥完畢時(shí)，將瓶塞壓入瓶口的專用設(shè)備。液壓系統(tǒng)位于枯燥箱頂部，主要由電動(dòng)機(jī)、油泵、單向閥、溢流閥、電磁閥、油箱、油缸及管道等組成。凍干完畢，液壓加塞系統(tǒng)開頭工作，在真空條件下．使上層擱板緩緩向下移動(dòng)完成制品瓶加塞任務(wù)。液壓油泵站、油缸等安裝在凍干箱頂部，油缸在油壓泵站的驅(qū)動(dòng)下使板層在箱內(nèi)上下升降，以便利進(jìn)出箱體及清潔工作，OYX聚胺脂密封圈。電磁換向閥和液壓平衡閥發(fā)訊準(zhǔn)確，不溜車，無(wú)震驚。3-9液壓系統(tǒng)該設(shè)備具有壓制力穩(wěn)定、均勻，操作簡(jiǎn)便、掌握敏捷、便利進(jìn)、出料等特點(diǎn)。六、掌握系統(tǒng)在真空冷凍枯燥設(shè)備上，人們常常要依據(jù)肯定的要求啟動(dòng)制冷機(jī)、真空系統(tǒng)、翻開或關(guān)閉各種掌握閥門，或者使真空室中的壓力按預(yù)定值進(jìn)展操作，這就是所謂的凍干機(jī)掌握。加熱功率的掌握，溫度、真空度和時(shí)間的測(cè)試與掌握，自動(dòng)保護(hù)和報(bào)警裝置等。依據(jù)所要求自動(dòng)化程度不同，對(duì)掌握要求也不一樣，可分為手動(dòng)掌握〔即按鈕掌握掌握四大類。冷凍枯燥過(guò)程對(duì)掌握系統(tǒng)的要求：掌握系統(tǒng)要求承受手動(dòng)和自動(dòng)兩種方式實(shí)現(xiàn)對(duì)凍干機(jī)進(jìn)展整個(gè)凍干過(guò)程及自動(dòng)加塞、自動(dòng)消洗的掌握。具體要求是：能夠?qū)龈汕€數(shù)值存儲(chǔ)在磁盤中，并能在計(jì)算機(jī)屏幕上進(jìn)展實(shí)時(shí)顯示和歷史數(shù)據(jù)顯示，且支持即時(shí)打印。這些曲線包括：A：物料溫度曲線；B：板層溫度曲線；C：水汽分散器曲線；D：真空度曲線；掌握系統(tǒng)的測(cè)量誤差：溫度+1.0℃，真空度+10Pa．產(chǎn)品最終含水量+1％該系統(tǒng)能依據(jù)不同的產(chǎn)品設(shè)定或修改藥品凍干曲線，在凍干過(guò)程中通過(guò)調(diào)整加熱板的溫度、供熱量、箱體真空度、水汽分散器的溫度使物料跟蹤設(shè)定曲線；對(duì)水汽分散器的溫度進(jìn)展設(shè)定．通過(guò)掌握制冷機(jī)能量調(diào)整器來(lái)跟蹤設(shè)定溫度；(5)對(duì)箱體內(nèi)真空度能夠設(shè)定，并通過(guò)微動(dòng)閥來(lái)調(diào)整所要求的真空度；(6)(7)提高凍于制品的質(zhì)量；(8)前后批量生產(chǎn)之間的消毒：為了防止穿插污染，在兩批量生產(chǎn)之間進(jìn)展在位自動(dòng)消毒．要求到達(dá)GMP標(biāo)準(zhǔn)。利用程序掌握儀編制程序，與其它儀表相協(xié)作，掌握整個(gè)凍干過(guò)程，直到凍干完畢自動(dòng)停車，〔、觸摸屏、記錄儀、PC機(jī)、打印機(jī)、外圍繼電器，傳感器等設(shè)備組成。3-10凍干機(jī)掌握系統(tǒng)PLC〔可編程序掌握器〕微處理機(jī)掌握系統(tǒng)的核心是可編程掌握器，它的輸出局部主要用于掌握各類閥和驅(qū)動(dòng)電機(jī)。另有一路PID掌握輸出掌握枯燥箱制冷閥門、加熱回路的固態(tài)繼電器。其輸入局部主要接收各類保護(hù)繼電器的動(dòng)作信號(hào)。其通訊接口用于溝通遠(yuǎn)程測(cè)量模塊和觸摸屏〔或計(jì)算機(jī)8塊模塊，2塊輸入模塊，3塊輸出模塊，2A/D轉(zhuǎn)換模塊，1PCCOM06的模塊。PLC是設(shè)備的掌握中樞，負(fù)責(zé)各組件與電控系統(tǒng)之間的通信工作。掌握計(jì)算機(jī)〔PC機(jī)〕掌握計(jì)算機(jī)用來(lái)運(yùn)行自動(dòng)程序，顯示并記錄現(xiàn)場(chǎng)的溫度、壓力、真空度等數(shù)據(jù)。凍干完畢打印數(shù)據(jù)做為歷史檔案。觸摸屏〔Digital〕觸摸屏本身是一臺(tái)計(jì)算機(jī)，因此它具有計(jì)算機(jī)的全部特征。但又不同于計(jì)算機(jī)，它沒(méi)有固定的鍵盤〔也可帶少量按鍵來(lái)提示按鍵的作用，因此操作格外簡(jiǎn)潔。觸摸屏主要是在現(xiàn)場(chǎng)對(duì)凍干機(jī)進(jìn)展操作，是設(shè)備的主控平臺(tái)，在屏幕上可掌握主機(jī)及各閥門組件。觸摸屏能運(yùn)行手動(dòng)或自動(dòng)程序，且能記錄曲線數(shù)據(jù)。溫度傳感器PT-1004-20mAPLC。5.壓力傳感器4-20mA信號(hào)送到PLC，蒸汽壓力傳感器直接轉(zhuǎn)4～20mAPLC。6.壓力繼電器系統(tǒng)中用于保護(hù)作用的高壓、低壓、油壓差、水壓、壓縮空氣壓力、電子寵保護(hù)等掌握器。安裝于機(jī)組的底架上，包括所需的電源開關(guān)、溝通接觸器、熱過(guò)載與系統(tǒng)供電電源為三相五線制，電源50HZ/380V，功率依據(jù)用戶的配置而定。由于系統(tǒng)中有計(jì)算機(jī)的存在，因此要求用戶的供電電網(wǎng)波動(dòng)及波的干擾小。掌握系統(tǒng)特地為冷凍枯燥機(jī)而設(shè)計(jì)，系統(tǒng)具有連鎖保護(hù)，以防止不必要的誤操作。凍干機(jī)各個(gè)組成系統(tǒng)的正常工作是凍干機(jī)運(yùn)行的根底。充分運(yùn)用微機(jī)處理機(jī)技術(shù)對(duì)各個(gè)組成的掌握進(jìn)展合理的監(jiān)控是一種節(jié)能而又高效的方法。七、在位清洗(CIP)進(jìn)展冷凍枯燥的生物制品、藥品注射劑是直接注射到人、畜的血液循環(huán)系統(tǒng)中的。假設(shè)有污染，輕者將造成感染，重者甚至危及生命，因此在生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)都要特別留意消毒滅菌，保證產(chǎn)品的“無(wú)菌”要求。通常是用軟水或蒸餾水作清洗劑。不能用帶酸基或堿基的去污劑或清洗劑清洗，由于不管用軟化水怎樣清洗，仍舊可能留下微量的去污劑，這樣反而增加了腐蝕的危急或呈粉狀進(jìn)入制品中。清洗的效果是隨清洗劑溫度的上升而增加，但如污染物中有蛋白質(zhì)含量時(shí)，溫度不應(yīng)高于60℃。在線清洗系統(tǒng)/CIP：指系統(tǒng)或設(shè)備在原安裝位置不作任何移動(dòng)條件下的清洗工作，它由很多噴嘴、電動(dòng)掌握閥門組成。帶有清洗裝置的凍干機(jī)在凍干箱內(nèi)裝有廣角式和球形噴頭〔如下圖，有些噴嘴是活動(dòng)式的；噴頭的布置要保證每一個(gè)死角都能徹底洗干凈。當(dāng)一臺(tái)加壓泵工作時(shí)，清洗管道內(nèi)通入>0.15Mpa蒸餾水或清洗水,通過(guò)噴頭作霧狀噴射時(shí)，同時(shí)板層作上下運(yùn)行，這樣能消退箱內(nèi)和板層未清洗到的殘留物質(zhì)，到達(dá)清洗目的。清洗過(guò)程依據(jù)GMP要求設(shè)計(jì),清洗操作掌握集成在掌握系統(tǒng)內(nèi),CIP程序掌握系統(tǒng)起動(dòng)運(yùn)行時(shí)間可由操作人員依據(jù)實(shí)際狀況設(shè)定。在位清洗后，在其他閥門都關(guān)閉的狀況下，水環(huán)式真空泵開頭進(jìn)展抽空排水。3-113-12球形噴頭八、凍干機(jī)消毒方式90年月以后,各國(guó)醫(yī)藥行業(yè)紛紛貫徹的GMP(醫(yī)藥制造治理和品質(zhì)治理規(guī)章)，其核心是將遵守事項(xiàng)改為許可必要條件，將過(guò)程檢驗(yàn)〔ProcessValidation〕引入生物、醫(yī)藥凍干，對(duì)藥品在生產(chǎn)過(guò)程中的污染提出了較以前更高的要求。凍干機(jī)消毒系統(tǒng)過(guò)去通常使用化學(xué)方法，消毒劑主要用化學(xué)試劑有：福爾馬林〔甲醛、石炭酸〔苯酚〔環(huán)氧乙烷真空隔離封條、傳感器導(dǎo)線的絕緣層及箱體等均有腐蝕作用；還會(huì)有少量消毒劑殘留在縫隙中，這些縫隙包括箱門周邊，擱板升降柱周邊及真空隔離閥周邊的密封間隙，與擱板相連的載冷劑軟管上的縫隙，這些殘留物盡管在抽空時(shí)能根本去掉，但總有極微量的殘留物存在，這將對(duì)制品品質(zhì)產(chǎn)生不良影響。由于化學(xué)法不穩(wěn)定，每批消毒之后的效果不肯定一樣，而且消毒之后有殘留物在凍干箱內(nèi)，殘GMP不會(huì)產(chǎn)生腐蝕，也不存在殘留物影響制品品質(zhì)。在興旺國(guó)家，蒸汽消毒型凍干機(jī)，已成為凍干機(jī)中的主導(dǎo)產(chǎn)品，衛(wèi)生部所轄六大生物所在80年月末90年月初進(jìn)口的凍干機(jī)都屬蒸汽消毒型凍干機(jī)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，1980～1990SIP10～15%1993～2000年70%1998SIP的凍干機(jī)，1998年以后，泰事達(dá)、天利等公司生產(chǎn)的帶SIP的凍干機(jī)快速猛增。在線滅菌/SIP:指系統(tǒng)或設(shè)備在原安裝位置不作任何移動(dòng)條件下的蒸汽滅菌。蒸汽消毒型凍干機(jī)SIP(121oC蒸汽滅菌,雙氧水滅菌裝置)，從根本上避開了無(wú)菌室的二次污染問(wèn)題。凍干箱和水汽分散器均使用蒸汽消毒，因此它們必需不僅能耐受負(fù)壓，而且要耐受正壓，二者均裝以便用冷卻水進(jìn)展冷卻，大型凍干機(jī)的箱門也是雙層夾套式構(gòu)造。凍干機(jī)的箱門需適合耐正壓，因此普遍承受像高壓消毒柜那樣的輻射桿式鎖緊裝置，并裝有安全設(shè)備，當(dāng)凍干箱內(nèi)處于正壓和高溫時(shí)，凍干箱門無(wú)法翻開。為了提高消毒效果和縮短消毒時(shí)間，消毒方式均為預(yù)真空式，因此凍干機(jī)帶有一臺(tái)水環(huán)式真空泵，除抽空系統(tǒng)之外，還用于消毒完畢后抽除水分，作為系統(tǒng)的枯燥之用。〔最高達(dá)在大都承受硅油；也有承受三氯乙烯的，但需用氮?dú)饧訅?，以提高沸點(diǎn)。真空測(cè)量頭也要求承受耐高溫高壓型的探頭。最好使用電容式真空儀表。對(duì)于帶有箱內(nèi)壓塞裝置的凍干機(jī)，為了到達(dá)嚴(yán)格消毒的目的，在液壓活塞桿上應(yīng)加上一個(gè)不銹鋼的波浪管套管?，F(xiàn)代凍干機(jī)的蒸汽消毒可以預(yù)先編制程序，全自動(dòng)地進(jìn)展操作。蒸汽消毒大致有如下步驟：關(guān)閉凍干箱和水汽分散器與外界相通的閥門，關(guān)閉真空泵和水汽分散之間的閥門。用水環(huán)式真空泵抽空系統(tǒng)，鎖緊箱門。放入蒸汽進(jìn)展升溫，抽空系統(tǒng)，重復(fù)三次。在規(guī)定的溫度進(jìn)展保溫或保壓。冷卻枯燥階段，用水環(huán)式真空泵進(jìn)展抽空，并用冷凍機(jī)降溫。第三節(jié)、設(shè)備選型指南隨著中國(guó)醫(yī)藥事業(yè)的蓬勃進(jìn)展，很多醫(yī)藥企業(yè)在考慮承受冷凍枯燥工藝進(jìn)展藥品生產(chǎn)。冷凍干燥機(jī)是保證藥品質(zhì)量的重要設(shè)備，它的各項(xiàng)指標(biāo)不但要符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的要求，還要保證能夠長(zhǎng)期、穩(wěn)定、安全地正常運(yùn)行。不同的企業(yè)有不同的特點(diǎn)，所需求的凍干機(jī)類型也不盡一樣。目前世界上生產(chǎn)凍干機(jī)的廠家很多，如何選擇適合本企業(yè)實(shí)際所需的凍干機(jī)；哪一類型的凍干機(jī)代表世界先進(jìn)水平；這無(wú)疑是一個(gè)至關(guān)重要的問(wèn)題。在做出正確選擇之前，企業(yè)不僅需要對(duì)凍干機(jī)的機(jī)械性能指標(biāo)了解，還要考慮到供給商的售后效勞系統(tǒng)，零配件的供給是否便利準(zhǔn)時(shí)，在國(guó)內(nèi)是否設(shè)有強(qiáng)大的技術(shù)效勞隊(duì)伍等等，這同樣是發(fā)揮設(shè)備最正確效益的保證。一、凍干機(jī)容量的選擇凍干機(jī)的容量應(yīng)當(dāng)依據(jù)企業(yè)生產(chǎn)的規(guī)模或試驗(yàn)的需要來(lái)選擇。凍干機(jī)一般分為三個(gè)系列：試驗(yàn)系列、中試及小規(guī)模生產(chǎn)系列，以及工業(yè)生產(chǎn)系列，每一個(gè)系列中又有不同大小規(guī)模的型號(hào)。10積小于0.5平方米，有些試驗(yàn)室型凍干機(jī)的凍干箱是鐘罩型或多歧管型的。中試及小規(guī)模生產(chǎn)系列用于擴(kuò)大試驗(yàn)及小生產(chǎn)之用。冷凝器的結(jié)冰量每批在10—40公斤之間，0.5—2平方米之間。40—1600公斤之間，3—80平方米之間。用戶應(yīng)依據(jù)自己的生產(chǎn)量來(lái)打算需要選擇哪種類型的凍干機(jī)，可以通過(guò)計(jì)算來(lái)確定某些數(shù)據(jù)。200公斤〔升〕液體量的產(chǎn)品，則首先應(yīng)選用冷凝器結(jié)冰量不小于200公斤〔升〕的凍干機(jī)。然后計(jì)算出凍干箱板層的負(fù)荷面積，面積的計(jì)算與產(chǎn)品的裝載方法有關(guān)。使用盤裝法和瓶裝法面積不肯定一樣。盤裝法充分利用了板層的面積，而瓶裝法由于瓶之間的間隙未充分利用，所需的板層面積較大。假設(shè)使用盤裝法，每盤的裝載高度為20毫米，則200公斤〔升〕的液體所需的板層面積為：A〔面積，m2〕=V〔容積，m3〕/H(高度，m)因此：A=0.2m3/0.02m=10m210m2的凍干機(jī),10m2的凍干機(jī)的冷凝器的結(jié)冰量是否能承受200公斤(升)的力量,假設(shè)滿足要求,就可以選用該種型號(hào)的凍干機(jī)。假設(shè)使用瓶裝法,使用的瓶子為國(guó)產(chǎn)的青霉素瓶(直徑為Ф22mm,高度為50mm).每瓶?jī)?nèi)的裝量為5ml。首先要計(jì)算每批所需的瓶子總量.N(瓶子數(shù)目)=V(ml)/V(ml)因此：N=200000ml/5ml=40000個(gè).然后計(jì)算凍箱的板層面積：A〔面積m2〕=a(m2)*N〔總瓶數(shù)〕因此A=〔0.022*0.022〕*40000=19.36m2由于圓瓶子之間相互錯(cuò)開擠齊，因此實(shí)際占用面積可削減，大致可乘上一個(gè)系數(shù) 0.9。即：19.36*0.9=17.4m217.4m2的凍干機(jī)。再查一下17.4平方米的凍干機(jī)的冷凝器結(jié)冰量是否符合要求，假設(shè)符合即可選定。有時(shí)計(jì)算的面積與實(shí)際型號(hào)的面積不完全一樣，那未可以選擇最接近的型號(hào)。凍干箱板層間距離同樣依據(jù)盤裝或瓶裝不同來(lái)確定。盤子的高度一般為40—50mm50mm的空隙，可選100mm30mm50mm高的20ml50+30=80mm高的瓶子需要大的板層距離。有時(shí)凍干機(jī)需要在不同時(shí)間使用不同高度的容器，則可以選用板層距離可調(diào)型的凍干機(jī)。這種凍干機(jī)可以很便利地把二層板層合并為一層，使板層的距離比原來(lái)增大一倍。二、溫度和真空度的要求凍干機(jī)板層的制冷溫度范圍和冷凝器溫度大致有三種類型。-35~-40-50℃左右。這種凍干機(jī)適用于一些簡(jiǎn)潔凍干產(chǎn)品的生產(chǎn)。-45~-50為-65℃左右。這種凍干機(jī)適用于大局部醫(yī)藥產(chǎn)品的凍干。-55~-60-75℃左右。這種凍干機(jī)適用于一些特別產(chǎn)品的凍干。上述溫度范圍的選擇是依據(jù)凍干產(chǎn)品的共晶點(diǎn)所打算的，共晶點(diǎn)低的產(chǎn)品要求板層的制冷溫度低些，冷凝器的溫度也相應(yīng)地低些。此外，板層溫度的均勻性，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的全都性有很大的影響，溫度均勻性好，則凍干產(chǎn)品質(zhì)量的全都性也越好，因此宜選擇使用中間流體間接制冷板層的凍干機(jī)。這種凍干機(jī)板層為空心夾層構(gòu)造，內(nèi)部有很多流體通道，板層的制冷和加熱均通過(guò)中間流體的循環(huán)來(lái)實(shí)現(xiàn)，因此板層溫度均勻全都。中間流體最好是使用對(duì)人無(wú)害、不腐蝕設(shè)備、熱穩(wěn)定性好和對(duì)藥品惰性低粘度硅油。凍干機(jī)板層的加熱溫度最高均為70~80℃。全部?jī)龈蓹C(jī)均差不多。在空載的狀況下，凍干箱的降溫速度一般應(yīng)在1~2小時(shí)之內(nèi)到達(dá)指標(biāo)規(guī)定的最低溫度，冷凝器1小時(shí)內(nèi)到達(dá)指標(biāo)規(guī)定的最低溫度。關(guān)于凍干箱的真空度，過(guò)去的觀點(diǎn)認(rèn)為真空度是越高越好，現(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為真空度應(yīng)在一個(gè)合理的范圍之內(nèi)。真空度太高了，不利于傳熱，枯燥速度反而下降。但無(wú)論如何凍干箱的空載極限溫度應(yīng)到達(dá)1*10-2度，使真空度掌握在所需范圍之內(nèi)，因此真空度調(diào)整裝置是應(yīng)中選用的。凍干箱空載的抽空速度，應(yīng)在半小時(shí)之內(nèi)從大氣壓抽到1*10-1毫巴。21*10-2毫巴以上的真空度。三、設(shè)計(jì)制造工藝和另部件問(wèn)題凍干機(jī)的設(shè)計(jì)制造工藝與凍干機(jī)的質(zhì)量和使用壽命有著直接的關(guān)系。1．板層的設(shè)計(jì)制造技術(shù)為了使板層的制冷和加熱溫度均勻全都，目前凍干機(jī)制造廠家均承受空心夾層板層，內(nèi)部帶有隔條，由傳溫中間流體循環(huán)在板層之中。老式或落后的制造方法是在板層的上下二塊或其中一塊板上打很多孔，用塞焊法把金屬板與隔條焊接起來(lái)，然后機(jī)加工，這種焊接方法在使用8—10年左右會(huì)在塞焊處滲漏傳溫流體，而式或先進(jìn)的制造方法上下二塊金屬板不均不打孔，使用特別的工藝制造而成，不行能發(fā)生滲漏現(xiàn)象。2．冷凝器制冷外表的設(shè)計(jì)制造冷凝器制冷外表目前有二種形式，一種是使用板式，另一種是使用盤管式，板層構(gòu)造在二塊不銹鋼板上壓出管道，然后二塊合并焊接而成，這種構(gòu)造有很長(zhǎng)的焊縫；盤管式使用無(wú)縫不銹鋼管制成，這種構(gòu)造焊縫處很少，比較這兩種形式，盤管式優(yōu)于板式，理由是：第一，冷凝器工作溫度范℃℃〔帶蒸汽消毒的可達(dá)℃能。由于板式的有很長(zhǎng)的焊縫，因此板式構(gòu)造比管式構(gòu)造簡(jiǎn)潔發(fā)生滲漏，其次，冷凝器在結(jié)冰到一定厚度之后，由于外表一層冰霜掩蓋，產(chǎn)生傳熱上的溫差，雖然金屬外表的溫度仍很低，但冰霜表面的溫度要比金屬外表高一些，這樣就降低了冷凝器的效能，但另一方面，冷凝器外表結(jié)霜之后，外表積又比原來(lái)增大，這又增加了冷凝器的效能，在一樣的結(jié)冰厚度下，管式冷凝器由于結(jié)冰后直徑的不斷增加，比板式冷凝器增加的外表積要大一些，由此可見(jiàn)管式構(gòu)造優(yōu)于板式構(gòu)造。3．關(guān)于零部件問(wèn)題凍干機(jī)除了設(shè)計(jì)制造工藝之外，每一個(gè)零部件的造型同樣影響機(jī)器的質(zhì)量和使用壽命。凍干機(jī)的零部件中，以冷凍機(jī)真空泵和循環(huán)泵最為重要，由于只要進(jìn)展凍干，它們幾乎始終在運(yùn)轉(zhuǎn)之中。冷凍機(jī)有開式，半封閉式和會(huì)封閉之分，開式的冷凍機(jī)馬達(dá)與壓縮機(jī)是分開的，利用皮帶或連軸器傳動(dòng)，因此軸封處簡(jiǎn)潔漏氣，半封閉式冷凍機(jī)馬達(dá)鑄成一體，沒(méi)有軸封，因此削減了漏氣，全封閉式把馬達(dá)與壓縮機(jī)完全封在一個(gè)鋼筒內(nèi)，杜絕了漏氣現(xiàn)象，一般大中型的冷凍機(jī)制成開式或半封閉式，小型的冷凍機(jī)制成全封閉式。為了削減漏氣的可能，凍干機(jī)上的冷凍機(jī)應(yīng)是半封式或全封閉式的，另外為了增加凍干機(jī)的使用牢靠性，大型凍干機(jī)的冷凍機(jī)不應(yīng)當(dāng)是一臺(tái)，應(yīng)當(dāng)是多立機(jī)器聯(lián)合工作，使用中一旦某臺(tái)有故障時(shí)，不致?lián)p壞凍干產(chǎn)品。有些凍干機(jī)使用一臺(tái)雙