溫脾湯治療慢性腎臟病3、4期-脾腎陽(yáng)虛瘀濁互結(jié)證的臨床研究

溫脾湯起源于孫思黎關(guān)于急千金要領(lǐng)的書(shū)。這是近年來(lái)治療慢性肺?。╧d）的常用方劑。國(guó)內(nèi)外已有許多關(guān)于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床藥物效應(yīng)的報(bào)告，但很少有隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估溫脾湯對(duì)克d的臨床療效。本研究將通過(guò)觀察溫脾湯治療CKD(3、4期)-脾腎陽(yáng)虛瘀濁互結(jié)證疾病的有效性和安全性,為臨床應(yīng)用提供客觀依據(jù)。1數(shù)據(jù)和方法1.1脾腎陽(yáng)虛,瘀濁互結(jié)證受試者均為我院2007年8月~2008年6月腎內(nèi)科門(mén)診及住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合CKD診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床分期為3期、4期患者GFR中、重度降低:15~59ml/min(1.73m2)-1,SCr:133~707μmol/L。中醫(yī)辨證為脾腎陽(yáng)虛,瘀濁互結(jié)證者。脾腎陽(yáng)虛證:倦怠乏力,氣短懶言,面色不華,食少納呆,畏寒肢冷,腰酸膝軟。瘀濁互結(jié)證:脘腹脹滿(mǎn),惡心嘔吐,口中粘膩,面色晦暗。舌脈:舌淡,有齒痕或有瘀點(diǎn)瘀斑,舌苔白膩,脈沉弱或細(xì)澀。脾腎陽(yáng)虛癥狀必備2項(xiàng)以上,瘀濁互結(jié)癥狀必備1項(xiàng)以上,并結(jié)合舌脈診斷;(2)年齡18~65歲,性別不限;(3)近1個(gè)月內(nèi)未參加過(guò)其他臨床試驗(yàn);(4)未合并使用ACEI、ARB類(lèi)藥物或使用ACEI、ARB類(lèi)藥物時(shí)間超過(guò)2個(gè)月者;(5)自愿參加本臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)。1.2患者合并用藥(1)合并有嚴(yán)重心臟疾病(心功能3級(jí)以上者);(2)嚴(yán)重肝臟疾病(AST、ALT超出正常值上限的1.5倍者)和造血系統(tǒng)(除外腎性貧血)等嚴(yán)重疾病、精神病患者;(3)合并有嚴(yán)重感染、酸中毒(CO2CP≤15mmol/L)、血鉀高于正常值者;(4)合并頑固高血壓[患者服用包括利尿劑在內(nèi)的三種足量、合適的降壓藥,且三種藥幾乎均接近最大量,血壓仍>180/120mmHg(1mmHg=0.133kPa);(7)移植腎、糖尿病腎病;妊娠、哺乳期婦女。1.3治療配合藥物符合以上標(biāo)準(zhǔn)的患者48例,按就診順序隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組:24例,平均年齡(43.2±12.3)歲;對(duì)照組:24例,平均年齡(41.3±10.4)歲。用藥方法:對(duì)照組:常規(guī)治療措施包括:(1)飲食治療,即低蛋白飲食、低鹽低磷飲食、適當(dāng)限制飲水量;(2)控制血壓,于試驗(yàn)期間可以加用除ACEI、ARB外的鈣通道阻斷劑、β-受體阻斷劑、α-受體阻斷劑、利尿劑;如已經(jīng)合并使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)者,入組時(shí),維持同一劑量合并用藥時(shí)間≥2個(gè)月,且在試驗(yàn)期間不得加量;(3)改善貧血:入組前,促紅細(xì)胞生成素和鐵劑應(yīng)按照美國(guó)國(guó)家腎臟病基金會(huì)的“腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)”應(yīng)用,劑量穩(wěn)定后入組,試驗(yàn)過(guò)程中不得加量。試驗(yàn)組:在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服溫脾湯(大黃15g,人參3g,附子9g,干姜3g,甘草5g),1劑/d,水煎2次,早晚溫服。1.4中醫(yī)證候積分整個(gè)試驗(yàn)期間受試者隨訪3次(篩選期、治療第4、8周末)。療效性指標(biāo):血BUN、SCr、24h尿蛋白、Hb、Alb、中醫(yī)證候,中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn):臨床痊愈:中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失,證候積分減少≥95%;顯效:中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善,證候積分減少≥70%;有效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn),證候積分減少≥30%;無(wú)效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善,甚或加重,證候積分減少不足30%)。安全性指標(biāo):血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)加潛血、肝功能(ALT、AST)、電解質(zhì)(K+、Na+、Cl-)、心電圖。中醫(yī)癥候于篩選期、治療第4、8周末給予評(píng)估,其余指標(biāo)均于篩選期及治療第8周末進(jìn)行檢查記錄。1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用兩樣本均數(shù)t檢驗(yàn),組內(nèi)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用WilcoxonW秩和檢驗(yàn)。顯著性檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1納入和排除分析入選48例,試驗(yàn)組24例,失訪和因不良反應(yīng)脫落3例,納入分析21例。對(duì)照組24例,失訪和因不良反應(yīng)脫落4例,納入分析20例。最后進(jìn)入結(jié)果分析兩組共41例。2.2兩組之間的基本數(shù)據(jù)之比較如下治療前,兩組患者的年齡、體重、SCr等方面比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。2.3兩組hb、alb的變化情況比較8周末試驗(yàn)組血BUN、SCr均有下降,與治療前及對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)血意義(P<0.05);Hb有升高,與治療前及對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)血意義(P<0.05);試驗(yàn)組Alb升高,24h尿蛋白定量有下降,但與治療前及兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組血BUN、SCr、Alb、Hb與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。2.4兩組積木效果比較試驗(yàn)組中醫(yī)癥候于治療4周末均有不同程度改善,8周末顯著改善,與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因?yàn)樵囼?yàn)組平均秩號(hào)(28.5)大于對(duì)照組(13.1),所以試驗(yàn)組療效好。見(jiàn)表3。2.5安全性指標(biāo)檢查兩組患者治療8周后血常規(guī)(白細(xì)胞分類(lèi)及計(jì)數(shù),血小板計(jì)數(shù))、尿常規(guī)、大便常規(guī)加潛血、肝功能(ALT、AST)、電解質(zhì)(K+、Na+、Cl-)、心電圖等檢查與治療前比較均無(wú)明顯異常。試驗(yàn)組2例用藥1天后出現(xiàn)腹瀉,4~7次/d,不伴腹痛(上述安全性指標(biāo)檢查均未有臨床意義提示與腹瀉相關(guān)),停藥后癥狀消失。不良反應(yīng)發(fā)生率0.095%(2/21)。試驗(yàn)期間未見(jiàn)其他不良反應(yīng)。3溫脾湯、人參—討論祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性腎衰早中期的病理機(jī)制多為脾腎兩虛,溫濁瘀血阻滯,其中脾腎兩虛為本病之本,溫濁瘀血為本病之標(biāo),本虛標(biāo)實(shí)為主要表現(xiàn)。因而臨床上每以脾腎陽(yáng)虛癥性較為多見(jiàn)。溫脾湯由大黃、附子、干姜、人參、甘草等組成,在國(guó)內(nèi)外大量藥理、臨床研究上,已證實(shí)了對(duì)慢性腎臟疾病有明顯的治療作用。方中附子大辛大熱,走而不守,功能溫脾暖腎,以驅(qū)散凝滯濁邪。大黃通腑導(dǎo)滯,祛瘀解毒,推陳出新,瀉下體內(nèi)蓄積濁邪。二者得配溫而不躁,寒而不凝,相須為用,共為方中君藥,脾腎兼顧,下而不損。臣用干姜,助附子溫壯中陽(yáng),升降脾胃樞機(jī),并止嘔惡。同時(shí)佐以人參大補(bǔ)元?dú)?助精養(yǎng)神,使以甘草益氣補(bǔ)中,調(diào)和諸藥。全方配伍溫補(bǔ)以治本,瀉濁以治標(biāo),宣清導(dǎo)濁,標(biāo)本兼顧,使溫下而不傷陽(yáng),補(bǔ)益而不留邪。諸藥合用,共奏溫脾益腎,瀉濁祛瘀之功效。依據(jù)現(xiàn)代藥理研究,大黃具有改善氮質(zhì)血癥的作用,其有效成分大黃鞣質(zhì)能促進(jìn)體內(nèi)蛋白質(zhì)的合成,抑制體內(nèi)蛋白質(zhì)的分解,使BUN、Scr隨尿液排出增加和增加糞氮的排泄。大黃所含的另一種有效成分大黃素通過(guò)抑制細(xì)胞DNA的合成,延遲細(xì)胞周期的進(jìn)程,從而抑制人腎成纖維細(xì)胞分裂增值,減輕腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)程。對(duì)附子的藥理學(xué)研究表明它可增加抗氧化酶活性,提高機(jī)體抗自由基能力,并且可以通過(guò)改善細(xì)胞膜脂的流動(dòng)性而保證細(xì)胞膜的完整性和正常功能的維持。試驗(yàn)中治療組的貧血有一定程度的改善,可能與附子增加了紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定性,從而延長(zhǎng)了紅細(xì)胞壽命的作用有關(guān)。因此,筆者推測(cè)這是溫脾湯能一定程度改善貧血的機(jī)制所在。干姜能增強(qiáng)胃腸張力和蠕動(dòng),有利于胃腸積氣的排出,有利于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收。人參益氣補(bǔ)血,雙向調(diào)節(jié)機(jī)