中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南(2023版)前言原發(fā)性支氣管肺癌簡(jiǎn)稱肺癌，是我國(guó)及世界各國(guó)發(fā)病率和死亡率較高的惡性腫瘤之一。2022年中國(guó)的所有惡性腫瘤新發(fā)病例中肺癌排名第1位，占18.06%，而肺癌死亡人數(shù)占中國(guó)惡性腫瘤死亡總數(shù)的23.9%，同樣排名第1位。早期肺癌多無(wú)明顯癥狀，臨床上多數(shù)患者出現(xiàn)癥狀就診時(shí)已屬晚期，晚期肺癌患者整體5年生存率在20%左右。為進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)肺癌防治措施、提高肺癌診療水平、改善患者預(yù)后、為各級(jí)醫(yī)師提供專業(yè)的循證醫(yī)學(xué)建議，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)組織呼吸內(nèi)科、腫瘤內(nèi)科、胸外科、放療科、影像科和病理科專家，結(jié)合國(guó)際指南和中國(guó)國(guó)情，整合近年來(lái)肺癌診治新進(jìn)展，制定了《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南(2023版)》，旨在為各級(jí)臨床醫(yī)師提供肺癌篩查、診斷、病理、治療和隨訪等方面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和指導(dǎo)性建議。肺癌的篩查多年來(lái)國(guó)內(nèi)外一直致力于通過(guò)篩查來(lái)實(shí)現(xiàn)肺癌的早診早治，并最終降低肺癌相關(guān)死亡率。2011年美國(guó)國(guó)家肺癌篩查試驗(yàn)的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，與X線攝影相比，采用低劑量螺旋CT(low-dosecomputedtomography,LDCT)對(duì)肺癌高危人群進(jìn)行篩查可使肺癌死亡率下降20%。歐美多家權(quán)威醫(yī)學(xué)組織的肺癌篩查指南均推薦在高危人群中采用LDCT進(jìn)行肺癌篩查。近年來(lái)，我國(guó)越來(lái)越多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)已開(kāi)展或擬開(kāi)展LDCT肺癌篩查，但國(guó)內(nèi)對(duì)肺癌LDCT篩查的認(rèn)識(shí)和診療水平存在較大差異。與西方國(guó)家相比，我國(guó)的肺癌發(fā)病危險(xiǎn)因素更為復(fù)雜，除吸煙外，在二手煙、環(huán)境油煙等綜合因素的影響下，我國(guó)女性非吸煙人群發(fā)生肺癌的比例遠(yuǎn)高于西方人群，因此，在肺癌篩查的具體實(shí)踐中必須考慮到東西方差異。基于我國(guó)的肺癌篩查實(shí)踐和既往的國(guó)內(nèi)外篩查指南，本指南制定了如下參考意見(jiàn)。肺癌的篩查(一)篩查人群的選擇1．年齡段(2A類推薦證據(jù))：本指南推薦在≥45歲人群中開(kāi)展肺癌篩查。2015年全國(guó)腫瘤統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺癌的年齡別發(fā)病率及死亡率在45歲之后顯著增加，因此，推薦肺癌篩查的起始年齡為45歲。2．肺癌的危險(xiǎn)因素(2A類推薦證據(jù))：肺癌篩查的獲益隨著肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加而增加，對(duì)高危人群進(jìn)行篩查是目前國(guó)內(nèi)外專家的共識(shí)。本指南對(duì)于高危人群的選擇充分考慮了除年齡外的肺癌危險(xiǎn)因素，結(jié)合中國(guó)肺癌的發(fā)病特點(diǎn)，推薦在符合年齡段的基礎(chǔ)上，含有下列危險(xiǎn)因素之一的人群進(jìn)行肺癌篩查。肺癌的篩查(1)吸煙：吸煙可顯著增加肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。吸煙人群的肺癌發(fā)病及死亡風(fēng)險(xiǎn)高于不吸煙人群，既往吸煙人群的肺癌發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)亦顯著升高，同時(shí)，吸煙劑量和肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈線性正相關(guān)趨勢(shì)。起始吸煙年齡越小、每日吸煙量越大、持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)引發(fā)肺癌的相對(duì)危險(xiǎn)度越大。建議吸煙量≥20包年的人群進(jìn)行肺癌篩查。吸煙與鱗狀細(xì)胞癌和小細(xì)胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)的關(guān)系相對(duì)更為密切，鱗狀細(xì)胞癌和SCLC常呈中央型生長(zhǎng)，因此，重度吸煙人群若條件允許可進(jìn)行熒光支氣管鏡篩查，同時(shí)開(kāi)展戒煙宣傳教育。肺癌的篩查(2)二手煙或環(huán)境油煙吸入史：亞洲人群中非吸煙女性的肺癌發(fā)生率顯著高于歐美人群，推測(cè)可能與二手煙暴露和廚房等場(chǎng)所的環(huán)境油煙暴露有關(guān)。Meta分析顯示，二手煙暴露顯著增加肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。炒炸等烹飪方式產(chǎn)生的廚房油煙可導(dǎo)致DNA損傷或癌變，是中國(guó)非吸煙女性罹患肺癌的重要危險(xiǎn)因素之一。(3)職業(yè)致癌物質(zhì)暴露史：長(zhǎng)期接觸氡、砷、鈹、鉻、鎘及其化合物等高致癌物質(zhì)者更易罹患肺癌。石棉暴露可顯著增加肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。另外，二氧化硅和煤煙也是明確的肺癌致癌物。肺癌的篩查(4)個(gè)人腫瘤史：既往罹患其他惡性腫瘤者可能攜帶異常基因突變，基因突變可增加肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于肺癌基因篩查的研究仍在進(jìn)行中。(5)一二級(jí)親屬肺癌家族史：一級(jí)親屬被診斷為肺癌的個(gè)體患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。有肺癌家族史的人群可能存在可遺傳的肺癌易感位點(diǎn)。(6)慢性肺部疾病史：慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核和肺纖維化等慢性肺部疾病患者肺癌發(fā)病率高于健康人群。支氣管肺組織的慢性炎癥及其在愈合過(guò)程中的鱗狀上皮化生或增生可能發(fā)展成肺癌。肺癌的篩查(二)篩查技術(shù)1．LDCT(1類推薦證據(jù))：目前全球發(fā)布的肺癌篩查指南均推薦采用LDCT用于肺癌篩查。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究均顯示，與胸部X線比較，LDCT可顯著提高肺癌的檢出率并降低肺癌相關(guān)死亡率，具有較高的靈敏度和特異度。本指南推薦采用LDCT進(jìn)行肺癌篩查。2．其他技術(shù)(3類推薦證據(jù))：對(duì)于可疑的氣道病變，建議采用支氣管鏡進(jìn)一步檢查。對(duì)于重度吸煙的患者，條件允許的情況下，可行熒光支氣管鏡檢查。人工智能輔助技術(shù)可降低CT影像讀片的壓力，并在一定程度上提高肺部結(jié)節(jié)診斷的準(zhǔn)確性。通過(guò)外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞、外泌體、自身抗體、腫瘤游離DNA、microRNA等手段進(jìn)行肺癌篩查的方法仍在探索中。輔助檢測(cè)手段和LDCT篩查的聯(lián)合應(yīng)用可在一定程度上提高篩查的效果。肺癌的篩查(三)篩查頻率(2A類推薦證據(jù))：建議肺癌篩查的間隔時(shí)間為1年，不推薦間隔時(shí)間>2年的篩查模式。年度篩查結(jié)果正常的，建議每1～2年繼續(xù)篩查。(四)篩查組織人員(1類推薦證據(jù))：實(shí)施肺癌篩查的關(guān)鍵是必須有多學(xué)科專家共同協(xié)作的團(tuán)隊(duì)，推薦進(jìn)行肺癌篩查的醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立影像科、呼吸內(nèi)科、胸外科、腫瘤科等在內(nèi)的多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)。肺癌的篩查(五)篩查CT質(zhì)控和閱片測(cè)量要求(2B類推薦證據(jù))1．CT質(zhì)量控制建議有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用16排及以上的多排螺旋CT進(jìn)行LDCT肺癌篩查。受檢者呈仰臥位，吸氣末1次屏氣完成掃描，掃描范圍從肺尖至肋膈角。建議掃描矩陣設(shè)定不低于512×512，管電壓100～120kVp，管電流≤40mAs。掃描后原始數(shù)據(jù)采用肺算法或標(biāo)準(zhǔn)算法行薄層重建，建議重建層厚為0.625～1.25mm，層間有20%～30%重疊。肺結(jié)節(jié)的檢測(cè)建議將薄層圖像進(jìn)行三維重建，采用最大密度投影重建，有助于結(jié)節(jié)形態(tài)的觀察。肺癌的篩查2．閱片要求：建議使用DICOM格式在工作站或PACS進(jìn)行閱片，采用肺窗(窗寬1500～1600HU，窗位－650～－600HU)及縱隔窗(窗寬350～380HU，窗位25～40HU)分別進(jìn)行閱片。建議采用多平面重組及最大密度投影閱片，多方位顯示肺結(jié)節(jié)的形態(tài)學(xué)特征。與既往檢查進(jìn)行對(duì)比時(shí)建議采用圖像對(duì)比而非報(bào)告，這對(duì)評(píng)估結(jié)節(jié)具體的大小、形態(tài)和密度變化十分重要。3．測(cè)量要求(1)測(cè)量方式：<10mm的結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑由整體結(jié)節(jié)長(zhǎng)短軸直徑的平均值表示，≥10mm的結(jié)節(jié)需要分別測(cè)量記錄長(zhǎng)短徑。(2)測(cè)量值的單位：測(cè)量結(jié)果和均值需記錄為最接近的整毫米數(shù)(四舍五入法)。(3)隨訪對(duì)比：判斷結(jié)節(jié)的階段性生長(zhǎng)應(yīng)使用目前及前次的CT掃描進(jìn)行對(duì)比，但評(píng)估結(jié)節(jié)的長(zhǎng)期生長(zhǎng)時(shí)，推薦與既往的CT掃描進(jìn)行對(duì)比。肺癌的篩查(六)篩查結(jié)果管理(2A類推薦證據(jù))1．基線篩查結(jié)果管理建議(1)篩查發(fā)現(xiàn)氣道病變者建議臨床干預(yù)，行支氣管鏡檢查，如支氣管鏡檢查結(jié)果為陰性，建議進(jìn)入下年度LDCT篩查；如為陽(yáng)性，建議多學(xué)科會(huì)診后決定是否進(jìn)行臨床治療或進(jìn)入下年度高分辨率CT(highresolutioncomputedtomography,HRCT)篩查。(2)無(wú)肺內(nèi)非鈣化性結(jié)節(jié)檢出(陰性結(jié)果)，或檢出的非實(shí)性結(jié)節(jié)平均長(zhǎng)徑<8mm，或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)/部分實(shí)性結(jié)節(jié)的實(shí)性成分平均長(zhǎng)徑<5mm，建議進(jìn)入下年度LDCT篩查。(3)檢出的非實(shí)性結(jié)節(jié)平均長(zhǎng)徑≥8mm，或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)/部分實(shí)性結(jié)節(jié)的實(shí)性成分平均長(zhǎng)徑≥5mm，如無(wú)法排除惡性結(jié)節(jié)，建議抗感染治療或隨訪后復(fù)查HRCT。如結(jié)節(jié)完全吸收，建議進(jìn)入下年度LDCT篩查；如結(jié)節(jié)部分吸收，3個(gè)月后復(fù)查HRCT；如繼續(xù)吸收或完全吸收，建議進(jìn)入下年度LDCT篩查；如無(wú)變化或增大，建議多學(xué)科會(huì)診后決定是否進(jìn)行臨床治療。對(duì)于高度懷疑惡性的結(jié)節(jié)，建議進(jìn)行臨床診療。肺癌的篩查2．年度篩查結(jié)果管理建議(1)篩查發(fā)現(xiàn)新發(fā)氣道病變者建議臨床干預(yù)，行支氣管鏡檢查，如支氣管鏡結(jié)果為陰性，建議進(jìn)入下年度LDCT篩查；如為陽(yáng)性，建議多學(xué)科會(huì)診后決定是否進(jìn)行臨床治療或進(jìn)入下年度HRCT篩查。(2)如篩查結(jié)果為陰性或上年度檢出結(jié)節(jié)無(wú)變化，建議進(jìn)入下年度LDCT篩查。(3)如上年度檢出結(jié)節(jié)增大或?qū)嵭猿煞衷龆?，建議進(jìn)行臨床診療。(4)檢出新發(fā)非鈣化結(jié)節(jié)，如結(jié)節(jié)平均長(zhǎng)徑<5mm，建議6個(gè)月后復(fù)查HRCT，如結(jié)節(jié)未增大，建議進(jìn)入下年度篩查；如增大，建議多學(xué)科會(huì)診后決定是否進(jìn)行臨床治療或進(jìn)入下年度篩查。如結(jié)節(jié)平均長(zhǎng)徑≥5mm，建議抗感染治療或隨訪，3個(gè)月后復(fù)查HRCT，如結(jié)節(jié)完全吸收，建議進(jìn)入下年度篩查；如結(jié)節(jié)部分吸收，6個(gè)月后復(fù)查HRCT，如繼續(xù)吸收或完全吸收，建議進(jìn)入下年度篩查；如無(wú)變化或增大，建議多學(xué)科會(huì)診后決定是否進(jìn)行臨床治療。肺癌的篩查3．多發(fā)結(jié)節(jié)的管理：對(duì)于多發(fā)結(jié)節(jié)的隨訪頻率應(yīng)基于最大/最可疑的結(jié)節(jié)進(jìn)行評(píng)估，且每個(gè)結(jié)節(jié)應(yīng)獨(dú)立進(jìn)行評(píng)估，除非病理學(xué)明確為轉(zhuǎn)移。對(duì)于高度懷疑轉(zhuǎn)移性病灶應(yīng)考慮進(jìn)行病理學(xué)活檢。條件允許的情況下可對(duì)多個(gè)病灶進(jìn)行病理學(xué)評(píng)估。對(duì)于患者因多發(fā)結(jié)節(jié)導(dǎo)致治療方案選擇困難時(shí)，建議采用多學(xué)科討論方式確定治療方案。4．假陽(yáng)性與過(guò)度診斷：盡管肺癌篩查可降低肺癌死亡率，但篩查仍存在一些潛在的危害，如假陽(yáng)性結(jié)果，可導(dǎo)致不必要的有創(chuàng)檢查，并進(jìn)一步導(dǎo)致過(guò)度診斷和過(guò)度治療。尤其2021版WHO肺腫瘤組織學(xué)分型已將原位腺癌(adenocarcinomainsitu,AIS)和肺不典型腺瘤樣增生(atypicaladenomatoushyperplasia,AAH)歸入腺樣前體病變，因此對(duì)于篩查發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)的處理更應(yīng)謹(jǐn)慎。因此，建議篩查機(jī)構(gòu)通過(guò)完整的說(shuō)明及介紹使篩查人群充分了解肺癌篩查的益處、局限性和潛在的危害。肺癌的篩查5．參與度與依從性：肺癌篩查中，高危人群的參與度與依從性是保證篩查順利實(shí)施的重要因素，近年來(lái)越來(lái)越被重視。建議通過(guò)患教及科普等形式提高社區(qū)居民對(duì)篩查的認(rèn)識(shí)，以保證較高的篩查參與度與依從性。6．戒煙建議：在肺癌篩查中建議開(kāi)展戒煙宣傳教育，對(duì)每位吸煙的篩查對(duì)象都應(yīng)建議戒煙，必要時(shí)可建議戒煙門(mén)診就診，以提供相應(yīng)的醫(yī)療干預(yù)及藥物治療。同時(shí)，告知篩查不應(yīng)被視為戒煙的替代措施。肺癌的篩查肺癌篩查的人群選擇見(jiàn)圖1，基線篩查出肺結(jié)節(jié)管理流程見(jiàn)圖2，年度篩查肺結(jié)節(jié)管理流程見(jiàn)圖3。肺癌篩查的人群選擇肺癌的篩查肺癌基線篩查出結(jié)節(jié)的管理流程肺癌的篩查肺癌年度篩查管理流程及結(jié)節(jié)管理肺癌的診斷肺癌診斷流程肺癌的診斷(一)肺癌的臨床表現(xiàn)中央型肺癌可表現(xiàn)出相應(yīng)的臨床癥狀及體征，包括咳嗽、咳痰、咯血、喘鳴、胸悶、氣急、胸痛、聲音嘶啞、吞咽困難、上腔靜脈綜合征、膈肌麻痹、胸腔和心包積液、Pancoast綜合征等。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可因轉(zhuǎn)移部位不同而出現(xiàn)不同的局部和全身癥狀。周圍型肺癌早期常無(wú)呼吸道癥狀，隨著病情的發(fā)展，可出現(xiàn)相應(yīng)的呼吸道癥狀或轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀。少數(shù)肺癌患者可出現(xiàn)一些少見(jiàn)的并非由腫瘤直接侵犯或轉(zhuǎn)移引起的癥狀和體征，又稱副癌綜合征，常表現(xiàn)為胸部以外的臟器相關(guān)癥狀，如高鈣血癥、抗利尿激素分泌異常綜合征、異位庫(kù)欣綜合征、神經(jīng)肌肉功能異常、血液系統(tǒng)異常等。肺癌的診斷(二)肺癌的輔助影像學(xué)檢查肺癌的診治過(guò)程中，建議根據(jù)不同的檢查目的，合理、有效地選擇1種或多種影像學(xué)檢查方法。肺癌的醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查方法主要包括X線攝影、CT、磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(positronemissiontomography-computedtomography,PET-CT)、超聲、核素顯像等方法。影像學(xué)檢查主要用于肺癌診斷、分期、療效監(jiān)測(cè)、再分期及預(yù)后評(píng)估等。肺癌的診斷1．胸部X線攝影：胸部X線攝影是胸部的基本檢查方法，通常包括胸部正、側(cè)位片。發(fā)現(xiàn)胸部X線影像異常時(shí)，應(yīng)有針對(duì)性地選擇進(jìn)一步的影像檢查方法。雖然X線攝影空間分辨率較高，但是密度分辨率低于CT，目前多用于入院常規(guī)檢查或胸部術(shù)后復(fù)查等。2．胸部CT：胸部CT可有效檢出早期周圍型肺癌、明確病變所在的部位和累及范圍，是目前肺癌診斷、分期、療效評(píng)價(jià)和隨診的主要影像學(xué)檢查手段。肺癌的診斷CT檢查的優(yōu)勢(shì)：(1)密度分辨率高，可檢出長(zhǎng)徑僅2mm以上的微小結(jié)節(jié)及胸部X線攝影時(shí)隱秘或重疊區(qū)部位(如心影后、橫膈上、縱隔旁、鎖骨及肋骨投影區(qū)下)的病灶；(2)容積采集，通過(guò)CT，特別是HRCT薄層重組和三維重建可全面分析并發(fā)現(xiàn)對(duì)良惡性腫瘤有鑒別意義的影像學(xué)特征，也有助于精準(zhǔn)隨訪；(3)對(duì)比劑增強(qiáng)檢查可提供功能信息和全面評(píng)估。使用對(duì)比劑除了可提高病灶的定性能力、顯示實(shí)性病灶的血供情況，還可幫助檢出、區(qū)分血管和肺門(mén)及縱隔有無(wú)增大淋巴結(jié)，對(duì)做出更準(zhǔn)確的肺癌臨床分期和療效評(píng)價(jià)、判斷手術(shù)切除的可能性等有重要意義。肺癌的診斷3．MRI檢查：MRI一般不用于肺癌的常規(guī)檢查，但可選擇性用于以下情況：判斷胸壁或縱隔受侵情況，顯示肺上溝瘤與臂叢神經(jīng)及血管的關(guān)系，長(zhǎng)徑>8mm疑難實(shí)性肺結(jié)節(jié)的鑒別診斷等。MRI檢查在肺癌精準(zhǔn)療效評(píng)價(jià)中有重要潛在價(jià)值。另外，推薦使用增強(qiáng)MRI檢查判定有無(wú)腦轉(zhuǎn)移和局部骨轉(zhuǎn)移。4．PET-CT檢查：PET-CT是診斷肺癌、分期與再分期、手術(shù)評(píng)估、放療靶區(qū)勾畫(huà)(尤其合并肺不張或有靜脈CT造影禁忌證時(shí))、療效和預(yù)后評(píng)估的最佳方法之一。PET-CT對(duì)于腦和腦膜轉(zhuǎn)移診斷的敏感度相對(duì)較差，必要時(shí)需與腦部增強(qiáng)MRI聯(lián)合診斷以提高檢出率。推薦有條件者進(jìn)行PET-CT檢查。肺癌的診斷5．超聲檢查：超聲檢查一般不用于肺癌的常規(guī)檢查，常用于檢查腹部臟器及淺表淋巴結(jié)有無(wú)異常，對(duì)淺表淋巴結(jié)、鄰近胸壁的肺內(nèi)病變或胸壁病變可進(jìn)行超聲引導(dǎo)下穿刺活檢，還可用于檢查有無(wú)胸腔積液及心包積液，并可進(jìn)行超聲定位抽取積液。6．骨掃描：骨掃描是判斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查，是篩查骨轉(zhuǎn)移的首選方式。當(dāng)骨掃描檢查發(fā)現(xiàn)可疑骨轉(zhuǎn)移時(shí)，可行MRI檢查等進(jìn)一步確認(rèn)。肺癌的診斷對(duì)肺癌患者進(jìn)行分期診斷時(shí)，有條件者可進(jìn)行PET-CT和頭部增強(qiáng)MRI檢查，亦可根據(jù)當(dāng)?shù)厍闆r進(jìn)行胸部增強(qiáng)CT、腹部增強(qiáng)CT或超聲(檢查范圍需包括鎖骨上淋巴結(jié))、頭部增強(qiáng)CT或MRI、全身骨掃描檢查。不同影像學(xué)檢查方法的優(yōu)缺點(diǎn)見(jiàn)表2。肺癌的診斷(三)獲取肺癌細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)檢查技術(shù)：獲取病理學(xué)標(biāo)本時(shí)，若條件允許，除細(xì)胞學(xué)取材外，建議盡可能獲取組織標(biāo)本，除用于診斷外，還可以進(jìn)行基因檢測(cè)。1．痰液細(xì)胞學(xué)檢查：痰液細(xì)胞學(xué)檢查是診斷中央型肺癌最簡(jiǎn)單方便的無(wú)創(chuàng)診斷方法，但有一定的假陽(yáng)性和假陰性可能，且分型較為困難。2．胸腔穿刺術(shù)：胸腔穿刺術(shù)可以獲取胸腔積液進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查，以明確病理和進(jìn)行肺癌分期。胸腔積液離心沉淀的細(xì)胞塊行石蠟包埋、切片和染色，可提高病理陽(yáng)性診斷率。對(duì)位于其他部位的轉(zhuǎn)移性漿膜腔積液亦可行穿刺獲取病理證據(jù)。肺癌的診斷3．淺表淋巴結(jié)和皮下轉(zhuǎn)移病灶活組織檢查：對(duì)于肺部占位懷疑肺癌者，如發(fā)現(xiàn)淺表皮下病灶或淺表淋巴結(jié)腫大，可進(jìn)行活檢以獲得病理學(xué)診斷。4．經(jīng)胸壁肺穿刺術(shù)：在CT或超聲引導(dǎo)下經(jīng)胸壁肺穿刺是診斷周圍型肺癌的首選方法之一。5．支氣管鏡檢查：支氣管鏡檢查是肺癌的主要診斷工具之一。支氣管鏡可進(jìn)入4～5級(jí)支氣管，幫助肉眼觀察近端約1/3的支氣管黏膜，并通過(guò)活檢、刷檢以及灌洗等方式進(jìn)行組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)取材，活檢、刷檢以及灌洗聯(lián)合應(yīng)用可以提高檢出率。肺癌的診斷常規(guī)支氣管鏡檢查的不足主要包括：(1)檢查范圍有限，對(duì)于外周2/3的呼吸道無(wú)法進(jìn)行肉眼觀察；(2)對(duì)于支氣管腔外病變及淋巴結(jié)等無(wú)法直接觀察；(3)對(duì)于呼吸道黏膜上皮異型細(xì)胞增生及原位癌的診斷率不高。熒光支氣管鏡是利用腫瘤組織的自體熒光特性有別于正常組織這一原理開(kāi)發(fā)出的氣管鏡檢查技術(shù)，聯(lián)合常規(guī)氣管鏡檢查可明顯提高對(duì)上皮細(xì)胞癌變和浸潤(rùn)性肺癌的診斷。對(duì)于常規(guī)支氣管鏡無(wú)法觀察到的病灶，可根據(jù)病灶的部位和不同單位的具體條件，通過(guò)細(xì)或超細(xì)支氣管鏡、X線透視、徑向超聲探頭、電磁導(dǎo)航支氣管鏡等引導(dǎo)支氣管鏡技術(shù)以獲得病理結(jié)果。肺癌的診斷6．經(jīng)支氣管鏡針吸活檢術(shù)(transbronchialneedleaspiration,TBNA)和超聲支氣管鏡引導(dǎo)下經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)(endobronchialultrasound-guidedtransbronchialneedleaspiration,EBUS-TBNA)傳統(tǒng)TBNA根據(jù)胸部病灶CT定位操作，對(duì)術(shù)者技術(shù)要求較高，不作為常規(guī)推薦的檢查方法，有條件的醫(yī)院可開(kāi)展。EBUS-TBNA可在超聲引導(dǎo)下實(shí)時(shí)行胸內(nèi)病灶及縱隔、肺門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶穿刺，更具安全性和可靠性，建議有條件的醫(yī)院積極開(kāi)展。當(dāng)臨床醫(yī)師懷疑縱隔和肺門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而其他分期手段難以確定時(shí)，推薦采用EBUS-TBNA等有創(chuàng)手段明確縱隔淋巴結(jié)狀態(tài)。肺癌的診斷7．縱隔鏡檢查：縱隔鏡檢查取樣較多，是鑒別伴縱隔淋巴結(jié)腫大的良惡性疾病的有效方法，也是評(píng)估肺癌分期的方法之一，但操作創(chuàng)傷及風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大。8．胸腔鏡：內(nèi)科胸腔鏡可用于不明原因的胸腔積液、胸膜疾病的診斷。外科胸腔鏡可有效地獲取病變肺組織，對(duì)于經(jīng)支氣管鏡和經(jīng)胸壁肺穿刺術(shù)等檢查方法無(wú)法取得病理標(biāo)本的肺癌，尤其是肺部微小結(jié)節(jié)病變，通過(guò)胸腔鏡下病灶切除，即可明確診斷。對(duì)考慮為中晚期肺癌的患者，在其他檢查方法無(wú)法明確病理的情況下，也可以采用胸腔鏡行肺內(nèi)病灶、胸膜活組織檢查，為制定全面治療方案提供可靠依據(jù)。肺癌的診斷(四)肺癌的血清學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查：血清學(xué)檢查有助于肺癌的輔助診斷、療效判斷和隨訪監(jiān)測(cè)。目前推薦常用的原發(fā)性肺癌標(biāo)志物有癌胚抗原(carcinomaembryonicantigen,CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specificenolase,NSE)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原(cytokeratin19fragmentantigen21-1,CYFRA21-1)、胃泌素釋放肽前體(pro-gastrin-releasingpeptide,ProGRP)、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(squamouscellcarcinomaantigen,SCCA)等。腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可提高其在臨床應(yīng)用中的靈敏度和特異度。肺癌的診斷肺癌的診斷通常需要結(jié)合影像學(xué)和病理學(xué)檢查。雖然肺癌血清腫瘤標(biāo)志物的靈敏度和特異度不高，但其升高有時(shí)可早于臨床癥狀的出現(xiàn)。因此，檢測(cè)肺癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，有助于輔助診斷和早期鑒別診斷并預(yù)測(cè)肺癌病理類型。腫瘤標(biāo)志物水平與腫瘤負(fù)荷和分期有一定關(guān)聯(lián)，推薦在首次診斷及開(kāi)始治療前行腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)了解其基線水平，監(jiān)測(cè)治療后動(dòng)態(tài)變化可在腫瘤的療效和預(yù)后判斷中發(fā)揮一定作用。在對(duì)腫瘤患者長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)過(guò)程中，改變腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)方法可導(dǎo)致結(jié)果差異，因此，不同檢測(cè)方法的腫瘤標(biāo)志物結(jié)果不宜直接比較。注意排除飲食、藥物、合并疾病等其他因素對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。對(duì)于影像學(xué)檢查無(wú)明確新發(fā)或進(jìn)展病灶而僅僅腫瘤標(biāo)志物持續(xù)升高的患者，建議尋找原因，警惕有疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的可能，需密切隨訪。肺癌的診斷1．SCLCNSE和ProGRP是診斷SCLC的首選指標(biāo)。NSE由中樞或外周神經(jīng)元以及神經(jīng)外胚層性腫瘤分泌，當(dāng)組織學(xué)結(jié)果無(wú)法確診時(shí)，NSE可以輔助支持SCLC的診斷；溶血會(huì)顯著影響NSE檢測(cè)結(jié)果，應(yīng)在60min內(nèi)與紅細(xì)胞分離檢測(cè)，防止假性升高。ProGRP作為單個(gè)標(biāo)志物對(duì)SCLC診斷的特異度優(yōu)于其他標(biāo)志物，且與SCLC分期呈正相關(guān)，有助于鑒別SCLC和良性肺部疾病。ProGRP濃度升高也會(huì)出現(xiàn)在腎功能不全的患者中，其水平與血清肌酐有關(guān)，因此，當(dāng)ProGRP水平升高而與患者臨床癥狀不相符時(shí)，應(yīng)首先評(píng)估患者的血清肌酐水平。肺癌的診斷2．非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)在患者的血清中，CEA、SCCA和CYFRA21-1水平的升高有助于診斷NSCLC。CEA在肺腺癌和非神經(jīng)內(nèi)分泌大細(xì)胞肺癌中升高最為明顯，且靈敏度較高。但需注意CEA增高還可見(jiàn)于消化道腫瘤和肺間質(zhì)纖維化等。聯(lián)合檢測(cè)CYFRA21-1和CEA可以提高對(duì)肺腺癌診斷的靈敏度和特異度。長(zhǎng)期吸煙人群CEA水平可能略高于健康人群。CYFRA21-1也是NSCLC的敏感指標(biāo)之一，應(yīng)注意外傷和唾液污染以及在腎功能衰竭的患者中CYFRA21-1可能會(huì)出現(xiàn)假性升高。SCCA對(duì)鱗狀上皮腫瘤如肺鱗狀細(xì)胞癌有較高的特異度，可以輔助組織學(xué)診斷。然而，單一的標(biāo)志物并不能鑒別SCLC和NSCLC。約10%的NSCLC對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物中至少1種存在免疫反應(yīng)。若聯(lián)合檢測(cè)NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA和SCCA等指標(biāo)，可提高鑒別準(zhǔn)確率。肺癌的病理學(xué)評(píng)估(一)病理學(xué)亞型1．病理學(xué)評(píng)估：病理學(xué)評(píng)估的目的在于明確病變性質(zhì)并為臨床病理分期提供相關(guān)信息，同時(shí)還包括分子檢測(cè)標(biāo)本的質(zhì)量控制。病理學(xué)評(píng)估標(biāo)本類型包括活檢標(biāo)本、細(xì)胞學(xué)標(biāo)本、手術(shù)切除標(biāo)本及擬進(jìn)行分子檢測(cè)的其他標(biāo)本。(1)活檢標(biāo)本或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本：①依據(jù)2021年版WHO分類準(zhǔn)確診斷，病理診斷同時(shí)盡可能保留足夠標(biāo)本進(jìn)行分子生物學(xué)和免疫治療相關(guān)檢測(cè)(1類推薦證據(jù))。②治療后疾病進(jìn)展的患者再次活檢時(shí)，在明確組織類型前提下，根據(jù)診治需求做相應(yīng)的分子病理檢測(cè)(2A類推薦證據(jù))。③爭(zhēng)取明確組織亞型，當(dāng)標(biāo)本無(wú)明顯分化或表型特征時(shí)才可診斷非小細(xì)胞癌非特指型(non-smallcellcarcinoma-nototherwisespecified,NSCC-NOS；2A類推薦證據(jù))。④對(duì)于細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，盡可能同時(shí)制作細(xì)胞蠟塊(2B類推薦證據(jù))。肺癌的病理學(xué)評(píng)估(2)手術(shù)切除標(biāo)本：手術(shù)切除標(biāo)本用于明確腫瘤的性質(zhì)和組織類型、腫瘤分期、分子病理檢測(cè)和預(yù)后相關(guān)信息，包括腫瘤大小、周圍組織侵犯情況、手術(shù)切緣及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等(2A類推薦證據(jù))。①淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目及部位需要在報(bào)告內(nèi)詳細(xì)標(biāo)明，原發(fā)腫瘤浸潤(rùn)至鄰近淋巴結(jié)應(yīng)診斷為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；②可疑胸膜侵犯時(shí)應(yīng)使用彈力纖維特殊染色進(jìn)一步證實(shí)；③氣腔內(nèi)播散(spreadthroughairspaces,STAS)建議在報(bào)告中注明(2B類推薦證據(jù))；④對(duì)腫瘤大小以及腫瘤與手術(shù)切緣、周圍組織等的距離應(yīng)當(dāng)進(jìn)行準(zhǔn)確測(cè)量，測(cè)量精度為mm；⑤對(duì)于肺內(nèi)多發(fā)病灶，建議按照國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn)推薦的方法評(píng)估各病灶的關(guān)系。肺癌的病理學(xué)評(píng)估(3)新輔助治療后肺癌手術(shù)切除標(biāo)本病理評(píng)估：NSCLC采用新輔助治療(如化療、放化療、分子靶向治療、免疫治療或未來(lái)新療法，單藥或者聯(lián)合給藥)，病理學(xué)評(píng)估能夠較準(zhǔn)確反映臨床療效，是新輔助治療后療效評(píng)估的重要方法。對(duì)所有帶瘤床的切片采用半定量評(píng)估方法綜合評(píng)估瘤床內(nèi)的主要成分百分比，目前推薦評(píng)估3種主要成分，包括殘存活腫瘤細(xì)胞、壞死和間質(zhì)(間質(zhì)主要為纖維組織和炎性病變)，3種成分之和為百分之百。主要病理緩解是指新輔助治療后腫瘤床內(nèi)的殘存活腫瘤細(xì)胞的百分比≤10%，無(wú)論淋巴結(jié)內(nèi)有無(wú)活腫瘤細(xì)胞殘存；病理完全緩解是指新輔助治療后瘤床內(nèi)和淋巴結(jié)內(nèi)均無(wú)殘存活腫瘤細(xì)胞。目前，對(duì)于淋巴結(jié)病理反應(yīng)評(píng)估的臨床意義尚不明確。肺癌的病理學(xué)評(píng)估NSCLC新輔助治療后病理分期采用美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)第8版TNM分期系統(tǒng)，T分期中腫瘤大小調(diào)整為殘存腫瘤的大小。N分期需要根據(jù)淋巴結(jié)內(nèi)有無(wú)腫瘤細(xì)胞歸入相應(yīng)N分期。2．病理組織學(xué)類型：組織學(xué)分型采用2021年版WHO肺腫瘤組織學(xué)分型標(biāo)準(zhǔn)。(1)組織標(biāo)本診斷原則(2A類推薦證據(jù))①鱗狀細(xì)胞癌：鱗狀細(xì)胞癌是出現(xiàn)角化和(或)細(xì)胞間橋或表達(dá)鱗狀細(xì)胞分化標(biāo)志的上皮性惡性腫瘤。鱗狀細(xì)胞癌分為鱗狀細(xì)胞癌、非特指(包括角化型、非角化型和基底樣鱗癌)和淋巴上皮癌。淋巴上皮癌為低分化的鱗狀細(xì)胞癌伴有數(shù)量不等的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，EB病毒常常陽(yáng)性，需注意與鼻咽癌鑒別。鱗狀非典型增生和原位鱗狀細(xì)胞癌為鱗狀前體病變。肺癌的病理學(xué)評(píng)估②腺癌：腺癌包括微浸潤(rùn)性腺癌(minimallyinvasiveadenocarcinoma,MIA)、浸潤(rùn)性非黏液腺癌、浸潤(rùn)性黏液腺癌、膠樣腺癌、胎兒型腺癌和腸型腺癌。MIA是指腫瘤以貼壁型成分為主，且浸潤(rùn)成分最大徑≤5mm。MIA腫瘤大小≤30mm且均無(wú)胸膜、支氣管、脈管侵犯、腫瘤性壞死以及STAS。肺浸潤(rùn)性非黏液腺癌為形態(tài)學(xué)或免疫組織化學(xué)具有腺樣分化的證據(jù)。常見(jiàn)亞型包括貼壁型、腺泡型、乳頭型、微乳頭型和實(shí)體型，常為多個(gè)亞型混合存在。病理診斷按照各亞型所占比例從高至低依次列出，各種亞型所占比例以5%為增量。長(zhǎng)徑>30mm的非黏液型純貼壁生長(zhǎng)的肺腺癌應(yīng)診斷為貼壁型浸潤(rùn)性非黏液腺癌。肺癌的病理學(xué)評(píng)估早期浸潤(rùn)性非黏液性腺癌分級(jí)方案由國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(InternationalAssociationforStudyofLungCancer,IASLC)病理委員會(huì)提出。根據(jù)腺癌中占優(yōu)勢(shì)的組織學(xué)類型以及高級(jí)別結(jié)構(gòu)的占比分成3級(jí)：1級(jí)為高分化，2級(jí)為中分化，3級(jí)為低分化。高分化為貼壁為主型無(wú)高級(jí)別成分，或者伴有<20%高級(jí)別成分；中分化為腺泡或乳頭為主型無(wú)高級(jí)別成分，或者伴有<20%高級(jí)別成分；低分化為任何組織學(xué)類型腺癌伴有≥20%的高級(jí)別成分。高級(jí)別結(jié)構(gòu)包括實(shí)體型、微乳頭型、篩孔、復(fù)雜腺體結(jié)構(gòu)(即融合腺體或單個(gè)細(xì)胞在促結(jié)締組織增生的間質(zhì)中浸潤(rùn))。AIS指單純貼壁生長(zhǎng)模式的腺癌，AIS和AAH被歸入腺體前驅(qū)病變。肺癌的病理學(xué)評(píng)估③腺鱗癌：指含有腺癌和鱗狀細(xì)胞癌2種成分，每種成分占全部腫瘤占比≥10%。④神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：包括神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrinetumors,NETs)和神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrinecarcinomas,NECs)；其中NETs包括典型類癌(typicalcarcinoid,TC)、不典型類癌(atypicalcarcinoid,AC)，NECs包括SCLC、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(largecellneuroendocrinecarcinoma,LCNEC)。肺癌的病理學(xué)評(píng)估SCLC轉(zhuǎn)化也可以是表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)突變或其他NSCLC驅(qū)動(dòng)基因突變酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)治療后的耐藥機(jī)制之一。復(fù)合型SCLC是指SCLC合并NSCLC的任何一種組織學(xué)類型。合并大細(xì)胞并且大細(xì)胞成分占比≥10%時(shí)，診斷為復(fù)合型SCLC/LCNEC或SCLC/大細(xì)胞癌，合并其他NSCLC無(wú)比例要求。復(fù)合型LCNEC指LCNEC伴其他NSCLC成分。核分裂及壞死指標(biāo)是區(qū)分4種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤類型的主要病理指標(biāo)(2A類推薦證據(jù))。Ki-67指數(shù)在小活檢標(biāo)本中鑒別NETs和NECs有幫助(2B類推薦證據(jù))。神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物僅用于形態(tài)學(xué)懷疑神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病例。肺癌的病理學(xué)評(píng)估類癌非特指適用于TC和AC不易區(qū)分的情況，建議標(biāo)注核分裂數(shù)、有無(wú)壞死以及Ki-67指數(shù)。類癌非特指主要應(yīng)用于以下情況：一些小活檢或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本由于組織有限難以區(qū)分TC或AC；肺轉(zhuǎn)移性類癌；一些手術(shù)標(biāo)本沒(méi)有提供腫瘤組織全部切片。類癌具有高核分裂數(shù)和/或Ki-67增殖指數(shù)，指具有AC形態(tài)特點(diǎn)，但具有更高的核分裂數(shù)(>10個(gè)/2mm2)和/或Ki-67增殖指數(shù)高于預(yù)期(>30%)，通常被歸類到LCNEC，對(duì)應(yīng)胰腺NET-G3，但該類腫瘤的預(yù)后不同于經(jīng)典LCNEC。建議對(duì)于具有上述特點(diǎn)的類癌診斷時(shí)加以備注核分裂數(shù)和/或Ki-67增殖指數(shù)。肺癌的病理學(xué)評(píng)估肺癌的病理學(xué)評(píng)估⑤大細(xì)胞癌：大細(xì)胞癌為一種未分化非小細(xì)胞癌，在細(xì)胞形態(tài)、組織結(jié)構(gòu)、免疫組織化學(xué)方面缺乏小細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺癌以及巨細(xì)胞癌、梭形細(xì)胞癌、多形性癌的特點(diǎn)，是排除性診斷。⑥肉瘤樣癌：肉瘤樣癌包括多形性癌、癌肉瘤和肺母細(xì)胞瘤等，多形性癌是包含至少10%梭形或巨細(xì)胞成分的NSCLC，或完全為梭形細(xì)胞癌或巨細(xì)胞癌成分。癌肉瘤是混合肉瘤成分的NSCLC。肺母細(xì)胞瘤包含低級(jí)別胎兒型腺癌及原始間充質(zhì)成分的雙向分化性腫瘤。肺癌的病理學(xué)評(píng)估⑦其他上皮源性腫瘤：胸部SMARCA4缺失未分化腫瘤(SMARCA4-deficientundifferentiatedtumor,SMARCA4-UT)是一種高級(jí)別惡性腫瘤，主要累及成年人胸部，具有顯著男性傾向，多發(fā)生在重度吸煙者，并且具有吸煙相關(guān)基因改變，組織學(xué)表現(xiàn)為未分化或橫紋肌樣表型并伴有SMARCA4缺失。SMARCA4-UT多呈侵襲性生長(zhǎng)，預(yù)后差，通常對(duì)細(xì)胞毒性化療無(wú)效。約5%～10%的經(jīng)典NSCLC以及部分TTF-1陰性的NEC(SCLC和LCNEC)存在SMARCA4表達(dá)缺失，其臨床意義有待進(jìn)一步研究。肺癌的病理學(xué)評(píng)估NUT癌為一種低分化癌，組織學(xué)表現(xiàn)為單一形態(tài)的小-中等大小未分化細(xì)胞，伴有突然角化。腫瘤有15q14的NUTM1基因重排，表達(dá)睪丸核蛋白(nuclearproteinintestis,NUT)。NUT癌極具侵襲性，臨床易誤診，通常對(duì)細(xì)胞毒性藥物化療療效欠佳，部分研究支持免疫治療聯(lián)合化療存在一定價(jià)值，靶向BRD4的BET小分子抑制劑治療NUT癌的臨床研究正在進(jìn)行中。其他少見(jiàn)類型請(qǐng)參閱2021年版WHO分類。⑧轉(zhuǎn)移性腫瘤：肺是全身腫瘤的常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位，應(yīng)注意除外轉(zhuǎn)移性腫瘤。免疫組織化學(xué)有助于鑒別組織來(lái)源，如肺(TTF-1和NapsinA)、乳腺(GCDFP15、Mammaglobin和GATA-3)、腎細(xì)胞癌(PAX8和RCC)、胃腸道(CDX2和Villin)、前列腺(NKX3.1和前列腺特異性抗原)和間皮(WT-1、Calretinin、D2-40和GATA-3)等(2A類推薦證據(jù))。肺癌的病理學(xué)評(píng)估(2)細(xì)胞學(xué)標(biāo)本診斷原則(2A類推薦證據(jù))①盡可能少使用NSCC-NOS的診斷；②當(dāng)有配對(duì)的細(xì)胞學(xué)和活組織檢查標(biāo)本時(shí)，應(yīng)綜合診斷以達(dá)到一致性；③腫瘤細(xì)胞或可疑腫瘤細(xì)胞的標(biāo)本，均應(yīng)盡可能制作細(xì)胞學(xué)蠟塊；④細(xì)胞學(xué)標(biāo)本分型不建議過(guò)于細(xì)化，僅作腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌或NSCC-NOS分型即可。肺癌的病理學(xué)評(píng)估(二)免疫組織化學(xué)檢測(cè)(2A類推薦證據(jù))1．原則：對(duì)于小活檢標(biāo)本謹(jǐn)慎使用免疫組織化學(xué)染色，以便保留組織用于治療相關(guān)檢測(cè)。2．神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物：常用神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物抗體包括Syn、CgA、CD56和INSM1，轉(zhuǎn)錄因子ASCL1、NEUROD1和POU2F3對(duì)于NECs的診斷有幫助，特別是在經(jīng)典神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物陰性的情況下(2B類推薦證據(jù))。大部分SCLC有RB蛋白丟失和p53過(guò)表達(dá)或不表達(dá)。Ki-67是鑒別SCLC和不典型類癌的重要指標(biāo)，尤其是針對(duì)難以計(jì)數(shù)核分裂的小活檢標(biāo)本，Ki-67在SCLC中一般為30%～100%，在類癌中<30%。肺癌的病理學(xué)評(píng)估3．形態(tài)學(xué)不明確的肺癌活檢標(biāo)本使用1個(gè)腺癌標(biāo)志物TTF-1和1個(gè)鱗狀細(xì)胞癌標(biāo)志物(P40)可以解決絕大部分NSCLC的分型問(wèn)題。對(duì)于手術(shù)標(biāo)本：(1)使用一組抗體鑒別腺癌、鱗狀細(xì)胞癌；(2)當(dāng)出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)時(shí)，用一組分子標(biāo)志物證實(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌分化；(3)對(duì)于分化差的癌或惡性腫瘤，可行NUT、SMARCA4(BRG-1)和(或)INI-1、SOX-2等免疫組化檢測(cè)，以除外NUT癌、SMARCA4-UT等少見(jiàn)組織學(xué)類型；(4)對(duì)于具有明顯淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的低分化癌或非角化型鱗癌進(jìn)行EBER原位雜交檢測(cè)。肺癌的病理學(xué)評(píng)估4．晚期NSCLC：對(duì)于晚期NSCLC，與驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)同樣重要的是應(yīng)檢測(cè)程序性死亡配體1(programmeddeathligand-1,PD-L1)的表達(dá)情況(2A類推薦證據(jù))。(三)分子病理學(xué)檢測(cè)1．標(biāo)本類型：除酸處理的標(biāo)本外，甲醛固定、石蠟包埋標(biāo)本、細(xì)胞塊和細(xì)胞涂片均適用于分子檢測(cè)。所有待檢測(cè)組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本需經(jīng)過(guò)病理醫(yī)師質(zhì)控，評(píng)估腫瘤類型、細(xì)胞含量、壞死率，篩選適合分子檢測(cè)的組織學(xué)類型，并確保有足量腫瘤細(xì)胞提取DNA或RNA(1類推薦證據(jù))。如具備條件可進(jìn)行腫瘤富集操作(2A類推薦證據(jù))。肺癌的病理學(xué)評(píng)估2．基本原則(1)盡量保留足夠組織進(jìn)行分子檢測(cè)：標(biāo)本常規(guī)組織學(xué)診斷后盡量保留足夠組織進(jìn)行分子生物學(xué)檢測(cè)，根據(jù)分子分型指導(dǎo)治療(1類推薦證據(jù))；晚期NSCLC組織學(xué)診斷后需保留足夠組織進(jìn)行分子生物學(xué)檢測(cè)，根據(jù)分子分型指導(dǎo)治療(2A類推薦證據(jù))(2)含腺癌成分的NSCLC分子檢測(cè)說(shuō)明：含腺癌成分的NSCLC，無(wú)論其臨床特征(如吸煙史、性別、種族或其他等)，應(yīng)常規(guī)行EGFR、間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)重排、ROS1重排、BRAFV600突變、RET重排、MET14外顯子跳躍突變、NTRK1/2/3重排的分子生物學(xué)檢測(cè)(1類推薦證據(jù))，ⅠB～Ⅲ期術(shù)后患者手術(shù)病理標(biāo)本需常規(guī)行EGFR突變檢測(cè)(1類推薦證據(jù))。檢測(cè)方法應(yīng)選擇經(jīng)國(guó)家官方批準(zhǔn)的試劑和平臺(tái)設(shè)備，也可使用獲官方批準(zhǔn)的二代測(cè)序(nextgenerationsequencing，NGS)檢測(cè)試劑平臺(tái)。組織有限和(或)不足以進(jìn)行分子生物學(xué)檢測(cè)時(shí)，可利用血漿游離DNA檢測(cè)EGFR突變(2A類推薦證據(jù))。肺癌的病理學(xué)評(píng)估(3)NSCLC推薦必檢基因：NSCLC推薦檢測(cè)必檢基因?yàn)镋GFR、ALK、ROS1、RET、BRAFV600和MET14外顯子跳躍突變、KRAS、NTRK(1類推薦證據(jù))，擴(kuò)展基因?yàn)榘∕ET擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)、HER-2等(2A類推薦證據(jù))。采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的NGS平臺(tái)或RT-PCR多基因聯(lián)檢平臺(tái)可同時(shí)檢測(cè)全部必檢基因和擴(kuò)展基因；若組織標(biāo)本不可及，可考慮利用血漿循環(huán)腫瘤DNA(circulatingtumorDNA,ctDNA)進(jìn)行檢測(cè)(2B類推薦證據(jù))。肺癌的病理學(xué)評(píng)估(4)耐藥后基因檢測(cè)：對(duì)于EGFR-TKI耐藥患者，建議二次活組織檢查進(jìn)行繼發(fā)耐藥基因檢測(cè)：①EGFRT790M檢測(cè)；對(duì)于無(wú)法獲取組織的患者，可用ctDNA行EGFRT790M檢測(cè)(2A類推薦證據(jù))。當(dāng)ctDNA陰性時(shí)，仍應(yīng)建議患者行組織檢測(cè)以明確EGFRT790M突變狀態(tài)。②MET擴(kuò)增檢測(cè)(2B類推薦證據(jù))。原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移病灶均適于靶向驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)(1類推薦證據(jù))。肺癌的病理學(xué)評(píng)估(5)腫瘤免疫治療患者的篩選方法：①免疫組化檢測(cè)NSCLC的PD-L1表達(dá)情況可發(fā)現(xiàn)可能對(duì)免疫治療有效的患者。免疫組化檢測(cè)PD-L1有多種克隆號(hào)的抗體，對(duì)應(yīng)不同的治療藥物，判定標(biāo)準(zhǔn)需參閱各試劑盒的使用說(shuō)明，負(fù)責(zé)診斷的病理醫(yī)師須通過(guò)相應(yīng)的判讀培訓(xùn)(2B類推薦證據(jù))。②腫瘤突變負(fù)荷(tumormutationburden,TMB)可能是預(yù)測(cè)免疫治療效果的又一標(biāo)志物。目前，在TMB檢測(cè)方法及閾值的選擇上還無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)(3類推薦證據(jù))。肺癌的分期治療原則外科手術(shù)根治性切除是Ⅰ、Ⅱ期NSCLC的推薦優(yōu)選局部治療方式。Ⅲ期NSCLC是一類異質(zhì)性明顯的腫瘤。根據(jù)國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)第8版，Ⅲ期NSCLC分為ⅢA期、ⅢB期、ⅢC期。ⅢC期和絕大部分ⅢB期歸類為不可切除的Ⅲ期NSCLC，治療以根治性同步放化療為主要治療模式(1類推薦證據(jù))。ⅢA期和少部分ⅢB期NSCLC的治療模式分為不可切除和可切除。對(duì)于不可切除者，治療以根治性同步放化療為主；對(duì)于可切除者，治療模式為以外科為主的綜合治療(2A類推薦證據(jù))。肺癌的分期治療原則Ⅳ期NSCLC患者的全身治療建議在明確患者NSCLC病理類型(鱗或非鱗)和驅(qū)動(dòng)基因突變狀態(tài)并進(jìn)行美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG)功能狀態(tài)(performancestatus,PS)評(píng)分(表4)的基礎(chǔ)上，選擇適合患者的全身治療方案。肺癌的治療(一)Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者的綜合治療(圖5)肺癌的治療1．基本原則：根治性外科手術(shù)切除(解剖性肺切除和縱隔淋巴結(jié)清掃或采樣)是早期NSCLC的推薦首選局部治療方式。2．外科治療的重要性：外科醫(yī)師應(yīng)積極參與對(duì)患者臨床分期、切除可能性的判斷和功能評(píng)估，根據(jù)腫瘤進(jìn)展程度和患者的功能狀況決定手術(shù)指征和手術(shù)方式。高危患者身體功能狀況可能無(wú)法耐受根治性手術(shù)切除時(shí)，應(yīng)首先由包括外科醫(yī)師在內(nèi)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行討論，決定其他局部治療方式，如立體定向放療(stereotacticbodyradiotherapy,SBRT)、冷凍和射頻消融等。肺癌的治療3．手術(shù)方式(1)原則：完整徹底切除是保證手術(shù)根治性、分期準(zhǔn)確性、加強(qiáng)局控和長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵。驅(qū)動(dòng)基因陰性可切除的NSCLC可使用化療或納武利尤單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療進(jìn)行新輔助治療(腫瘤≥4cm或淋巴結(jié)陽(yáng)性，1類推薦證據(jù))。(2)手術(shù)方式：解剖性肺切除仍是標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式(1類推薦證據(jù))。LCSG821前瞻性研究結(jié)果顯示，T1期肺癌肺葉切除的局部復(fù)發(fā)率明顯低于亞肺葉切除，生存率顯著高于亞肺葉切除，因此，目前早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式仍為解剖性肺葉切除(1類推薦證據(jù))。對(duì)于部分中央型肺癌，在手術(shù)技術(shù)能夠保證切緣的情況下，支氣管和(或)肺動(dòng)脈袖式肺葉切除圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)小而療效優(yōu)于全肺切除，為推薦術(shù)式(1類推薦證據(jù))。肺癌的治療亞肺葉切除：①解剖性肺段切除：CALGB140503是對(duì)外周型ⅠA期NSCLC亞肺葉切除對(duì)比肺葉切除的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究，結(jié)果顯示，對(duì)于腫瘤長(zhǎng)徑2cm以內(nèi)的NSCLC，在證實(shí)了肺門(mén)和縱隔淋巴結(jié)陰性后，亞肺葉切除5年無(wú)病生存率和5年生存率與肺葉切除比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且亞肺葉切除患者術(shù)后半年肺功能保留較之肺葉切除有所提高。肺癌的治療JCOG0802早期肺癌肺葉切除與肺段切除比較的前瞻性結(jié)果顯示，對(duì)于≤2cm、薄層掃描CT上實(shí)性成分占比(consolidationtumorratio,CTR)>0.5的早期肺癌，肺段切除組除了肺漏氣外與肺葉切除組圍術(shù)期并發(fā)癥幾乎無(wú)差異；術(shù)后肺功能的保留肺段切除組優(yōu)于肺葉切除組，但未達(dá)到試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求達(dá)到10%以上的差異；無(wú)復(fù)發(fā)生存肺段切除組與肺葉切除組無(wú)顯著差異，總生存肺段切除優(yōu)于肺葉切除(可能是肺葉切除組第二原發(fā)腫瘤死亡高于肺段切除組引起)，但是肺段切除組局部復(fù)發(fā)率高于肺葉切除組。肺段切除在保留肺功能及生存率上是否優(yōu)于肺葉切除，尚需要其他前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)。肺癌的治療JCOG1211是一項(xiàng)前瞻性、多中心、單臂、確證性Ⅱ期臨床研究，旨在分析長(zhǎng)徑3cm以內(nèi)、CTR0.5以下的磨玻璃(ground-glassopacity,GGO)為主的臨床ⅠA期肺癌行肺段切除的療效，研究結(jié)果顯示，患者的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率和5年生存率均達(dá)到98%。此外肺段切除術(shù)的圍手術(shù)期安全性良好，JCOG1211肺段切除手術(shù)在術(shù)后半年及1年的肺功能保留均優(yōu)于JCOG0802中肺葉切除手術(shù)患者。鑒于以上3項(xiàng)大型前瞻性臨床研究，肺段切除應(yīng)為病灶位于肺外周1/2、長(zhǎng)徑≤2cm、含GGO成分早期肺癌可以接受的手術(shù)方式。肺癌的治療目前意向性肺段切除可適用于以下情況(1類推薦證據(jù))：(a)患者功能狀況無(wú)法耐受肺葉切除；(b)腫瘤長(zhǎng)徑≤2cm的周圍型小結(jié)節(jié)、同時(shí)具備以下條件之一：原位癌；GGO成分超過(guò)50%；長(zhǎng)期隨訪提示倍增時(shí)間超過(guò)400d；(c)肺段切除要求：應(yīng)保證切緣≥2cm或≥病灶長(zhǎng)徑；除非患者功能狀況不允許，否則同樣應(yīng)行肺門(mén)、縱隔淋巴結(jié)采樣，尤其是實(shí)密成分較多的GGO結(jié)節(jié)(2A類推薦證據(jù))。肺癌的治療②楔形切除：影像學(xué)上以GGO表現(xiàn)為主的肺結(jié)節(jié)大多為非浸潤(rùn)性肺癌。JCOG0804前瞻性多中心單臂臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于≤2cm、薄層掃描CT上GGO為主CTR≤0.25(亦即按照第8版IASLC肺癌分期Tis或Tmi)的早期肺癌，手術(shù)方式以楔形切除為主(82%)，非浸潤(rùn)性肺癌占97.7%，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率達(dá)到99.7%，且無(wú)局部復(fù)發(fā)事件。CALGB140503研究中，亞肺葉切除組中肺楔形切除占比近60%，亞肺葉切除組5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率和5年總生存率均與肺葉切除組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肺癌的治療故在肺門(mén)及縱隔淋巴結(jié)評(píng)估陰性的情況下，肺楔形切除可以用于外周型腫瘤長(zhǎng)徑2cm以內(nèi)的NSCLC。因此，意向性楔形切除手術(shù)可作為以下情況推薦(2B類推薦證據(jù))：(a)病灶位于肺外周1/3；長(zhǎng)徑≤2cm的小結(jié)節(jié)；實(shí)密成分≤0.5cm；實(shí)性成分較多的病灶需先行縱隔和肺門(mén)淋巴結(jié)分期；(b)楔形切除要求：應(yīng)保證肉眼可見(jiàn)切緣>5mm，若不足5mm，需冰凍切片證實(shí)切緣陰性。肺癌的治療(3)手術(shù)路徑：開(kāi)胸和微創(chuàng)手術(shù)具備同樣的腫瘤學(xué)效果，外科醫(yī)師可根據(jù)習(xí)慣和熟練程度選擇手術(shù)方式(1類推薦證據(jù))。已證實(shí)胸腔鏡(包括機(jī)器人輔助)等微創(chuàng)手術(shù)安全可行，圍手術(shù)期安全性優(yōu)于開(kāi)胸手術(shù)，長(zhǎng)期療效不亞于開(kāi)胸手術(shù)。因此，在技術(shù)可行且不犧牲腫瘤學(xué)原則的前提下推薦胸腔鏡手術(shù)路徑(1類推薦證據(jù))。(4)淋巴結(jié)清掃標(biāo)準(zhǔn)(2A類推薦證據(jù))：淋巴結(jié)清掃及采樣是外科手術(shù)的必要組成部分，常規(guī)至少應(yīng)整塊清除或系統(tǒng)采樣3組縱隔淋巴結(jié)(左側(cè)：第4L、5、6、7、8、9組，右側(cè)第2R、4R、7、8、9組)。對(duì)于淋巴結(jié)清掃或采樣數(shù)目，至少清掃或采樣縱隔＋肺內(nèi)共12個(gè)淋巴結(jié)。肺癌的治療Ⅰ～Ⅲ期肺癌在術(shù)前規(guī)范縱隔分期未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(PET-CT或EBUS、縱隔鏡檢查陰性)的前提下，淋巴結(jié)清掃較采樣并未明顯升期或帶來(lái)術(shù)后生存優(yōu)勢(shì)，但術(shù)前僅行常規(guī)影像分期(未行PET或EBUS、縱隔鏡分期)者，仍推薦行淋巴結(jié)清掃(1類推薦證據(jù))。術(shù)前影像學(xué)顯示純GGO為主(成分>50%)且術(shù)中冰凍為伏壁生長(zhǎng)為主的MIA或者T1a病灶，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率極低，可選擇性采樣1～3組(左側(cè)第4、5、7組，右側(cè)第2、4、7組)縱隔淋巴結(jié)。肺癌的治療4．手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)完整切除包括陰性切緣(支氣管、動(dòng)脈、靜脈、支氣管周圍、腫瘤附近組織)。無(wú)論何時(shí)，如有出現(xiàn)切緣受累、未切除的陽(yáng)性淋巴結(jié)、淋巴結(jié)外侵犯或轉(zhuǎn)移性胸腔積液或心包積液，即為不完整切除。完整切除為R0，鏡下發(fā)現(xiàn)不完整切除或淋巴結(jié)包膜外浸潤(rùn)為R1，肉眼可見(jiàn)腫瘤殘余為R2。根據(jù)IASLC發(fā)表的R-un切除定義，R-un定義為如下情況：(1)清除少于3枚N1或少于3枚N2淋巴結(jié)；(2)清掃范圍未達(dá)到肺葉特異性淋巴結(jié)清掃標(biāo)準(zhǔn)；(3)最高縱隔組送檢淋巴結(jié)陽(yáng)性；(4)支氣管切緣原位癌變；(5)胸膜腔灌洗細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性。肺癌的治療5．術(shù)后輔助治療(1)完整切除切緣陰性(R0切除)NSCLC后續(xù)治療：①ⅠA(T1a/b/cN0)期患者術(shù)后定期隨訪(1類推薦證據(jù))。②ⅠB(T2aN0)期患者術(shù)后可隨訪。ⅠB期患者術(shù)后輔助治療需行多學(xué)科評(píng)估，對(duì)每例患者評(píng)估術(shù)后輔助化療的益處與風(fēng)險(xiǎn)。有高危因素者[如低分化腫瘤(包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤但不包括分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤)、脈管侵犯、臟層胸膜侵犯、STAS、姑息性切除]推薦進(jìn)行術(shù)后輔助化療(2A類推薦證據(jù))。病理亞型以實(shí)體型或微乳頭為主的ⅠB期腺癌患者也可考慮輔助化療(2B類推薦證據(jù))。肺癌的治療③ⅡA/ⅡB期患者，推薦以鉑類為基礎(chǔ)的方案進(jìn)行輔助化療，不建議行術(shù)后輔助放療(1類推薦證據(jù))。④ⅠB～Ⅱ期術(shù)后發(fā)現(xiàn)EGFR敏感基因突變的患者，可行奧希替尼輔助靶向治療(1類推薦證據(jù))。ⅡA～Ⅲ期術(shù)后發(fā)現(xiàn)EGFR敏感基因突變的患者，可行?？颂婺彷o助靶向治療(1類推薦證據(jù))。ⅡA～Ⅲ期術(shù)后驅(qū)動(dòng)基因陰性的患者，如PD-L1表達(dá)陽(yáng)性(≥1%)可在鉑類為基礎(chǔ)的化療后行阿替利珠輔助治療(2A類推薦證據(jù))。肺癌的治療(2)非完整切除切緣陽(yáng)性NSCLC的后續(xù)治療：①ⅠA(T1a/b/cN0)期患者，術(shù)中發(fā)現(xiàn)為R1或R2切除，均首選再次手術(shù)，放療也可供選擇(2B類推薦證據(jù))。②ⅠB(T2aN0)/ⅡA(T2bN0)期患者，術(shù)中發(fā)現(xiàn)為R1或R2切除，均應(yīng)首選再次手術(shù)，放療也可供選擇，后續(xù)化療視情況而定。ⅠB期有高危險(xiǎn)因素者[如低分化腫瘤(包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤但不包括分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤)、脈管侵犯、楔形切除、臟層胸膜侵犯、未知的淋巴結(jié)狀態(tài)Rx]可考慮進(jìn)行術(shù)后輔助化療，病理亞型以實(shí)體型或微乳頭為主的ⅠB期腺癌患者也可考慮輔助化療(2B類推薦證據(jù))。ⅡA期患者均應(yīng)進(jìn)行輔助化療(2A類推薦證據(jù))。③ⅡB期R1切除患者可選擇再次手術(shù)和術(shù)后輔助化療，或同步或序貫放化療；R2切除患者可選擇再次手術(shù)和術(shù)后輔助化療，或者同步放化療(2A類推薦證據(jù))。肺癌的治療6．同期多原發(fā)癌(2B類推薦證據(jù)，圖6)肺癌的治療(1)診斷：多原發(fā)癌定義為①各癌灶組織學(xué)類型不同；②各癌灶具有不同的分子遺傳特征；③各癌灶由不同原位癌起源；④各癌灶組織學(xué)類型相同時(shí)，各癌灶位于不同肺葉且無(wú)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及無(wú)全身轉(zhuǎn)移。(2)分期：針對(duì)每一個(gè)病灶進(jìn)行TNM分期(2A類推薦證據(jù))。(3)治療：首選外科手術(shù)治療。①優(yōu)先處理主病灶，兼顧次要病灶，在不影響患者生存及符合無(wú)瘤原則的前提下盡量切除病灶，并盡可能保留肺功能(如亞肺葉切除)(2A類推薦證據(jù))。②次要病灶若為純GGO，受限于心肺功能無(wú)法全部切除病灶時(shí)，建議6～12個(gè)月隨訪1次，若無(wú)變化，每2年隨訪1次(2A類推薦證據(jù))。肺癌的治療7．不適合手術(shù)或拒絕手術(shù)的早期NSCLC推薦放射治療不適合手術(shù)或拒絕手術(shù)的早期NSCLC的放射治療，首選SBRT(1類推薦證據(jù))，適應(yīng)證包括：(1)不耐受手術(shù)的早期NSCLC：高齡、嚴(yán)重內(nèi)科疾病、T1～2N0M0期。(2)可手術(shù)但拒絕手術(shù)的早期NSCLC。(3)不能施行或拒絕接受病理診斷的臨床早期肺癌，在滿足下列條件的情況下，可考慮進(jìn)行SBRT治療：肺癌的治療①明確的影像學(xué)診斷，病灶在長(zhǎng)期隨訪(>2年)過(guò)程中進(jìn)行性增大，或磨玻璃影的密度增高、實(shí)性比例增大，或伴有血管穿行及邊緣毛刺樣改變等惡性特征；至少2種影像學(xué)檢查(如胸部增強(qiáng)1～3mm薄層CT和全身PET-CT)提示惡性；②經(jīng)肺癌多學(xué)科協(xié)作組討論確定；③患者及家屬充分知情同意。(4)相對(duì)適應(yīng)證：①T3N0M0；②同時(shí)性多原發(fā)NSCLC。肺癌的治療(二)Ⅲ期NSCLC患者的綜合治療1．可切除類Ⅲ期NSCLC(圖7、圖8)Ⅲ期NSCLC可切除類是指T3N1、T4N0～1和部分T1～2N2，少部分ⅢB期(指T3N2，N2為單一淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且長(zhǎng)徑<3cm)。外科的角色主要取決于腫瘤的可切除性。多學(xué)科綜合治療模式是以外科為主的綜合治療。是否可外科手術(shù)切除需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)綜合評(píng)估。肺癌的治療肺癌的治療(1)手術(shù)耐受性評(píng)估：術(shù)前必須評(píng)估患者的心肺功能，推薦使用心電圖和肺功能檢查進(jìn)行評(píng)估(1類推薦證據(jù))。由于ⅢA期患者術(shù)后需行輔助治療，因此術(shù)前應(yīng)考慮患者的殘肺功能是否可以耐受化療和放療(2A類推薦證據(jù))。術(shù)前須排除患者其他器官的嚴(yán)重合并癥，包括6個(gè)月內(nèi)心腦血管事件(心肌梗死、中風(fēng)等)、心力衰竭、心律失常、腎衰竭等(2A類推薦證據(jù))。高齡患者的數(shù)據(jù)報(bào)道較少，手術(shù)應(yīng)謹(jǐn)慎(2A類推薦證據(jù))。肺癌的治療(2)手術(shù)時(shí)機(jī)和方式：可能完全切除的驅(qū)動(dòng)基因陰性腫瘤患者可使用化療或納武利尤單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療進(jìn)行新輔助治療(腫瘤≥4cm或淋巴結(jié)陽(yáng)性，1類推薦證據(jù))，建議接受術(shù)后輔助治療(2B類推薦證據(jù))。外科醫(yī)師可在綜合評(píng)估患者情況后決定手術(shù)時(shí)機(jī)(2B類推薦證據(jù))。推薦進(jìn)行徹底的縱隔淋巴結(jié)清掃，即右側(cè)清掃2R、4R、7、8、9組淋巴結(jié)，左側(cè)清掃4L、5～9組淋巴結(jié)(1類推薦證據(jù))。推薦整塊切除淋巴結(jié)(2A類推薦證據(jù))。肺癌的治療手術(shù)的原則為在完全切除腫瘤的基礎(chǔ)上盡可能保留肺組織(1類推薦證據(jù))。在術(shù)前充分評(píng)估的基礎(chǔ)上，視腫瘤浸潤(rùn)范圍可行肺葉、復(fù)合肺葉、袖狀以及全肺切除，推薦患者至有條件的大型醫(yī)院進(jìn)行此類手術(shù)(2A類推薦證據(jù))。ⅢA期可手術(shù)的NSCLC完全切除術(shù)后推薦輔助含鉑兩藥化療(1類推薦證據(jù))。不常規(guī)推薦術(shù)后輔助放療，建議進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診，評(píng)估術(shù)后輔助放療對(duì)于N2期患者的治療獲益與風(fēng)險(xiǎn)(2B類推薦證據(jù))。對(duì)于術(shù)后發(fā)現(xiàn)EGFR敏感基因突變的患者，可行?？颂婺帷W希替尼輔助靶向治療(1類推薦證據(jù))。術(shù)后驅(qū)動(dòng)基因陰性的患者，如PD-L1表達(dá)陽(yáng)性(≥1%)可在鉑類為基礎(chǔ)的化療后行阿替利珠輔助治療(2A類推薦證據(jù))。肺癌的治療2．不可切除類Ⅲ期NSCLCⅢ期不可切除的NSCLC包括以下幾類：同側(cè)多枚成團(tuán)或多站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[ⅢA(T1～3N2)或ⅢB(T3～4N2)]；對(duì)側(cè)肺門(mén)、縱隔淋巴結(jié)，或同側(cè)、對(duì)側(cè)斜角肌或鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[ⅢB、ⅢC(T1～4N3)]；不可或不適合切除腫瘤包括部分肺上溝瘤[主要指腫瘤侵犯椎體超過(guò)50%，臂叢神經(jīng)受侵犯，食管、心臟或氣管受侵犯等，ⅢA(T3N1、T4N0～1)]。局部晚期無(wú)法手術(shù)患者治療方法選擇，除了需要考慮到腫瘤因素外，還需要結(jié)合患者一般情況和治療前有無(wú)明顯體質(zhì)下降，以及正常組織器官(如肺、脊髓、心臟、食管和臂叢神經(jīng)等)對(duì)放療的耐受劑量等進(jìn)行綜合考慮，根據(jù)實(shí)際情況選擇放化療劑量。肺癌的治療(1)推薦根治性同步放化療(1類推薦證據(jù))：①同步放療：原發(fā)灶＋轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)累及野放療，累及野放療可以更優(yōu)化腫瘤組織劑量和正常組織的毒性劑量；PET-CT圖像能明顯提高靶區(qū)勾畫(huà)的準(zhǔn)確性，特別是存在明顯肺不張或靜脈增強(qiáng)禁忌證的患者。推薦根治性處方劑量為60～70Gy，2Gy/次，最小處方劑量至少60Gy，但最佳放療劑量仍不確定，>70Gy不推薦作為常規(guī)用量。臨床常規(guī)采用三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放療(intensitymodulatedradiotherapy,IMRT)，但I(xiàn)MRT為更好的選擇，其能降低高級(jí)別放射性肺炎的發(fā)生，可減少不良反應(yīng)。②以鉑類為主的同步化療方案(1類推薦證據(jù))：(a)依托泊苷＋順鉑；(b)長(zhǎng)春瑞濱＋順鉑；(c)培美曲塞＋順鉑或卡鉑(非鱗狀細(xì)胞癌)；(d)紫杉醇類＋順鉑或卡鉑。建議同步放化療期間至少完成2個(gè)周期的常規(guī)化療方案，也可采用每周低劑量化療方案。肺癌的治療(2)序貫放化療：若患者無(wú)法耐受同步化放療，序貫放化療優(yōu)于單純放療(2A類推薦證據(jù))。放療方案同前，增加放療劑量有可能改善患者生存(2B類推薦證據(jù))。序貫化療方案如下(1類推薦證據(jù))：①長(zhǎng)春瑞濱＋順鉑；②紫杉醇＋順鉑或卡鉑；③培美曲塞＋順鉑或卡鉑(非鱗狀細(xì)胞癌)。建議行2～4個(gè)周期評(píng)估后再行放療。肺癌的治療(3)誘導(dǎo)和鞏固治療：①若無(wú)法耐受放化療綜合性治療[患者一般情況差，伴內(nèi)科合并癥，體質(zhì)明顯下降和(或)患者意愿]，單純放療是標(biāo)準(zhǔn)治療(2A類推薦證據(jù))。放療方案同根治性同步放化療中的放療方案，增加放療劑量有可能改善生存(2B類推薦證據(jù))，最佳放療劑量不確定。②盡管對(duì)于大負(fù)荷腫瘤，臨床上通過(guò)誘導(dǎo)化療來(lái)降低腫瘤體積，獲得化放療同步治療機(jī)會(huì)，但無(wú)證據(jù)顯示誘導(dǎo)化療能提高生存獲益(2A類推薦證據(jù))。③同步化放療后推薦免疫檢查點(diǎn)抑制劑如度伐利尤單抗進(jìn)行鞏固治療(1類推薦證據(jù))；同步或序貫放化療后推薦舒格利單抗進(jìn)行鞏固治療(1類推薦證據(jù))；若不使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行鞏固治療，對(duì)于潛在轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大或同步期間化療未達(dá)到足量的患者，可考慮應(yīng)用鞏固化療(2A類推薦證據(jù))。肺癌的治療(三)Ⅳ期NSCLC患者的全身治療1．一線治療(1)非鱗狀細(xì)胞癌驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性且不伴有耐藥基因突變患者的治療①

EGFR敏感基因突變的患者：推薦使用EGFR-TKI，可選擇奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼(1類推薦證據(jù))或達(dá)可替尼(2A類推薦證據(jù))；也可使用厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗(2A類推薦證據(jù))，化療聯(lián)合吉非替尼(PS評(píng)分為2分以下)；對(duì)于G719X、L861Q、S768I等非經(jīng)典基因突變的患者，首先推薦阿法替尼。一線已經(jīng)開(kāi)始化療的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)EGFR敏感基因突變的患者，推薦完成常規(guī)化療(包括維持治療)后換用EGFR-TKI，或者中斷化療后開(kāi)始靶向治療(2A類推薦證據(jù))。肺癌的治療②

ALK融合基因陽(yáng)性的患者：可選擇洛拉替尼、恩沙替尼、阿來(lái)替尼、塞瑞替尼、布格替尼、克唑替尼(1類推薦證據(jù))。一線已經(jīng)開(kāi)始化療的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)ALK融合基因陽(yáng)性的患者，推薦可完成常規(guī)化療，包括維持治療后換用靶向治療或者中斷化療后開(kāi)始靶向治療(2A類推薦證據(jù))。③

ROS1融合基因陽(yáng)性的患者：推薦選擇克唑替尼(1類推薦證據(jù))或恩曲替尼(1類推薦證據(jù))，也可接受含鉑雙藥化療或者含鉑雙藥化療＋貝伐珠單抗(2A類證據(jù))。肺癌的治療④

MET14外顯子跳突的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者：可使用谷美替尼(2A類推薦證據(jù))，無(wú)法耐受化療或含鉑化療后疾病進(jìn)展可使用賽沃替尼(2A類推薦證據(jù))。⑤

BRAFV600突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者：可使用達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼(2A類推薦證據(jù))。⑥

RET融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者：可使用塞普替尼(2A類推薦證據(jù))。其他少見(jiàn)突變者可接受含鉑雙藥化療或參加臨床試驗(yàn)。肺癌的治療(2)非鱗狀細(xì)胞癌驅(qū)動(dòng)基因陰性患者的治療對(duì)于PD-L1表達(dá)陽(yáng)性(≥1%)的患者可單藥使用帕博利珠單抗，但PD-L1高表達(dá)(≥50%)的患者獲益更明顯(1類推薦證據(jù))。對(duì)于PD-L1高表達(dá)(≥50%)的患者，也可單藥使用阿替利珠單抗(2A類推薦證據(jù))。①

PS評(píng)分0～1分的患者：推薦培美曲塞＋鉑類＋帕博利珠單抗化療(1類推薦證據(jù))，或培美曲塞＋鉑類＋阿替利珠單抗(2A類推薦證據(jù))，或培美曲塞＋卡鉑＋卡瑞利珠單抗(2A類推薦證據(jù))，或培美曲塞＋鉑類＋信迪利單抗(2A類推薦證據(jù))，或培美曲塞＋鉑類＋替雷利珠單抗(2A類推薦證據(jù))，或培美曲塞＋卡鉑＋舒格利單抗(2A類推薦證據(jù))，或培美曲塞＋鉑類＋特瑞普利單抗(2A類推薦證據(jù))；肺癌的治療也可使用含鉑兩藥聯(lián)合的方案化療，化療4～6個(gè)周期，鉑類可選擇卡鉑或順鉑、洛鉑，與鉑類聯(lián)合使用的藥物包括培美曲塞、紫杉醇、紫杉醇脂質(zhì)體、紫杉醇聚合物膠束、吉西他濱或多西他賽(1類推薦證據(jù))；培美曲塞聯(lián)合順鉑可以明顯延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，且在療效和降低不良反應(yīng)方面優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑(2A類推薦證據(jù))；對(duì)不適合鉑類藥物治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯(lián)合方案化療，包括吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱聯(lián)合多西他賽(1類推薦證據(jù))。對(duì)于無(wú)禁忌證患者可選擇貝伐珠單抗或重組人血管內(nèi)皮抑制素，與化療聯(lián)用并進(jìn)行維持治療(1類或2A類推薦證據(jù))，紫杉醇及卡鉑為推薦方案(1類推薦證據(jù))，禁忌證包括中央型肺癌、近期有活動(dòng)性出血、血小板降低、難以控制的高血壓、腎病綜合征、血栓相關(guān)事件、充血性心力衰竭、抗凝治療等。肺癌的治療②

PS評(píng)分2分的患者：推薦單藥治療。與最佳支持治療相比，單藥化療可以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間并提高生命質(zhì)量?？蛇x的單藥包括吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇、多西他賽、培美曲塞(2A類推薦證據(jù))。③

PS評(píng)分3～4分的患者：不建議使用細(xì)胞毒類藥物化療。此類患者一般不能從化療中獲益，建議采用最佳支持治療或參加臨床試驗(yàn)。④一線化療4～6個(gè)周期達(dá)到疾病控制(完全緩解、部分緩解和穩(wěn)定)且PS評(píng)分好、化療耐受性好的患者：可選擇維持治療。同藥維持治療的藥物為帕博利珠單抗＋培美曲塞、阿替利珠單抗＋培美曲塞、卡瑞利珠單抗＋培美曲塞、信迪利單抗＋培美曲塞、替雷利珠單抗＋培美曲塞、舒格利單抗＋培美曲塞、特瑞普利單抗＋培美曲塞、培美曲塞、吉西他濱或貝伐珠單抗(1類推薦證據(jù))；換藥維持治療的藥物為培美曲塞(1類推薦證據(jù))。肺癌的治療(3)鱗狀細(xì)胞癌驅(qū)動(dòng)基因陰性患者的治療：對(duì)于PD-L1表達(dá)陽(yáng)性(≥1%)的患者可單藥使用帕博利珠單抗，但PD-L1高表達(dá)(≥50%)的患者獲益更明顯(1類推薦證據(jù))。對(duì)于PD-L1高表達(dá)(≥50%)的患者，也可單藥使用阿替利珠單抗(2A類推薦證據(jù))。①

PS評(píng)分0～1分的患者：推薦紫杉醇＋卡鉑＋帕博利珠單抗化療(1類推薦證據(jù))，或紫杉醇＋卡鉑＋替雷利珠單抗(2A類推薦證據(jù))，或紫杉醇＋卡鉑＋卡瑞利珠單抗(2A類推薦證據(jù))，或吉西他濱＋鉑類＋信迪利單抗(2A類推薦證據(jù))，或紫杉醇＋卡鉑＋舒格利單抗(2A類推薦證據(jù))，或白蛋白紫杉醇＋卡鉑＋斯魯利單抗(2A類推薦證據(jù))，或紫杉醇＋卡鉑＋派安普利單抗(2A類推薦證據(jù))。也可使用含鉑兩藥聯(lián)合的方案化療，化療4～6個(gè)周期，鉑類可選擇卡鉑、順鉑、洛鉑或奈達(dá)鉑，與鉑類聯(lián)合使用的藥物包括紫杉醇、紫杉醇脂質(zhì)體、紫杉醇聚合物膠束、吉西他濱或多西他賽(1類推薦證據(jù))或白蛋白紫杉醇；對(duì)不適合鉑類藥物治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯(lián)合方案化療，包括吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱聯(lián)合多西他賽。肺癌的治療②

PS評(píng)分2分的患者：推薦單藥化療。與最佳支持治療相比，單藥化療可以延長(zhǎng)生存時(shí)間并提高生活質(zhì)量，可選的單藥包括吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇、多西他賽(2A類推薦證據(jù))。③

PS評(píng)分3～4分的患者：建議采用最佳支持治療或參加臨床試驗(yàn)。④一線化療4～6個(gè)周期達(dá)到疾病控制(完全緩解、部分緩解和穩(wěn)定)且PS評(píng)分好、化療耐受性好的患者：可選擇維持治療。同藥維持治療的藥物為帕博利珠單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、舒格利單抗、斯魯利單抗、派安普利單抗、吉西他濱(1類推薦證據(jù))，也可選擇多西他賽(2A類推薦證據(jù))。肺癌的治療(4)鱗狀細(xì)胞癌驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者的治療盡管晚期NSCLC中的腺癌EGFR突變率明顯高于非腺癌，但在非腺癌中檢測(cè)的EGFR突變結(jié)果支持對(duì)所有NSCLC患者進(jìn)行EGFR檢測(cè)。推薦對(duì)不吸煙、小標(biāo)本或混合型的鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行EGFR、ALK、ROS1、BRAFV600和MET14外顯子跳躍檢測(cè)(2A類推薦證據(jù))。鱗癌驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者的治療參照非鱗狀細(xì)胞癌驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者治療方法。肺癌的治療2．二線及后線治療：首先積極鼓勵(lì)后線患者參加新藥臨床試驗(yàn)。(1)非鱗狀細(xì)胞癌驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者的治療①

EGFR驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的Ⅳ期非鱗狀細(xì)胞癌患者：如果一線未使用EGFR-TKI，二線治療時(shí)建議首先使用EGFR-TKI(1類推薦證據(jù))。EGFR20號(hào)外顯子插入突變的患者含鉑化療期間或之后進(jìn)展可使用莫博賽替尼(2A類推薦證據(jù))。一線使用EGFR-TKI后疾病進(jìn)展患者，根據(jù)進(jìn)展類型分為寡進(jìn)展型、廣泛進(jìn)展型。肺癌的治療(a)若為寡進(jìn)展型，推薦繼續(xù)原EGFR-TKI治療±局部治療(2A類推薦證據(jù))。治療后再次進(jìn)展，推薦二次活組織檢查檢測(cè)T790M突變狀態(tài)。(b)若為廣泛進(jìn)展型，一代/二代TKI耐藥后推薦二次活組織檢查檢測(cè)T790M突變狀態(tài)，T790M陽(yáng)性者，推薦奧希替尼或阿美替尼、伏美替尼治療(1類推薦證據(jù))，T790M陰性者推薦含鉑雙藥化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗(非鱗癌患者)(1類推薦證據(jù))。若未進(jìn)行T790M狀態(tài)檢測(cè)，推薦含鉑雙藥化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗(非鱗癌患者)