走馬觀花看抗生素北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科

β內(nèi)酰胺酶肽糖層細(xì)胞漿膜層青霉素結(jié)合蛋白革蘭陽性菌的結(jié)構(gòu)

革蘭陰性菌的結(jié)構(gòu)Porin通道細(xì)胞壁β內(nèi)酰胺酶肽糖層細(xì)胞膜層青霉素結(jié)合蛋白

抗生素的作用機(jī)制阻斷細(xì)胞壁的合成B內(nèi)酰胺類、萬古霉素?fù)p傷細(xì)胞漿膜影響通透性多粘菌素、兩性霉素和制霉菌素阻斷RNADNA的合成喹諾酮類、利福平乙胺丁醇影響葉酸代謝磺胺類、異煙肼阻斷核糖體蛋白合成氨基糖苷類、四環(huán)素、紅霉素和氯霉素葉酸核糖體核酸TimeaboveMICTimeaboveMIC抗生素濃度MIC1

Time(100%)TimeaboveMIC=血清中抗生素濃度高于MIC的時(shí)間段,用%表示B-內(nèi)酰胺類(penicillinscephalosporins aztreonam carbapenems)克林霉素大環(huán)內(nèi)脂類

紅霉素

克拉霉素TMP/SMZMIC2

30%50%高于MIC時(shí)具有接近固定的殺菌率，與藥物濃度無關(guān)有殺菌能力抗生素血藥濃度MIC

時(shí)間曲線下面積另一類抗菌素：24－h(huán)rAUC/MIC決定預(yù)后

24-hrAUC/MIC

氟喹諾酮類氨基糖甙類一.各種β內(nèi)酰胺類抗生素

1、青霉素類2、頭孢菌素類3、頭霉素4、

內(nèi)酰胺酶抑制劑5、碳青酶烯類6、其他β內(nèi)酰胺類抗生素作用機(jī)制抑制胞壁粘肽合成酶（青霉素結(jié)合蛋白），從而阻礙細(xì)胞壁糖肽合成，使細(xì)胞壁缺損，菌體膨脹裂解觸發(fā)細(xì)菌的自溶酶活性1.青霉素類

口服:青霉素V鉀片,阿莫西林，氨芐西林

注射:

青霉素G:劑量160-960萬U/日,個(gè)別腦膜炎用量可>1000萬U/日,要分次給,每次<500萬U,主要用于G(+)菌（溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌）、致病螺旋體（梅毒螺旋體、鉤端螺旋體等）

新青I:(甲氧西林)

新青II:(苯唑西林)劑量4-8g/日

氨芐青霉素:劑量4-12g/日，G（+）球菌、糞腸球菌作用好

氧哌嗪青霉素:劑量4-8g/日，對(duì)G(-)桿菌,綠膿桿菌和厭氧菌有效,但對(duì)產(chǎn)酶金葡菌無效.2.頭孢菌素類口服:

頭孢羥氨芐(cefadroxil)（一代）

頭孢氨芐(cefalexin)（一代）

頭孢丙烯(cefprozil)（施復(fù)捷，一代）頭孢拉定(cephradine)（泛捷復(fù)，一代）

頭孢克洛(cefaclor)?？虅冢ǘ?/p>

頭孢呋辛酯(cefuroximeaxetil)西力欣（二代）

頭孢克肟(cefixime)（三代，世福素）

注射劑一代頭孢菌素主要有頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢噻吩等特點(diǎn)⑴對(duì)G+菌（包括P敏感或耐藥的產(chǎn)酶的金葡菌）抗菌作用優(yōu)于第二代和第三代頭孢菌素。⑵對(duì)金葡菌產(chǎn)生的β—內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性大于二、三代。⑶對(duì)G-桿菌產(chǎn)生的β—內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，且對(duì)G-菌作用弱。⑷對(duì)綠膿桿菌和多數(shù)厭氧菌（脆弱類桿菌）無效。⑸某些一代品種有一定的腎毒性。二代頭孢菌素特點(diǎn)：①提高了對(duì)陰性桿菌β—內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性；②抗陰性桿菌活性增強(qiáng)，比第一代頭孢菌素強(qiáng)，而遜于第三代頭孢菌素；③對(duì)陽性球菌包括產(chǎn)酶耐藥金葡菌仍保留較好的活性，相當(dāng)于或略遜于第一代頭孢菌素，較三代強(qiáng)；④對(duì)厭氧菌有一定作用，個(gè)別品種較強(qiáng)；⑤對(duì)綠膿桿菌無效；⑥腎毒性比一代低。代表藥物：頭孢呋辛三代頭孢菌素特點(diǎn)：①對(duì)G陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜β—內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；②對(duì)革蘭陰性腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌活性，明顯超出一代和二代；③抗菌譜廣，對(duì)綠膿桿菌與厭氧菌（脆弱類桿菌）有不同程度的抗菌作用；④對(duì)G+球菌抗菌作用不如一代和某些二代；⑤體內(nèi)分布較廣，多數(shù)品種組織通透性較好，各種體液、組織、滑膜腔或漿膜腔及腦膜炎癥時(shí)腦脊液內(nèi)均能達(dá)到有效藥物濃度，也能通過胎盤抵達(dá)胎兒血液循環(huán)。頭孢哌酮(cefoperazone)主要由膽道排泄(80%)頭孢噻肟(cefotaxime)代謝產(chǎn)物對(duì)G(+)菌有效頭孢唑肟(ceftizoxime)對(duì)G(-)桿菌殺菌作用強(qiáng)頭孢曲松(ceftriaxone)半衰期長達(dá)８小時(shí)頭孢他定(ceftazidime)對(duì)綠膿桿菌效果明顯頭孢地嗪(cefodizime)有提高細(xì)胞免疫功能

第四代頭孢菌素：

與第三代頭孢相比，其主要藥效學(xué)優(yōu)點(diǎn)是對(duì)產(chǎn)染色體酶的細(xì)菌有效，但目前應(yīng)用的第四代頭孢及第三代頭孢對(duì)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌無效，也不適用于厭氧菌感染。

頭孢吡肟（Cefepime）對(duì)多種

內(nèi)酰酶穩(wěn)定，抗菌活性較第三代頭孢菌素強(qiáng)3頭霉素是由頭相霉素（CephamycinC)經(jīng)半合成而得的一類抗生素，其結(jié)構(gòu)上和頭孢菌素有區(qū)別。1、頭孢西丁(cefoxotin)2、頭孢美唑（Cefmetazon)3、頭孢米諾(Cefminoxine)4、拉氧頭孢（Moxalactam)相當(dāng)于二代頭孢相當(dāng)于三代頭孢4β內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦（sulbactam):優(yōu)立新（unasyn):是氨芐青霉素和舒巴坦的合劑，比例為2:1，750mg的優(yōu)立新含氨芐500mg和舒巴坦250mg舒普深（sulperazon)：頭孢哌酮0.5g和舒巴坦0.5g以1:1的合劑棒酸(clavulanicacid):無法抑制AmpC酶安滅菌(augmentin):是羥氨芐青霉素250mg和棒酸125mg2:1的合劑。（安滅菌1.2g/支，力百汀600mg/支）特美汀(timentin):是替卡西林(ticarcillin)3g和棒酸0.1-0.2g的合劑他唑巴坦(tazobactam)：特治星(tazocin)，是他唑巴坦和哌拉西林以1:8合劑

Beta-內(nèi)酰胺酶抑制劑作用機(jī)制抑制劑/β-內(nèi)酰胺酶PBPs細(xì)菌Beta-內(nèi)酰胺酶抑制劑作用機(jī)制

當(dāng)酶太多時(shí)：抑制劑/β-內(nèi)酰胺酶PBPs細(xì)菌β-內(nèi)酰胺酶抑制劑特點(diǎn)它高度特異性，只攻擊β-內(nèi)酰胺酶對(duì)人體細(xì)胞無毒性使酶滅活是自殺型、不可逆的1分子酶抑制劑與1分子酶組成1蛋白復(fù)合物在低濃度時(shí)也有活性5碳青酶烯類1、亞胺培南（Imipenem)又名泰能，對(duì)脫氫肽酶不穩(wěn)定和cilastatin以1：1組成，增強(qiáng)其穩(wěn)定性，對(duì)G(+)菌、腸桿菌科、綠膿桿菌、厭氧菌均有較強(qiáng)的作用，用量1-1.5g/d.2、美洛培南（Meropenem)作用基本同泰能，對(duì)脫氫肽酶穩(wěn)定，不良反應(yīng)少。不需加西司他丁。劑量1－3g/d，腦膜通透性稍好。3、厄他培南：對(duì)G+、G-、需氧菌和厭氧菌均有強(qiáng)大的抗菌活性。無抗綠膿以及不典型病原體或活性，可適用于老年重癥肺炎患者。其他氨曲南（aztreonam)單環(huán)β內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)需氧G-桿菌具有強(qiáng)大殺菌作用，對(duì)腸桿菌科和綠膿桿菌作用強(qiáng)。二.喹諾酮類第一代：萘丁酸、吡哌酸；主要用于泌感。第二代：諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星；用于腸道感染。第三代：加替沙星、司帕沙星等。對(duì)肺炎球菌等革蘭陽性球菌活性加強(qiáng)。第四代：曲伐沙星、莫西沙星等。對(duì)G+球菌及厭氧菌活性增強(qiáng)。喹諾酮類藥物作用機(jī)制通過抑制細(xì)菌DNA螺旋酶，阻礙DNA合成而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。細(xì)菌耐藥機(jī)制：1、細(xì)菌DNA螺旋酶發(fā)生改變，主要是在染色體上發(fā)生突變所致，而非質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥；2、細(xì)菌細(xì)胞膜孔蛋白通道改變或缺失。新喹諾酮類抗菌藥物的應(yīng)用價(jià)值新喹諾酮，又稱為呼吸喹諾酮，如：左氧氟沙星、司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星、加替沙星、莫西沙星等與大環(huán)內(nèi)酯類似具有對(duì)非典型致病相同甚至更好的活性，同時(shí)也對(duì)肺炎鏈球菌，甚至包括耐青霉素肺炎鏈球菌也有理想的抗菌活性，此類藥物在肺炎治療中的作用值得進(jìn)一步關(guān)注。呼吸喹諾酮：呼吸道喹諾酮類藥物的抗菌譜覆蓋呼吸道感染最常見的六大致病菌即肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎支原體、肺炎衣原體和嗜肺軍團(tuán)菌

。喹諾酮類的適應(yīng)癥1、最適合用于腸道感染：如傷寒、痢疾、霍亂。2、對(duì)布氏桿菌、軍團(tuán)菌、結(jié)核桿菌也有效3、對(duì)綠膿桿菌感染有效（環(huán)丙沙星）一、二代對(duì)革蘭陽性球菌無效，對(duì)厭氧菌、奴卡菌無效，對(duì)MRSA不如萬古霉素新一代對(duì)革蘭陽性球菌和厭氧菌亦有效喹諾酮類的不良反應(yīng)1、皮疹2、胃腸道不適3、欣快感和失眠4、淤膽性肝炎5、與茶堿有相互竟?fàn)幣判梗ㄒ乐Z沙星）6、交叉耐藥性7、影響小兒軟骨發(fā)育，孕婦慎用8、莫西沙星的CNS副作用：手抖、抽搐等三、大環(huán)內(nèi)酯類老的大環(huán)內(nèi)酯類新的大環(huán)內(nèi)酯類

紅霉素

羅紅霉素（羅邁新）麥迪霉素阿奇霉素螺旋霉素克拉霉素（甲紅霉素）白霉素交沙霉素琥乙紅霉素（利君沙）

大環(huán)內(nèi)酯類藥物作用機(jī)制與細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用及（或）信使核糖核酸（mRNA）移位，而抑制蛋白質(zhì)合成。大環(huán)內(nèi)酯類藥物主要是經(jīng)肝臟代謝，從膽汁排泄。三、大環(huán)內(nèi)酯類14環(huán)：紅霉素羅紅霉素甲紅霉素（克拉霉素）15環(huán)：阿奇霉素16環(huán)：麥迪霉素，螺旋霉素，交沙霉素

新大環(huán)內(nèi)酯類的優(yōu)點(diǎn)1、半衰期長2、胃腸道反應(yīng)少3、對(duì)肝功能影響小四、磺胺類復(fù)方磺胺甲惡唑（SMZ+甲氧芐啶TMP)400mg/80mg磺胺嘧啶（SD)中效磺胺，流行性腦脊髓膜炎首選藥物，注意堿化尿液通過干擾細(xì)菌的葉酸代謝而抑制細(xì)菌的生長繁殖，屬于抑菌藥物。

五、四環(huán)素類四環(huán)素（天然）土霉素（天然）強(qiáng)力霉素（多西環(huán)素）（半合成品）美滿霉素（米諾環(huán)素）（半合成品）低濃度抑菌、高濃度殺菌；與細(xì)菌核蛋白體30S亞單位結(jié)核，阻止肽鏈延伸和細(xì)菌蛋白質(zhì)合成；其次，還可引起細(xì)胞膜通透性改變，使胞內(nèi)物質(zhì)外漏，從而抑制DNA復(fù)制。六、氯霉素廣譜抑菌劑，與細(xì)菌核蛋白體50S結(jié)合，抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶，從而抑制蛋白質(zhì)合成對(duì)立克次體的感染有特效（斑疹傷寒）對(duì)革蘭陰性菌作用較革蘭陽性菌強(qiáng)（傷寒、副傷寒）腸桿菌科細(xì)菌均對(duì)氯霉素較為敏感革蘭陽性菌如白喉?xiàng)U菌、李斯德菌屬等大多敏感部分金葡菌及表皮葡萄球菌已相當(dāng)耐藥脂溶性好，易透過血腦屏障副作用：不可逆的AA

七、氨基糖甙類鏈霉素

丁胺卡那慶大霉素妥布霉素卡那霉素萘替米星作用機(jī)制：阻止細(xì)菌蛋白質(zhì)合成；同時(shí)也能通過吸附于細(xì)菌體表面導(dǎo)致，細(xì)菌胞膜缺損，通透性增加，而導(dǎo)致細(xì)菌死亡，屬于殺菌劑。氨基甙類抗生素的意義與投藥方法氨基甙類抗生素是治療肺炎的常用藥物，氨基甙類聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類治療重癥或耐藥細(xì)菌肺炎更是值得推薦的方案之一。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，氨基甙類日劑量一次使用與分二、三次使用相比，療效沒有變化（也有報(bào)告認(rèn)為增加），耳、腎毒性有所減少。

八、糖肽類萬古霉素、去甲萬古霉素窄譜殺菌劑，對(duì)革蘭陽性球菌有強(qiáng)大抗菌活性，艱難梭菌高度敏感。尤其對(duì)MRSA、MRSCoN等耐甲氧西林的葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌敏感。

替考拉寧抗菌譜與萬古霉素相似?？咕钚詮?qiáng)于萬古霉素。半衰期40-70小時(shí)，每天用藥一次。作用機(jī)制：阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。九、利奈唑胺人工合成的唑烷酮類抗生素,用于治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染,包括由MRSA引起的疑似或確診院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染。利奈唑胺為細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，作用于細(xì)菌50S核糖體亞單位，從而抑制了細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。十、林克霉素和克林霉素主要用于耐P的金葡菌、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌以及大多數(shù)厭氧菌。不良反應(yīng)：消化道癥狀，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)偽膜性腸炎。十一、多粘菌素多粘菌素（polymyxin）是發(fā)現(xiàn)于多粘桿菌培養(yǎng)液中的抗菌性多肽，主要是多粘菌素B和多粘菌素E；屬多肽類抗生素，帶正電荷的游離氨基，能夠與G-細(xì)胞膜中