槭糖尿病（楓糖尿病，支鏈酮酸尿癥）【病因】

本病呈常染色體隱性遺傳，分為5型：典型型、間歇型、中間型、維生素B反映型和E3缺少型。在哺乳類動物中，BCKD多酶復合體的功效是催化從支鏈氨基酸降解而產(chǎn)生的3種支鏈α酮酸進行氧化性脫羧。其構造中含有24個相似的以雙氫脂酰轉環(huán)酶(dihydrolipoyltranscylase，E2)亞基，通過離子互相作用，而連接在一起，另外尚有支鏈α酮酸脫羧酶(E1)、特異性激酶(E3)和特異性磷酸酶。特異性激酶和磷酸酶通過可逆性磷酸化以調節(jié)BCKD復合物活性。遺傳缺點在線粒體中存在的BCKD多酶復合體中的E1、E2和E33個亞基的基因有突變。根據(jù)基因突變有人把楓糖尿病分為ⅠA型(E1α亞基突變)、ⅠB型(E1β亞基突變)、Ⅱ型(E2亞基突變)，Ⅲ型(E3亞基突變)，Ⅳ和Ⅴ則被保存作為特異性激酶和磷酸酶基因突變型。

E1是焦磷酸硫胺素(TPP)依賴性酶。由2E1α和2E1β形成α2β2四聚體。E1α和E1β基因座分別定位在19q和6p，均可發(fā)生突變，E1α基因突變則可妨礙其與正常的E1β聚合成四聚體，使E1α快速被降解，從而使支鏈α酮酸脫羧酶活性減少或完全喪失，或只形成αβ二聚體，也可形成低分子量的四聚體。E1α亞基的突變使支鏈α-酮酸脫羧酶活性減少或完全喪失。

根據(jù)先關的研究表明，對有BACK活性缺少的羊水細胞的DNA進行突變分析，發(fā)現(xiàn)E1α亞基基因的外顯子7有C→T轉變，成果E1α亞基有精氨酸R242X的無義突變，即E1α在242位精氨酸位點即停止編碼。這種妊娠發(fā)生于有多人患楓糖尿病的近親結婚的后裔中。E1β亞基也可發(fā)生突變。

E2是24聚體，由載有相似的脂酸構成，排列成八面體并在4，3，2點有基團對稱。每個E2多肽含有3個載脂酰區(qū)，E1/E3結合區(qū)和內核心區(qū)。這3個區(qū)通過可變通的贅合區(qū)連接在一起。這個區(qū)在α-酮酸脫氫酶復合體的E2蛋白中是一高度保存區(qū)。E2基因座定位于1p31，有11個外顯子，長度88kb。

文獻中已報道的E2基因插入突變，即在外顯子5′端插入17bp;外顯子2缺失2個bp,外顯子8的5′端的給(donor)位缺失1個bp，成果使外顯子8整個缺失;外顯子8最后1個核苷酸有G→A突變。其它點突變尚有外顯子7有T→G突變，造成E2蛋白有Pro215Ile取代，外顯子6有G→T突變，使E2蛋白在谷氨酸處即終止編碼。還可能發(fā)生內含子、外顯子和復雜性雜合子的突變：例如在在內含子8有A→G單個堿基取代而發(fā)明了5′端有1個新的剪接位點，使通過激活同一內含子上游的隱性3位點而在外顯子8和9之間插入126個核苷酸;在外顯子11的第1463位核苷酸有G→T轉變而形成終止密碼子。這例病人為純合子，其父母為雜合子;在外顯子A的第309位有G→A轉變，同時在外顯子9的1165位有C→G轉變，這兩種核苷酸突變造成E2蛋白分別有Ile37Met和Gly323Ser取代。以上狀況臨床體現(xiàn)為間發(fā)型楓糖尿病。

【癥狀】

本病常發(fā)生于嬰兒期，并且臨床體現(xiàn)可能從無癥狀到有嚴重臨床體現(xiàn)，不易診療。若新生兒尿、汗有特殊的楓糖臭味，或者出現(xiàn)不明因素的代謝性酸中毒應及時進行診療，判斷與否得了該病。

臨床體現(xiàn)重要與BCKD復合體活性減少的程度有關，臨床體現(xiàn)從典型體現(xiàn)到只有輕微癥狀。

臨床診療的指標有血漿支鏈氨基酸及其代謝產(chǎn)物2-酮酸(2-oxoacid)測定，特別是不參加體內蛋白質合成的別異亮氨酸濃度升高更具診療意義。也可通過測定尿中支鏈氨基酸的代謝產(chǎn)物也有助于臨床診療。

用分子生物技術證明E1、E2或E3有突變，可用周邊血中白細胞和皮膚成纖維細胞中所提取出來的這些酶基因的DNA用分子生物學技術進行突變檢查。

根據(jù)臨床體現(xiàn)可分為典型型、間歇型、中間型、硫胺素反映型和E3缺少型五個類型，其中以典型型最常見。

1.典型型(classicaltype)

本型是最嚴重的，也是最常見的一種類型。即使經(jīng)治療而存活，也可能有智力低下和神經(jīng)系統(tǒng)受損的后遺癥。

臨床體現(xiàn)：出生后24h內嬰兒正常，1周后則出現(xiàn)酮癥酸中毒癥狀，經(jīng)常體現(xiàn)為嘔吐、喂食困難、代謝性酸中毒等，運動系統(tǒng)方面體現(xiàn)為肌張力增高，甚至肌肉強直，呈角弓反張狀，也可肌張力增高與松弛交替出現(xiàn)。尚有神經(jīng)系統(tǒng)受損體現(xiàn)如驚厥、嗜睡或昏迷。

患者可有低血糖，但驚厥和昏迷并非低血糖所致，由于低血糖糾正后，這些癥狀并無改善。如果未得到對的診療和治療，患者常在數(shù)周或數(shù)月內死亡。

2.中間型(intermediatetype)

在新生兒期尿中發(fā)現(xiàn)楓糖臭味和輕微癥狀，其它疾病病發(fā)可能誘發(fā)楓糖尿病。

臨床體現(xiàn)：神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀和體征，與典型型相似，都有如驚厥、嗜睡或昏迷等癥狀，但程度較輕，可用大劑量維生素B1治療。

3.間歇型(intermittenttype)

經(jīng)常在應激狀況下而誘發(fā)該類型，如手術、感染和頻繁嘔吐等。發(fā)作時臨床體現(xiàn)與典型型相似，但伴有共濟失調，嚴重者也可于發(fā)作后死亡。病發(fā)時血液和尿液內支鏈氨基酸濃度增高，并伴低血糖、低鉀血癥、高氨血癥、酮癥和酸中毒。MRT檢查成果顯示T2相雙側蒼白球呈高信號變化。

4.維生素B(硫胺素)反映型

由于維生素B1是BCKD復合體的輔酶，當BCKD復合體因E1、E2和E3基因突變而活性減少時，則需要大量以焦磷酸硫胺素為主構成的輔酶。臨床體現(xiàn)較輕，對大劑量(200mg/24h)維生素B1治療3周才顯示出療效，但也有嬰兒患者只要用維生素B1，10mg即有效。

5.二氫脂酰脫氫酶(E3)缺少型

病因：BCKD復合體特異性激酶缺少，這種激酶為全部α-酮酸脫氫酶復合體所共有，故除BCKD復合體活性減少外，尚有丙酮酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶功效受損而引發(fā)新生兒發(fā)生有機酸中毒。

臨床癥狀：患兒出生時正常，隨即出現(xiàn)全身松弛，肌張力低下，進行性共濟失調和嚴重的神經(jīng)受損癥狀和體征，可在小朋友期死亡。

【飲食保健】

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【護理】

【治療】

(1)本病遺傳方式為常染色體隱性遺傳，家族史的診療對本病的防止沒有協(xié)助。

(2)本病預后需及時留心病情的狀況、及時復查診療。

(3)當處在急性危象期，如果急救不及時，患兒極易死亡;若及時治療，患兒神志很快恢復并無神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

(4)若在感染或手術等在應激狀況下時可能發(fā)生嚴重的酮酸癥、腦水腫甚至死亡。

(5)常見的后遺癥是智力缺點和神經(jīng)系統(tǒng)損害。

【檢查】

1.CT檢查

CT檢查成果發(fā)現(xiàn)患者的腦白質低密度，特別是小腦白質深部、腦干、大腦腳、丘腦和內囊后支。這些神經(jīng)系統(tǒng)變化可在用飲食治療后有所改善，并有水腫消失。在診療時注意與其它大腦器質性疾病相鑒別。CT檢查成果僅作為輔助診療，不能作為診療本病的根據(jù)。

2.MRI檢查

MRI檢查可能有雙側蒼白球在T2相有高信號，MRI檢查成果僅作為輔助診療，不能作為診療本病的根據(jù)。

3.應用放射性核素技術測定培養(yǎng)的羊水細胞氧化脫羥狀況能夠進行產(chǎn)前診療。

4.血液中支鏈氨基酸濃度(亮氨酸、異亮氨酸、別異亮氨酸、纈氨酸)的測定

辦法：自動氨基酸分析儀、離子交換色層析、串聯(lián)式質譜熒光分析檢測法

檢查根據(jù)：由于患者的支鏈氨基酸在血中濃度都升高，由于BCKD復合體活性減低或者失活，特別是亮氨酸升高比其它3種支鏈氨基酸更明顯。對比正常人的狀況，血中別異亮氨酸的量極少，但在患者的血液中卻發(fā)現(xiàn)有所升高。因此此項指標含有診療意義。

5.支鏈氨基酸代謝產(chǎn)物的測定

患者血漿中5-和3-甲基-2酮戊酸對聚體是升高的，因此可作為診療的一種指標。

6.血漿氨基酸濃度發(fā)生晝夜變化

本病的代謝特性：在禁食和進食狀態(tài)下血漿氨基酸的晝夜變化。由于患者在禁食狀態(tài)非支鏈氨基酸由于氨基酸氧化速率比蛋白質裂解速率大，支鏈氨基酸由于特異性代謝被阻斷，因此支鏈氨基酸在血液中水平增高。

7.尿液檢查

(1)尿酮酸定性測定：新鮮尿標本加入幾滴二硝基苯肼和0.1NHCl可產(chǎn)生黃色二苯肼沉淀即為陽性。

(2)患者尿中由于排出由支鏈氨基酸代謝所產(chǎn)生的α-酮酸，故有獨特的楓糖臭味。根據(jù)有關的研究表明，在患者的尿液標本本用互相選擇性多維氣相色層析-質譜儀檢測法檢查，尿中有臭味的物質為4，5二甲基-3羥-2(5H)-呋喃酮。

(3)測定支鏈氨基酸(涉及亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸和別異亮氨酸)：從尿中排出的對應酮酸[即2-酮酸4-甲基-2酮戊酸(2-oxoacid4-methyl-2-oxopentenoate,KIC)、3-甲基-2-酮丁酸(3-methyl-2-oxobutanoate,KIV)、(S)-(SKMV)、和(R)-3-甲基-2-酮戊酸[(R)-3-methyl-2-oxopantan