細(xì)胞通訊與信號(hào)傳遞第八章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第一節(jié)概述一、細(xì)胞通訊1、概念2、方式：

Theformsofcellcommunication-----DifferenttypesofchemicalsignalscanbereceivedbycellsGapjunction化學(xué)通訊：內(nèi)分泌、旁分泌、自分泌、突觸接觸依賴性細(xì)胞通訊：通訊連接：間隙連接、胞間連絲3、細(xì)胞通訊的步驟產(chǎn)生和運(yùn)輸信號(hào)分子信號(hào)分子和細(xì)胞受體特異性結(jié)合啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)信號(hào)解除，細(xì)胞反應(yīng)停止（1）化學(xué)信號(hào)分子親脂性的信號(hào)分子親水性的信號(hào)分子氣體信號(hào)分子（NO、CO）（2）受體概念：類型：細(xì)胞內(nèi)受體：細(xì)胞表面受體：①離子通道型受體（ion-channel-linkedreceptor）；②G蛋白耦聯(lián)型受體（G-protein-linkedreceptor）；③酶耦聯(lián)的受體（enzyme-linkedreceptor）。

信號(hào)受體Ion-channel-linkedreceptorGprotein-linkedrecetorEnzyme-linkedrecetor細(xì)胞對(duì)外界信號(hào)的反應(yīng)取決于:1、細(xì)胞受體對(duì)信號(hào)結(jié)合的特異性2、細(xì)胞本身的固有特征

相同的信號(hào)，不同的受體，不同的效應(yīng)（A和B）相同的信號(hào)，相同的受體，不同的效應(yīng)（B和C）（3）第二信使與分子開關(guān)第二信使：第一信使分子與細(xì)胞表面受體結(jié)合后，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生或釋放到細(xì)胞內(nèi)的小分子物質(zhì)，有助于信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)的傳遞。如cAMP、cGMP、IP3、DG、Ca2+等。分子開關(guān)：在信號(hào)傳遞過(guò)程中，通過(guò)自身“開啟”和“關(guān)閉”兩種狀態(tài)的轉(zhuǎn)換，實(shí)現(xiàn)對(duì)下游靶蛋白活性控制的蛋白質(zhì)分子。主要有兩類：一類通過(guò)結(jié)合GTP和水解GTP,另一類通過(guò)磷酸化和去磷酸化，而實(shí)現(xiàn)蛋白活性的開啟和關(guān)閉。二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性（一）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成1、信號(hào)與受體識(shí)別并特異性結(jié)合2、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生第二信使或信號(hào)蛋白3、信號(hào)傳遞、放大，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)4、細(xì)胞反應(yīng)降低或終止（二）信號(hào)途徑中的信號(hào)蛋白1、信號(hào)蛋白2、相互作用機(jī)制：蛋白質(zhì)模式結(jié)合域（三）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要特性特異性、放大作用、信號(hào)終止、信號(hào)整合Eachcellisprogrammedtorespondtospecificcombinationsofexreaceluularsignalmolecules每個(gè)細(xì)胞可以同時(shí)接受多種信號(hào)分子特定的信號(hào)分子的組合可以引起特定的細(xì)胞效應(yīng)第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)分子：親脂性判斷：所有親脂性信號(hào)分子的受體都是細(xì)胞內(nèi)受體。（前列腺素受體在細(xì)胞膜上）一、細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞本質(zhì)：激素激活的基因調(diào)控蛋白Figure

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Earlyprimaryresponse(A)anddelayedsecondaryresponse(B)thatresultfromtheactivationofanintracellularreceptorprotein.

Theresponsetoasteroidhormoneisillustrated,butthesameprinciplesapplyforallligandsthatactivatethisfamilyofreceptorproteins.Someoftheprimary-responseproteinsturnonsecondary-responsegenes,whereasothersturnofftheprimary-responsegenes.Theactualnumberofprimary-andsecondary-responsegenesisgreaterthanshown.Asexpected,drugsthatinhibitproteinsynthesissuppressthetranscriptionofsecondary-responsegenesbutnotprimary-responsegenes.初級(jí)反應(yīng)階段，發(fā)生迅速次級(jí)反應(yīng)階段，發(fā)生延遲，放大初級(jí)反應(yīng)二、NO信號(hào)分子及信號(hào)傳遞Ithasbeenknownformanyyearsthatacetylcholinedilatebloodvesselsbycausingtheirsmoothmusclestorelax.In1980,Furchgottconcludedthatbloodvesselsaredilatedbecausetheendothelialcellsproduceasignalmoleculethatmakessmoothmusclecellsrelax.In1986workbyFurchgottandparallelworkbyLouisIgnarroidentifiedNOasthesignalthatcauserelaxationofthevascularsmoothmuscle.

1998,ReceivedNobelPrizeNO對(duì)血管的作用第三節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)一、.G蛋白偶聯(lián)受體G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)：1、7次跨膜α螺旋2、螺旋5、6之間的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域具有G蛋白的結(jié)合位點(diǎn)3、C-末端:Ser-andThr-rich---thesitesofphosphorylationmakeforthedesensitizationofGPLR.G蛋白的結(jié)構(gòu)及活化二、G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路1、cAMP信號(hào)通路2、磷脂酰肌醇信號(hào)通路3、G蛋白耦聯(lián)離子通道的信號(hào)通路1、cAMPsignalingpathway

PKA細(xì)胞質(zhì)效應(yīng)細(xì)胞核效應(yīng)第二信使cAMP效應(yīng)酶

腺苷酸環(huán)化酶

受體-配體復(fù)合物激活G蛋白cAMP的濃度受到調(diào)節(jié)G蛋白的類型GsRs激活腺苷酸環(huán)化酶GiRi抑制腺苷酸環(huán)化酶CRE（cAMPresponseelement，CRE）：cAMP效應(yīng)元件細(xì)胞質(zhì)效應(yīng)細(xì)胞核效應(yīng)cAMP信號(hào)通路

R受體-配體復(fù)合物激活G蛋白活化腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生第二信使cAMPcAMP依賴的蛋白激酶A底物蛋白細(xì)胞反應(yīng)信號(hào)的終止和信號(hào)的啟動(dòng)是同樣重要的機(jī)制Choleraiscausedbyabacteriumthatmultipliesintheintestine,whereitproducesaproteincalledcholeratoxin.ThisentersthecellsliningtheintestineandmodifiestheαsubunitofGproteinsothatitcannolongerhydrolyzeitsboundGTP.Thealteredαsubunitthusremainsintheactivestateindefinitely,continuingtotransmitasignaltoitstargetproteins:OutflowofNa+andwaterintothegut.2、磷脂酰肌醇信號(hào)通路：雙信使通路效應(yīng)酶：PLC第二信使：IP3、DGIP3-Ca2+pathwayandDG-PKCpathwayElevationofcytosolicCa2+viatheIPsignalingpathway

Signals

GPLRGPPLCIP3andDAG(twinsignals).IP3IP3receptor(Ca2+channel,locatedatthesurfaceofsER)ElevationofcytosolicCa2+;DAGactivatesPKCtophosphoralateSerandThrontargetproteins.Calciumbindstocalcium-bindingproteins(CaM)whichaffectsotherproteins.IP3信號(hào)的終止是通過(guò)去磷酸化形成IP2、或磷酸化為IP4。DG通過(guò)兩種途徑終止其信使作用：一是被DG-激酶磷酸化成為磷脂酸，進(jìn)入磷脂酰肌醇循環(huán)；二是被DG酯酶水解成單酯酰甘油。Figure

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TwointracellularpathwaysbywhichactivatedC-kinasecanactivatethetranscriptionofspecificgenes.

Inone(redarrows)C-kinaseactivatesaphosphorylationcascadethatleadstothephosphorylationofapivotalproteinkinasecalledMAP-kinase,whichinturnphosphorylatesandactivatesthegeneregulatoryproteinElk-1.Elk-1isboundtoashortDNAsequenceinassociationwithanotherDNA-bindingprotein.Intheotherpathway(greenarrows)C-kinaseactivationleadstothephosphorylationofIk-B,whichreleasesthegeneregulatoryproteinNF-kBsothatitcanmigrateintothenucleusandactivatethetranscriptionofspecificgenes.磷脂酰肌醇信號(hào)通路信號(hào)分子、G蛋白偶聯(lián)的受體、G蛋白、磷脂酶C（PLC）、4，5—二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2)第二信使：IP3和DG。IP3動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)源Ca，使細(xì)胞質(zhì)中的鈣離子濃度增加；DG活化蛋白激酶C（PKC）3、G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的離子通道信號(hào)—G蛋白耦聯(lián)受體—G蛋白效應(yīng)蛋白：離子通道三、離子通道偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞第四節(jié)酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶偶聯(lián)的受體既有信號(hào)分子的結(jié)合位點(diǎn)，又具有酶的活性或與有酶活性的分子結(jié)合，當(dāng)配體與受體結(jié)合后能激活酶的活性。酶偶聯(lián)型受體的種類①受體酪氨酸激酶②受體絲氨酸/蘇氨酸激酶③受體酪氨酸磷脂酶④受體鳥苷酸環(huán)化酶⑤酪氨酸激酶聯(lián)系的受體一、受體酪氨酸蛋白激酶及RTK-Ras蛋白信號(hào)通路受體酪氨酸激酶—RTK:多種生長(zhǎng)因子和胰島素受體

SignalingligandsofRTKs:1.Nervegrowthfactor(NGF)2.Platelet-derivedgrowthfactor(PD