在生物制藥工廠中，利用數(shù)字化和自動化控制技術(shù)，通過對生物制藥設(shè)備進行集成與優(yōu)化，構(gòu)建生物制藥生產(chǎn)運行的自動控制系統(tǒng)，提高生物生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制水平，可以實現(xiàn)生物制藥智能化。生物制藥數(shù)字化，即運用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，對生物制藥各環(huán)節(jié)進行監(jiān)測和控制，以達到數(shù)據(jù)安全可靠、縮短產(chǎn)品時間、增強生產(chǎn)靈活性、提高產(chǎn)品質(zhì)量、實現(xiàn)節(jié)能增效的目的。Part1、定義和質(zhì)量要求

數(shù)字工廠除了包括數(shù)字化設(shè)備及生產(chǎn)設(shè)施以外，還應(yīng)包括對生產(chǎn)過程的數(shù)字化管控。最重要的是要符合生物制藥行業(yè)特點，滿足藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求，滿足生物制藥數(shù)據(jù)的安全和完整性的要求，并根據(jù)安全條款對過程控制系統(tǒng)應(yīng)用程序的訪問進行驗證，以確保安全性。為了符合法規(guī)，對各系統(tǒng)的訪問由系統(tǒng)權(quán)限與安全控制要求和站點安全程序構(gòu)成。數(shù)字化系統(tǒng)要符合制藥“計算機化系統(tǒng)”的要求[1]，F(xiàn)DA21CFRPart11中“電子簽名、電子記錄”的要求[2]。Part2、設(shè)計、建造的一般原則

堅持質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）的理念，基于風(fēng)險分析，對系統(tǒng)全生命周期進行規(guī)劃設(shè)計：通盤考慮底層制藥裝備和制藥生產(chǎn)過程的數(shù)字化；將生產(chǎn)所用設(shè)備設(shè)施等數(shù)字化設(shè)備進行互聯(lián)互通，為實現(xiàn)數(shù)字化系統(tǒng)與物理系統(tǒng)的深度集成作預(yù)留；確保數(shù)字化設(shè)備與系統(tǒng)的合規(guī)性；制定自動化控制系統(tǒng)的安全策略；環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)與樓宇控制系統(tǒng)是兩套獨立的控制系統(tǒng)，從系統(tǒng)設(shè)計到儀表安裝全部采用獨立的設(shè)備和儀器儀表；數(shù)字化系統(tǒng)訪問安全需要有完善的密碼保護策略，防上密碼控制失效。Part3、數(shù)字化單元系統(tǒng)架構(gòu)的確定

基于QbD理念，參照美國儀表學(xué)會（ISA）發(fā)布的S95和S88模型[3]，可以規(guī)劃設(shè)計三層架構(gòu)，第一層是設(shè)計建造的重點，包括生產(chǎn)過程監(jiān)視系統(tǒng)（PMS）、環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)（EMS）、樓宇控制系統(tǒng)（BMS），以及能源智能監(jiān)控系統(tǒng)（PMS）的數(shù)字化單元，優(yōu)先實現(xiàn)工廠的數(shù)字化?；贗SA95設(shè)計的系統(tǒng)架構(gòu)圖PMS系統(tǒng)架構(gòu)及介紹PMS由系統(tǒng)服務(wù)器、冗余服務(wù)器、操作員站或人機界面（HMI）、控制器、輸入/輸出（I/O）系統(tǒng)、本地歷史數(shù)據(jù)庫存等組成。并且能夠與第三方接口連接，通過以太網(wǎng)通信向本地的PMS歷史數(shù)據(jù)提供監(jiān)控和數(shù)據(jù)采集。工藝監(jiān)控系統(tǒng)PMS系統(tǒng)架構(gòu)圖PMS工藝監(jiān)控系統(tǒng)可以對第三方設(shè)備的數(shù)據(jù)進行采集、集成，如下所示：納濾系統(tǒng)集成：SIP功能，工藝數(shù)據(jù)采集（溫度、壓力等）。層析系統(tǒng)集成：Buffer請求功能，工藝數(shù)據(jù)采集（壓力、溫度、流量、光度等）。超濾系統(tǒng)集成：超濾設(shè)備CIP循環(huán)清洗功能，工藝數(shù)據(jù)采集（進口壓力、進口流量、出口流量、透過流量、溫度等）。潔凈共用系統(tǒng)：工藝氣體、水系統(tǒng)的運行參數(shù)（電導(dǎo)率、pH、TOC、溫度、流量及壓力等）。水系統(tǒng)參數(shù)在PMS系統(tǒng)的監(jiān)控界面EMS系統(tǒng)架構(gòu)及介紹潔凈廠房環(huán)境監(jiān)視系統(tǒng)（EMS）是對GMP環(huán)境的監(jiān)測系統(tǒng)，是對于受BMS控制下的生產(chǎn)潔凈室參數(shù)的監(jiān)測，當(dāng)環(huán)境狀態(tài)發(fā)生波動或變化時，會產(chǎn)生報警和記錄，用于提示后期對異常狀態(tài)的溯源、分析和改進。EMS系統(tǒng)架構(gòu)圖EMS主要對環(huán)境溫度、濕度、壓差、懸浮粒子和浮游菌，以及各種冰箱培養(yǎng)箱等的溫度進行持續(xù)在線監(jiān)測，并提供但不限于以下的功能：報警通知以及報警限管理；報告管理；歷史數(shù)據(jù)的采集和存儲審計追蹤；用戶管理；電子簽名。潔凈區(qū)環(huán)境參數(shù)在EMS系統(tǒng)監(jiān)控界面EMS除了設(shè)計和配置上述基本功能及法規(guī)外，其功能還具有歸檔周期設(shè)置和維護（報警信息）打開/關(guān)閉兩個特點。EMS的設(shè)備組成部分包括：監(jiān)視數(shù)據(jù)、處理報警，以及與用戶接口的服務(wù)器及工作站；潔凈區(qū)域和關(guān)鍵區(qū)域的溫度探頭/傳感器，如生產(chǎn)區(qū)域、倉庫、冷庫等。BMS系統(tǒng)架構(gòu)及介紹BMS是一個基于PLC或DDC技術(shù)的計算機控制自動化系統(tǒng)，分為三層結(jié)構(gòu)：管理層：包括BMS服務(wù)器、客戶端，以及一臺網(wǎng)絡(luò)打印機。

PLC/DDC控制層：獨立的控制器由CPU、電源模塊、通信接口和I/O模塊等組成；通信接口和I/O模塊用于采集現(xiàn)場儀表、現(xiàn)場單元或設(shè)備的信號?，F(xiàn)場儀表/部件層：包括儀表和執(zhí)行器，這些部件安裝在受控單元，并從集成的獨立控制盤柜和MEPs接收。BMS系統(tǒng)架構(gòu)圖BMS是對于樓宇或廠房的綜合性管理系統(tǒng)，其功能可以完全或部分覆蓋HVAC機組控制、公用工程設(shè)備控制、房間送風(fēng)排風(fēng)、給排水的控制或監(jiān)視，以及附屬功能（如弱電系統(tǒng)的集成）。BMS除具備溫濕度、壓力控制功能外，還設(shè)計了正常工作、消毒模式、消毒排風(fēng)和節(jié)能模式功能?？照{(diào)系統(tǒng)在BMS系統(tǒng)的監(jiān)控界面BMS設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)過程中，重點考量了以下生物制藥空調(diào)系統(tǒng)的運行特點和要求，以實現(xiàn)：空調(diào)系統(tǒng)與公用工程系統(tǒng)共同工作，向潔凈室區(qū)域提供經(jīng)空調(diào)過濾的空氣?？照{(diào)機組與各個房間風(fēng)管調(diào)節(jié)裝置共同工作，為潔凈室區(qū)域提供所需的壓力水平。每天24?h連續(xù)操作，可以通過BMS手動啟動/停止。系統(tǒng)安全主動與本地開關(guān)設(shè)置為自動或手動。將冷卻盤管與加熱盤管分開控制，以滿足出/供氣設(shè)定值溫度，當(dāng)供氣管道上的供氣相對濕度達到最大設(shè)定值時，對冷卻盤管進行過載控制。將冷卻盤管與加濕器蒸汽分開控制，在設(shè)定點排出/供給空氣相對濕度。管道進房間前增加熱水加熱盤管，使其在設(shè)定溫度下保持室溫。能源管理系統(tǒng)生物制藥工廠的水電氣等能耗比較高，需要進行優(yōu)化能源的管理及監(jiān)控，以減少能源的浪費，達到精益生產(chǎn)的目標(biāo)。通過對能耗及能源成本等大數(shù)據(jù)進行分析，自動進行負荷預(yù)測，調(diào)節(jié)負荷開關(guān)，達到整體能耗的最低化。能源監(jiān)控系統(tǒng)與智能化機房相結(jié)合，并具備看板管理和多重終端查看功能。能源監(jiān)控系統(tǒng)界面基于災(zāi)難備份機制的高可用性數(shù)據(jù)完整性平臺從歷年FDA485.3警告信的數(shù)據(jù)來分析，數(shù)據(jù)完整性問題引起的偏差數(shù)量最多，除了設(shè)計的系統(tǒng)要符合數(shù)據(jù)完整性的要求，使用虛擬化計算機系統(tǒng)對GMP關(guān)鍵數(shù)據(jù)進行采集和保存也很重要，如配置VMWARE虛擬化系統(tǒng)來實現(xiàn)計算資源的集群和存儲。系統(tǒng)要求支持RAS和BMS等控制級應(yīng)用程序，在所有區(qū)域中，部署冗余域控制以進行應(yīng)用程序系統(tǒng)身份驗證和該區(qū)域的網(wǎng)絡(luò)設(shè)備時間同步；每天都用于數(shù)據(jù)備份，備份數(shù)據(jù)可以存儲在EMC數(shù)據(jù)上域存儲單元。Part4、各系統(tǒng)設(shè)計、集成特殊要求

虛擬服務(wù)器存儲系統(tǒng)架構(gòu)智能化系統(tǒng)的第一層系統(tǒng)和各設(shè)備控制系統(tǒng)，往往是不同廠家的產(chǎn)品，在規(guī)劃設(shè)計階段要在URS中提出各分、支系統(tǒng)的通信要求和采集、存儲開放要求：1.供應(yīng)商成套設(shè)備需要開發(fā)通信接口給第三方數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，以備采集供應(yīng)商成套設(shè)備的實時數(shù)據(jù)和畫面。2.成套設(shè)備供應(yīng)商根據(jù)設(shè)備的URS要求和FDA21CFRPart11的要求提供系統(tǒng)功能描述和自動化系統(tǒng)實施、驗證的服務(wù)；同時能夠滿足控制系統(tǒng)接口的要求。3.供應(yīng)商成套設(shè)備可以是一個獨立的設(shè)備控制單元，或由工廠集成的工藝控制單元，并且經(jīng)過FAT測試后才能發(fā)貨，并且應(yīng)有打印功能，以便打印工藝相關(guān)報告。良好的設(shè)計和集成，可以達到一些功能和效果：同步關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)和生產(chǎn)過程參數(shù)，同步各系統(tǒng)信息；可以把批次配方與操作站和HMI等無縫連接一起；把來自不同數(shù)據(jù)源的數(shù)據(jù)聚集在一張批記錄報表上；提高數(shù)據(jù)的完整性，減少錯誤。Part5、系統(tǒng)的確認(rèn)和驗證

智能化系統(tǒng)作為計算機化系統(tǒng)，首先應(yīng)進行系統(tǒng)影響性評估，即用以判別系統(tǒng)對產(chǎn)品質(zhì)量或生產(chǎn)工藝、患者安全、數(shù)據(jù)可靠性有無GMP影響的系統(tǒng)層面的評估。系統(tǒng)的影響程度決定了進行不同程度的計算機化系統(tǒng)驗證或者是否需要做驗證。根據(jù)計算機化系統(tǒng)分類的不同，通過GAMP5中GxP影響性評估、系統(tǒng)軟硬件分類評估、記錄供應(yīng)商評估結(jié)果，以及評估對于FDA21CFRPart11適用性要求，來決定是否需要進行計算機化系統(tǒng)驗證。其次是進行風(fēng)險評估，風(fēng)險管理貫徹整個系統(tǒng)生命周期，根據(jù)基于應(yīng)用軟件的系統(tǒng)的分類（CA