CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表面分子標(biāo)記物和作用機(jī)制初探4+調(diào)節(jié)性細(xì)胞的表面分子標(biāo)記物和作用機(jī)制初探【摘要】胸腺來(lái)源的4+25+調(diào)節(jié)性細(xì)胞在外周免疫耐受機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。其表面體現(xiàn)多個(gè)分子標(biāo)志，涉及25-2受體α鏈、細(xì)胞毒細(xì)胞有關(guān)抗原-4-4、腫瘤壞死因子受體家族有關(guān)基因和程序性死亡1-1、叉頭翼螺旋轉(zhuǎn)錄因子3等膜分子。然而這些細(xì)胞表面分子均非調(diào)節(jié)性細(xì)胞的特性性標(biāo)志，不能據(jù)以分辨調(diào)節(jié)性細(xì)胞與活化的細(xì)胞。尋找適宜的表面分子標(biāo)記物將是對(duì)調(diào)節(jié)性細(xì)胞進(jìn)行進(jìn)一步研究的核心環(huán)節(jié)。本文就近年來(lái)有關(guān)4+調(diào)節(jié)性細(xì)胞的分子標(biāo)記物及作用機(jī)理的研究做一綜述?！竞诵脑~】4+調(diào)節(jié)性細(xì)胞；分子標(biāo)記物；3調(diào)節(jié)性細(xì)胞,能夠制止針對(duì)本身抗原的炎癥反映，并能限制本身免疫病的發(fā)展。這些含有免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞以兩種形式存在，一種是體內(nèi)自然存在的細(xì)胞，另一種是經(jīng)誘導(dǎo)后產(chǎn)生的細(xì)胞。本文就近年來(lái)有關(guān)4+調(diào)節(jié)性細(xì)胞的分子標(biāo)記物及作用機(jī)理的研究做一綜述。14+調(diào)節(jié)性細(xì)胞的來(lái)源4+25+細(xì)胞是現(xiàn)在研究較多的亞型，其它尚有3和1[1]4+25+細(xì)胞在本身免疫耐受中起重要作用，它來(lái)源于胸腺的4+25-細(xì)胞。在胸腺的自然選擇過(guò)程中，淋巴細(xì)胞受體與低密度的-類肽復(fù)合物或胸腺內(nèi)皮細(xì)胞遞呈的外周本身肽間高親和力的反映介導(dǎo)4+25+細(xì)胞的分化發(fā)育。另外，近來(lái)發(fā)現(xiàn)當(dāng)未成熟淋巴細(xì)胞在胸腺中經(jīng)歷選擇時(shí)，對(duì)本身抗原肽分子親和力較高的一群4+細(xì)胞被部分活化,并獲得其它某些特性，發(fā)育成為含有免疫克制功效的4+25+細(xì)胞，這種選擇途徑被稱為另類陰性選擇1與3是另外兩類比較常見(jiàn)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞。1的重要特性是分泌高水平的-10,低水平的-2,中度水平的-β、和-53區(qū)別于1重要在于其分泌高水平的-β。需要指出的是，25分子不能將4+25+細(xì)胞與1、3細(xì)胞區(qū)別開(kāi)來(lái)。前者構(gòu)成性體現(xiàn)25,后者在細(xì)胞活化后也體現(xiàn)25,但4+25+細(xì)胞是源于胸腺的一種獨(dú)特的細(xì)胞亞群，而1、3細(xì)胞則是在外周生成的。多數(shù)狀況下，、3是通過(guò)抗原重復(fù)刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生的。在-10存在的條件下，慢性激活4+細(xì)胞可誘導(dǎo)的產(chǎn)生，口服-4及可誘導(dǎo)3的產(chǎn)生。24+調(diào)節(jié)性細(xì)胞的分子標(biāo)記物4+25+細(xì)胞表面體現(xiàn)多個(gè)分子標(biāo)志，涉及25-2受體α鏈、細(xì)胞毒細(xì)胞有關(guān)抗原-4-4、腫瘤壞死因子受體家族有關(guān)基因和程序性死亡1-1等膜分子。然而這些細(xì)胞表面分子均非的特性性標(biāo)志，不能據(jù)以分辨與活化的細(xì)胞。等發(fā)現(xiàn)3叉頭翼螺旋轉(zhuǎn)錄因子在4+25+調(diào)節(jié)性細(xì)胞中特異性體現(xiàn)，且對(duì)該群細(xì)胞的發(fā)育和功效起重要作用。3可在一定程度上反映4+25+的水平和活性[2]但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)3體現(xiàn)并非4+25+的激活信號(hào)?；罨?+25+不體現(xiàn)33不僅在4+25+細(xì)胞體現(xiàn)，也在激活的4+25-細(xì)胞、8+細(xì)胞體現(xiàn)。在小鼠中3只特異性地體現(xiàn)于胸腺和外周血的4+25+,可作為4+25+的一種特異性標(biāo)志。然而人類的3除在4+25+上體現(xiàn)外，在刺激時(shí)，其它非調(diào)節(jié)性細(xì)胞也體現(xiàn)，因此3在人類4+25+上的體現(xiàn)并不含有特異性，3體現(xiàn)的量并不一定代表的量[3]與人類不同，小鼠的細(xì)胞在刺激時(shí)3體現(xiàn)并不增加，但在-β存在時(shí)3體現(xiàn)增加，并且與調(diào)節(jié)功效有關(guān)的表面標(biāo)志，如25、-4、均體現(xiàn)[4]3缺點(diǎn)的小鼠缺少調(diào)節(jié)性細(xì)胞，造成免疫調(diào)節(jié)障礙和本身免疫紊亂。在人類連鎖的3基因的突變能夠造成免疫調(diào)節(jié)缺點(diǎn)、多個(gè)內(nèi)分泌病和連鎖本身免疫綜合征。3能夠封閉家族轉(zhuǎn)錄因子-和-κ的作用，誘導(dǎo)他們的靶基因，從而發(fā)揮-2的轉(zhuǎn)錄克制子的作用[5,6]序列分析發(fā)現(xiàn)在3位點(diǎn)上有3個(gè)高度保守的非編碼區(qū)3啟動(dòng)子區(qū)、-β傳感器區(qū)、調(diào)節(jié)性細(xì)胞特異性脫甲基作用區(qū)[7]天然的調(diào)節(jié)性細(xì)胞和誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞的的甲基化作用是不同的。天然的調(diào)節(jié)性細(xì)胞是完全的甲基化，而誘導(dǎo)的甲基化作用與活化的傳統(tǒng)的細(xì)胞類似[8,9]有關(guān)人類3+4+細(xì)胞的基因體現(xiàn)、體現(xiàn)型、克制功效的研究成果不盡相似。近來(lái)等人[10]對(duì)45和45進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)45能夠作為3細(xì)胞的體現(xiàn)標(biāo)志，而3+45+細(xì)胞屬于效應(yīng)性調(diào)節(jié)性細(xì)胞，含有很強(qiáng)的克制功效。近來(lái)的研究[11——13]表明對(duì)克制含有重要的調(diào)節(jié)作用。-155和-146在鼠的3依賴的上高體現(xiàn)，刺激后在效應(yīng)性細(xì)胞和骨髓細(xì)胞上臨時(shí)上調(diào)。-155和-146克制細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)克制劑1的體現(xiàn)，他對(duì)1含有核心的陰性調(diào)節(jié)作用。-146重要是控制調(diào)控1應(yīng)答的能力[14]研究發(fā)現(xiàn)3不僅體現(xiàn)在細(xì)胞上，在胰腺癌細(xì)胞上也發(fā)現(xiàn)3的和蛋白。在體內(nèi)胰腺癌細(xì)胞是細(xì)胞增殖的有效克制劑。3體現(xiàn)的減少部分地逆轉(zhuǎn)了胰腺癌細(xì)胞的克制活性[15]-等人[16]把新鮮分離的4+25-效應(yīng)性細(xì)胞和胰腺癌細(xì)胞89,357共同培養(yǎng)，誘導(dǎo)的擴(kuò)增被克制。但是現(xiàn)在還不懂得這種克制是由3+腫瘤細(xì)胞直接作用的，還是由于某些效應(yīng)性細(xì)胞轉(zhuǎn)化成了1或3間接作用的。也有報(bào)道[17]認(rèn)為27能夠作為調(diào)節(jié)性細(xì)胞的一種特異性標(biāo)志，在25體現(xiàn)時(shí)，27-7受體的α鏈能夠區(qū)別和活化細(xì)胞。應(yīng)為27低體現(xiàn)27，而活化的效應(yīng)細(xì)胞為27高體現(xiàn)27。等[18]運(yùn)用微點(diǎn)陣基因體現(xiàn)譜技術(shù)發(fā)現(xiàn)，4+25+細(xì)胞表面127體現(xiàn)下調(diào)，而大部分4+3+細(xì)胞表面均為127低體現(xiàn)，且體外含有克制活性。近來(lái)有研究[19,20]表明或32可能是調(diào)節(jié)性細(xì)胞的特異性活化標(biāo)志。是重復(fù)刺激產(chǎn)生的一種樣受體。它被認(rèn)為是人類4+253調(diào)節(jié)功效的補(bǔ)充。調(diào)節(jié)性細(xì)胞上-介導(dǎo)的的下調(diào)造成了克制能力的下降；而非調(diào)節(jié)性細(xì)胞上的過(guò)分體現(xiàn)也能發(fā)揮類似于調(diào)節(jié)性細(xì)胞的克制功效，因此提示在活化的調(diào)節(jié)性細(xì)胞上發(fā)揮重要的功效[21——23]3調(diào)節(jié)性細(xì)胞的作用機(jī)制盡管付出了很大的努力，但是調(diào)節(jié)性細(xì)胞克制效應(yīng)性細(xì)胞的作用機(jī)制還不十分明確，可能涉及克制性細(xì)胞表面分子和克制性細(xì)胞因子。31克制性細(xì)胞表面分子的調(diào)節(jié)作用細(xì)胞發(fā)揮克制作用是細(xì)胞因子非依賴的，而重要依賴于細(xì)胞間直接接觸，并通過(guò)來(lái)激活克制性細(xì)胞。參加細(xì)胞接觸克制的重要分子之一為該細(xì)胞體現(xiàn)的-4細(xì)胞活化后-4的體現(xiàn)增加，并持續(xù)體現(xiàn)。-4分子胞漿區(qū)可與磷酸酶-1及結(jié)合，對(duì)4+及8+細(xì)胞活化都有負(fù)調(diào)節(jié)作用。-4與7配接后，其胞內(nèi)段攜帶的傳遞克制信號(hào)，克制細(xì)胞的增殖和活化。用抗-4單抗可阻斷細(xì)胞的克制作用。調(diào)節(jié)性細(xì)胞上體現(xiàn)的-4能夠刺激樹(shù)突狀細(xì)胞體現(xiàn)吲哚2,3-雙加氧酶，分解色氨酸[24]但-4缺點(diǎn)小鼠的細(xì)胞也能發(fā)揮某種程度的克制作用[25]因此，-4在細(xì)胞功效中的作用還需進(jìn)一步研究。-3是4有關(guān)的蛋白，在調(diào)節(jié)性細(xì)胞上高體現(xiàn)。-3與上的類分子結(jié)合，從而削弱活化的效應(yīng)性細(xì)胞的功效。因此，或在克制效應(yīng)性細(xì)胞功效上發(fā)揮重要作用[26]4+25+細(xì)胞所體現(xiàn)的膜型-β也可能是其介導(dǎo)免疫克制功效的重要分子之一，這不同于細(xì)胞產(chǎn)生的分泌型-β。-β隱性有關(guān)肽在活化的調(diào)節(jié)性細(xì)胞表面體現(xiàn)并發(fā)揮克制分子的作用。的體現(xiàn)需要,他們?cè)谡{(diào)節(jié)性細(xì)胞表面互相結(jié)合。作為的轉(zhuǎn)運(yùn)子，把帶到免疫應(yīng)答的部位，釋放-β。28分子也是參加接觸克制作用的分子之一，例如，加入抗28抗體不僅能明顯加強(qiáng)4+25-細(xì)胞的反映，還可幾乎完全消除4+25+細(xì)胞的克制作用。另外，-也參加接觸克制機(jī)制。是受體超家族組員之一，抗單抗能阻斷4+25+細(xì)胞的克制功效。32細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用細(xì)胞分泌的兩個(gè)重要的細(xì)胞因子為-10和-β。其中以-10對(duì)效應(yīng)性細(xì)胞的克制作用占主導(dǎo)，通過(guò)-10對(duì)效應(yīng)性細(xì)胞的克制作用強(qiáng)于通過(guò)-β。-10是分化因子及細(xì)胞活化因子，在天然免疫過(guò)程中是重要的負(fù)調(diào)節(jié)因子。它克制巨噬細(xì)胞分泌、-1、-6和趨化因子，克制巨噬細(xì)胞對(duì)細(xì)胞的輔助作用。-10基因敲除的小鼠易發(fā)生炎癥性損傷，其因素之一可能在于巨噬細(xì)胞的激活失去了控制。-10可直接克制-2的產(chǎn)生。25分子即為-2α鏈，25+細(xì)胞介導(dǎo)克制作用的機(jī)制之一就是被動(dòng)地吸取由效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生的-2有高濃度的-2存在時(shí)，細(xì)胞可出現(xiàn)明顯的經(jīng)介導(dǎo)的增殖反映。當(dāng)其不依賴于的刺激因素刺激時(shí)，細(xì)胞的反映水平正常。-0還含有克制前炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，克制抗原特異性細(xì)胞的激活，克制單核細(xì)胞體現(xiàn)-1類抗原和輔助刺激分子，克制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生等功效。予以外源性-0能夠使雙陰性細(xì)胞對(duì)凋亡易感，并且使它們失去克制功效。-β在免疫調(diào)節(jié)與耐受中的重要性已經(jīng)逐步被認(rèn)識(shí)。-β的作用重要有下列幾方面1-β能夠克制涉及細(xì)胞、細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等在內(nèi)的多個(gè)細(xì)胞，并且-β產(chǎn)生量的增加與制止本身免疫病的發(fā)展及本身免疫病的恢復(fù)有關(guān)；2-β能與-4協(xié)同作用終止免疫反映；30、1及2細(xì)胞亞群在與-4交叉連接的狀況下都能分泌-β；4細(xì)胞分泌的-β不僅能對(duì)效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮克制作用，也能對(duì)記憶性細(xì)胞發(fā)揮克制作用；5-β可與其它克制性分子一起作用，在免疫特赦部位維持一種穩(wěn)定狀態(tài)，在其它器官穩(wěn)定狀態(tài)的維持中可能也有重要作用；6-β下調(diào)黏附分子，并且克制白細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞的黏附；7-β尚有一種明顯的作用就是直接克制的產(chǎn)生。用-β解決過(guò)的4+細(xì)胞在葡萄球菌腸毒素的刺激下，產(chǎn)生的數(shù)量較之沒(méi)有用-β解決過(guò)的4+細(xì)胞明顯減少。另外，在實(shí)驗(yàn)中為了增加抗體的產(chǎn)生，需要在培養(yǎng)開(kāi)始時(shí)加入抗-β抗體，這表明-β是調(diào)節(jié)早期細(xì)胞的活性而不是細(xì)胞的分化。大量細(xì)胞產(chǎn)生的高水平的-β能夠克制的產(chǎn)生，少量細(xì)胞產(chǎn)生的低水平的-β只能在短距離以細(xì)胞接觸的方式發(fā)揮克制作用。另外，有研究表明-35屬于-12家族重要由調(diào)節(jié)性細(xì)胞產(chǎn)生。-35缺少的調(diào)節(jié)性細(xì)胞的克制功效下降[27]體現(xiàn)-2高親和力受體α鏈的調(diào)節(jié)性細(xì)胞能夠和效應(yīng)性細(xì)胞產(chǎn)生的-2結(jié)合。細(xì)胞因子缺少誘導(dǎo)的凋亡在調(diào)節(jié)性細(xì)胞克制免疫應(yīng)答中也發(fā)揮重要作用[28]高濃度的-2和-15能夠完全消除調(diào)節(jié)性細(xì)胞的免疫克制作用，而-4和-7的成果不同?？偠灾?，4+調(diào)節(jié)性細(xì)胞在正常人體穩(wěn)態(tài)的維持，在腫瘤、器官移植、本身免疫性疾病及病毒感染等病理狀態(tài)下都起著重要作用。因此，進(jìn)一步進(jìn)一步研究4+調(diào)節(jié)性細(xì)胞有重要意義，隨著對(duì)研究的進(jìn)一步，可能會(huì)為人類疾病的治療提供新的靶點(diǎn)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1,,36264-2662,,34+,,675664-6713,,3?4+3--,,1102983-29904,,-,103+3+--,,2041757-17645,,3-,,1025138-51436,,,3,,111607-16197,,3-?,,983-898,,,3-3+,,372378-23899,,,-325-4+,,41-105510,,,3+,,10490-50011,,,-146-1,,142914-92912,,,3-1551,,3080-9113,,,1,,31220-23114,-,,-31-213,,391608-161815,-,,3,,678344-835016-,,,--4+3+,,3212-2117,,-,4+-4+--,,39391-40318,,-,12734+,,20371701-171119-,,,3,,133343-335720,,,3,,3270521,,,,