第2章臨床藥代動(dòng)力學(xué)

(ClinicalPharmacologyClinicalPharmacokinetics)

安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院概述藥物的體內(nèi)過(guò)程藥代動(dòng)力學(xué)基本原理臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)的原理設(shè)計(jì)和完善給藥方案。概述第1節(jié)概述藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)，簡(jiǎn)稱藥代動(dòng)力學(xué)，是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過(guò)程隨時(shí)間變化動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。即研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時(shí)間之間的關(guān)系。重要意義：預(yù)測(cè)血藥水平，制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指導(dǎo)合理用藥生物等效性、藥物相互作用及濃度監(jiān)測(cè)等設(shè)計(jì)新藥、改進(jìn)藥物劑型、設(shè)計(jì)合理的給藥方案第2節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄eliminationTherapeuticPrinciplesDiagnosis&DrugSelectionINPUTAbsorptionDistributionMetabolismEliminationToxicity&/OREfficacyPharmacokineticsPharmacodynamics藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)FreeBound組織器官SYSTEMICCIRCULATION游離型藥結(jié)合型藥吸收排泄生物轉(zhuǎn)化1、吸收指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進(jìn)入血流的過(guò)程。通常認(rèn)為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預(yù)期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對(duì)藥物作用有決定性的影響。transmembranetransportationofdrugs脂質(zhì)雙分子層靜脈內(nèi)給藥無(wú)吸收過(guò)程其它給藥途徑按吸收速度排序：

吸入→舌下→直腸→

肌注→皮下→口服→皮膚

影響藥物吸收的因素1．胃腸道pH值分子型藥物比離子型藥物易于吸收2．胃排空速率胃排空速率主要受內(nèi)容物影響3．首關(guān)效應(yīng)首關(guān)效應(yīng)（FirstPassEffect）藥物在通過(guò)腸粘膜和肝臟時(shí)，因經(jīng)過(guò)滅活代謝而進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少現(xiàn)象。首過(guò)效應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)模型K12K21隔室1（中央室）隔室2（肝－門脈）K10K20iv/impo/ipK21>>K20,藥物幾乎全部進(jìn)入血循環(huán)，無(wú)首過(guò)效應(yīng)K20>>K21,藥物幾乎全部由肝內(nèi)萃取而消除，生物利用度為0K21≈K20,藥物生物利用度在100％與0之間2、分布

藥物吸收進(jìn)入循環(huán)后，向各個(gè)臟器和組織的轉(zhuǎn)運(yùn)稱為分布。藥物在體內(nèi)的分布與藥物作用的強(qiáng)度、速度、持續(xù)時(shí)間及副作用、毒性和組織的蓄積性都有密切關(guān)系血漿蛋白結(jié)合率藥物向組織分布及蓄積藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布胎盤屏障血漿蛋白結(jié)合率藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度常以結(jié)合藥物的濃度與總濃度比值表示，稱為血漿蛋白結(jié)合率。①酸性藥物主要與白蛋白結(jié)合；②堿性藥物主要與α1酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合；③許多內(nèi)源性物質(zhì)及維生素等主要與球蛋白結(jié)合這種結(jié)合是可逆的，結(jié)合與解離處于動(dòng)態(tài)平衡。結(jié)合率大于0.9，表示高度結(jié)合；結(jié)合率低于0.2，則血漿蛋白結(jié)合很低。注意：對(duì)于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，在藥物結(jié)合達(dá)飽和時(shí)，再增加給藥量，血藥濃度驟增兩種藥物競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白的同一結(jié)合部位可使蛋白結(jié)合率低的藥物在血漿中的游離濃度顯著增加，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。藥物向組織分布及蓄積藥物透過(guò)毛細(xì)血管壁，再進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)，屬于被動(dòng)擴(kuò)散一般認(rèn)為分子量在200～800之間的藥物容易透過(guò)血管微孔。某些藥物與組織中存在的蛋白質(zhì)、脂肪、酶及粘多糖發(fā)生可逆的非特異結(jié)合，使組織中濃度高于血漿中游離藥物濃度。藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布血—腦屏障：腦組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連，不具多數(shù)組織毛細(xì)血管內(nèi)皮組織之間的小孔和吞飲小泡，且外表面幾乎全為星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍。這種結(jié)構(gòu)使藥物轉(zhuǎn)運(yùn)僅以被動(dòng)擴(kuò)散為主，取決于藥物脂溶性和解離度。血腦屏障BloodBrainBarrier舉例：某些大分子、水溶性或解離型藥物難于進(jìn)入腦組織；有機(jī)酸或堿性藥物進(jìn)入腦組織緩慢；而乙醚、硫噴妥等脂溶性很高的藥物，則能迅速向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，血液中濃度與腦內(nèi)濃度幾乎瞬間達(dá)到平衡，這些藥物向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)僅與進(jìn)入腦內(nèi)的血流量有關(guān)。胎盤屏障胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎盤屏障（Placentalbarriers

）孕婦服藥應(yīng)非常慎重3、代謝定義：藥物進(jìn)入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化，這就是藥物代謝過(guò)程，也可稱為生物轉(zhuǎn)化。藥物被代謝后：①多數(shù)可能轉(zhuǎn)化為無(wú)活性物質(zhì)；②也可能從原來(lái)無(wú)藥理活性的物質(zhì)轉(zhuǎn)變 為有活性的代謝物；③有時(shí)生成不同活性的代謝物；④甚至有時(shí)可能生成有毒物質(zhì)。代謝過(guò)程并不等于解毒過(guò)程生物轉(zhuǎn)化分為兩相Ⅰ相反應(yīng)：包括氧化、還原或水解，主要由肝微粒體混合功能氧化酶(細(xì)胞色素P450)以及存在于細(xì)胞漿、線粒體、血漿、腸道菌叢中的非微粒體酶催化。Ⅱ相反應(yīng)：為結(jié)合反應(yīng)，許多經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)的藥物可在相應(yīng)酶催化下，與葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等結(jié)合，使活性下降并易于排泄。藥物的代謝影響因素1．年齡胎兒和新生兒肝微粒體中藥物代謝酶活性很低，對(duì)藥物的敏感性比成人高，常規(guī)劑量就可能出現(xiàn)很強(qiáng)毒性。老年人的藥物代謝功能也會(huì)降低。2．遺傳差異不同種族和不同個(gè)體間由于遺傳因素的影響，對(duì)同一藥物的代謝存在極為顯著的差異。3．病理狀態(tài)

4．藥物誘導(dǎo)和抑制許多藥物對(duì)肝藥酶具有誘導(dǎo)或抑制作用，直接關(guān)系到藥物的清除速率，改變藥物作用的持續(xù)時(shí)間與強(qiáng)度。①誘導(dǎo)劑：包括苯巴比妥和其他巴比妥類藥物、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、水合氯醛等共同特點(diǎn)是：親脂、易與細(xì)胞色素P450結(jié)合并具有較長(zhǎng)的半衰期。②抑制劑：包括氯霉素、對(duì)氨基水楊酸、異煙肼和保泰松等藥物代謝的抑制常與抑制劑的血藥濃度有關(guān)。4、排泄定義：藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排 泄器官排出體外的過(guò)程稱為排泄。途徑：藥物可通過(guò)腎、肺、膽囊、唾 液、乳腺、汗腺排泄。1．腎排泄

腎臟是最重要的排泄器官腎臟結(jié)構(gòu)(1)腎小球?yàn)V過(guò)：除了與血漿蛋白結(jié)合的藥物外，游離藥物及藥物的代謝物均通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)進(jìn)入腎小管。(2)腎小管分泌：，包括兩個(gè)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，一個(gè)主動(dòng)分泌弱酸性藥物，一個(gè)分泌弱堿性藥物。兩個(gè)系統(tǒng)均為非特異性，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。注意：腎小管排泌藥物不受蛋白結(jié)合率影響(3)腎小管的重吸收：腎小管是脂類屏障，重吸收主要是簡(jiǎn)單擴(kuò)散①脂溶性大的藥物易被再吸收，排泄緩慢②藥物代謝物極性通常大于原形藥，易被排泄；③尿液pH影響藥物重吸收。堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化，阻止藥物重吸收腎排泄是腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管重吸收及腎小管分泌的總和藥物經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)后部分在腎小管

重吸收，尿液的pH可影響重吸收2．膽汁排泄肝臟至少有三個(gè)彼此獨(dú)立的載體主動(dòng)轉(zhuǎn)系統(tǒng)，分別如下：①轉(zhuǎn)運(yùn)陰離子(有機(jī)酸類如對(duì)氨基馬尿酸、磺溴酞、青霉素等)②陽(yáng)離子(有機(jī)堿類如奎寧、紅霉素等)③中性化合物如強(qiáng)心苷等肝臟排泌有機(jī)酸和有機(jī)堿至膽汁的機(jī)制也存在同類藥物相互競(jìng)爭(zhēng)的現(xiàn)象肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation）藥物肝細(xì)胞與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入膽汁，隨膽汁到達(dá)小腸后被水解，游離藥物被重吸收。肝腸循環(huán)liverbilegallbladderGItrackblood第3節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)基本原理房室模型速率過(guò)程藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算定義：為了定量地分析體內(nèi)藥物的動(dòng)力學(xué)過(guò)程，通常用房室模型模擬人體，將人體分為若干房室。只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同，均可歸為一個(gè)房室，房室的劃分與解剖位置或生理功能無(wú)關(guān)在多數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)模型中，藥物可進(jìn)入該房室，又可從該房室流出，稱為開(kāi)放系統(tǒng)(opensystems)。1、房室模型

房室模型(compartmentmodel)

房室模型(compartmentmodel)房室模型

一室模型二室模型

ka---吸收速率常數(shù)ke,k10--消除速率常數(shù)

k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的k

Vd---表觀分布容積V1----1室的分布容積kakekak10k21k12VdV2V1

一室模型

(one-compartmentmodel)

是最簡(jiǎn)單的房室模型。假定身體為一同質(zhì)單元，給藥后藥物瞬時(shí)分布到全身體液，使藥物在血液和各組織器官達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。一室模型示意圖：X0給藥量K消除速率常數(shù)機(jī)體二室模型

(two-compartmentmodel)

假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過(guò)程，根據(jù)各組織器官的血流情況不同，可分為藥物分布速率較大的中央室和分布速率較小的周邊室①中央室包括血液、細(xì)胞外液以及心、肝、腎、腦、腺體等血液供應(yīng)充沛的組織②周邊室代表脂肪、皮膚或靜息狀態(tài)的肌肉等血流供應(yīng)較少的組織二室模型X0K10K12K21V1V2將屬于二室模型的藥物單次快速靜脈注射，用血漿藥物濃度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖可得雙指數(shù)衰減曲線。①初期血藥濃度迅速下降，稱為α相或分布相，主要反映藥物自中央室向周邊室分布的過(guò)程；②分布平衡后，曲線進(jìn)人較慢衰落的β相或消除相，它主要反映藥物從中央室的消除過(guò)程。二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內(nèi)情況

藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程非常復(fù)雜，僅用一室或二室模型還不能滿意地說(shuō)明藥物的體內(nèi)過(guò)程，需用三室模型模擬。2、速率過(guò)程又稱為動(dòng)力學(xué)過(guò)程，反映了藥物在體內(nèi)空間轉(zhuǎn)運(yùn)速度的特點(diǎn)。通常按藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物量或濃度之間的關(guān)系，可將藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程分為一級(jí)、零級(jí)和米－曼速率過(guò)程。一級(jí)速率過(guò)程大多數(shù)藥物的吸收、分布和消除都是以被動(dòng)擴(kuò)散的方式轉(zhuǎn)運(yùn)，任一時(shí)刻體內(nèi)藥量的消除速率與體內(nèi)當(dāng)時(shí)的藥量成正比。特點(diǎn)：消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬定比消除有固定半衰期如濃度用對(duì)數(shù)表示則時(shí)量曲線為直線可用以下方程式表示：X為體內(nèi)可轉(zhuǎn)運(yùn)的藥量，k為一級(jí)速率常數(shù)一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)量曲線例零級(jí)速率過(guò)程藥物的消除速率在任何時(shí)間都恒定，與藥物濃度無(wú)關(guān)，稱為零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。特點(diǎn)：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，飽和限速在臨床常用藥物中，苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素及丙磺舒的代謝過(guò)程屬零級(jí)速率?？捎梅匠瘫硎荆菏街衚為零級(jí)速率常數(shù)。米－曼氏速率過(guò)程定義：藥物體內(nèi)的消除速率受酶活力限制，在低濃度時(shí)表現(xiàn)為一級(jí)速率過(guò)程，而在高濃度時(shí)由于酶系統(tǒng)飽和，表現(xiàn)為零級(jí)過(guò)程，稱為米—曼氏速率過(guò)程(Michaelis-Menten)特點(diǎn)：當(dāng)藥物濃度遠(yuǎn)小于Km時(shí)，可用一級(jí)速率過(guò)程近似計(jì)算；當(dāng)藥物濃度明顯超過(guò)消除過(guò)程Km時(shí)，可用零級(jí)速率過(guò)程近似計(jì)算。其公式為：式子-dC／dt是指t時(shí)的藥物消除速率，Vm是該過(guò)程的最大速率，Km是米—曼常數(shù)，它表示消除速率達(dá)到Vm一半時(shí)的藥物濃度。lnC-T曲線C-T曲線線性C-T圖上恒為曲線線性lnC-T圖上恒為直線非線性lnC-T圖上曲線為主,低段趨直線非線性C-T圖上直線為主,低段趨曲線3、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義半衰期表觀分布容積清除率藥-時(shí)曲線與曲線下面積生物利用度穩(wěn)態(tài)血藥濃度半衰期（halflife，t1/2

）定義：包括吸收半衰期、分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最為重要，代表血藥濃度降低一半所需要的時(shí)間。特點(diǎn)：一級(jí)速率過(guò)程的消除半衰期與劑量無(wú)關(guān)，而消除速率常數(shù)成反比，因而半衰期為常數(shù)。注意事項(xiàng)：①肝腎功能降低時(shí)常伴有消除速率下降，藥物可能在體內(nèi)蓄積導(dǎo)致中毒。②重復(fù)給藥時(shí)由于某些藥物可能誘導(dǎo)肝藥酶或激發(fā)腎轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，導(dǎo)致與單次給藥后的半衰期不同。③緩釋制劑使藥物吸收延長(zhǎng)從而改變了藥物的表觀半衰期，藥物消除速率并未改變。④由于某些組織儲(chǔ)存藥物或產(chǎn)生活性代謝物，藥物的效應(yīng)物半衰期可能明顯長(zhǎng)于藥代動(dòng)力學(xué)的消除半衰期。Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56

當(dāng)仃止用藥時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/2時(shí)，藥物的血濃度

（或體存量）僅余原來(lái)的3%，可認(rèn)為已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminatedStoppingdrugswithdifferenthalflives

024483612Time(hours)DrugconcentrationZoneofpotentialreplicationIC90IC50LastDoseDay1Day2MONOTHERAPYS.Tayloretal.11thCROIAbs131表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)

定義：表示按所知血藥濃度均勻分布全部藥量所需的容積。它并不真正反映任何一種體液的容積或一個(gè)生理空間。意義：在于反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。Vd的大小取決于藥物的水溶性或脂溶性程度、與血漿或組織結(jié)合及組織的血流。①低脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率高、與組織結(jié)合低的藥物Vd較小，如水楊酸、磺胺、青零素及抗凝藥；②高脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率低、與組織結(jié)合多的藥物Vd較大，如洋地黃、抗組胺藥、氨茶堿、奎尼丁及三環(huán)類抗抑郁藥等。C=D/VdVd=D/CVd=體內(nèi)藥量/血中濃度

動(dòng)物體重10kg

A藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1L/kg)藥物全身分布

B藥10mgiv,血濃10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)藥物只在血中

C藥10mgiv,血濃0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)藥物濃集到某臟器

實(shí)際上10kg動(dòng)物不可能是1L或100L的容積,故稱”表觀分布容積”Vd表觀分布容積清除率(Clearance，Cl)

定義：指單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體消除掉藥物的能力，用血漿容積表示，單位是ml／min。計(jì)算公式：特點(diǎn)：①只要k和V不發(fā)生變化，盡管體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化，Cl仍是一定值。②Cl比半衰期更具有明確的生理學(xué)意義，不同人對(duì)同一藥物的消除半衰期可有數(shù)倍之差，而Cl均相同。③整個(gè)機(jī)體對(duì)藥物的清除率等于腎清除率和腎外清除率之和，后者包括膽汁、唾液、肺、皮膚及生物轉(zhuǎn)化等。藥-時(shí)曲線與曲線下面積(areaunderconcentration-timecurve，AUC)

以時(shí)間為橫坐標(biāo)，以藥物的特征數(shù)量為縱坐標(biāo)作出的各種曲線。若縱坐標(biāo)取對(duì)數(shù)時(shí)作出的圖；則稱為半對(duì)數(shù)曲線。藥時(shí)曲線下的面積代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。生物利用度(bioavailability)

定義：是藥物吸收速度與程度的一種量度生物利用度可通過(guò)測(cè)定藥物進(jìn)入全身血循環(huán)的相對(duì)量(AUC)表示吸收程度，用血藥峰濃度(Cmax)及達(dá)峰時(shí)間(Tmax)表示吸收速度。注意：①生物利用度取決于藥物制劑的物理性質(zhì)，包括溶解度、顆粒大小、賦形劑等②主藥含量相等，僅是化