類風濕性關節(jié)炎發(fā)病機制及治療研究進展摘要：類風濕性關節(jié)炎(rheumatoidarthritis，RA)是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，以慢性、對稱性、多滑膜關節(jié)炎和關節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，晚期致殘率極高，中醫(yī)上稱為“痹癥”、“頑痹”等。目前其致病機制尚未完全明確，多種因素參與其發(fā)病，也無特效根治方法，基本上均為對癥治療，副作用大，故探索其發(fā)病機制、早期診斷和早期治療對降低患者致殘程度具有重要意義，同時，由于中醫(yī)對RA的研究歷史悠久，其辨證治療有很高的參考價值，中西醫(yī)結合治療RA具有巨大潛能。關鍵詞：類風濕性關節(jié)炎，致病機制，治療方法，綜述Abstract:Rheumatoidarthritisisakindofsystemicautoimmunediseases,withthemainclinicalmanifestationwhichischronic,symmetricalandmultipleSynovialarthritisandabarticularpathologicalchanges,anditsdisabilityrateisextremelyhighinthelaterperiod.However,thepathogenicmechanismofRAhasnotyetfullybeenunderstood,forsomanyfactorspartaking,andthereisnoanyhigh-efficiencyorcompletelycurabletherapies,basicallyallsymptomatictreatmentwithlargeside-effect.Therefore,toexplorethepathogenesis,earlydiagnosisandearlytreatmenttoreducethedegreeofdisabilityofpatientsisofgreatsignificance.Besides,sincethetraditionalChinesemedicinetoRAresearchhasalonghistoryandthedifferentiationofsymptomsandsignstreatmenthasahighreferencevalue,combiningthetraditionalChinesemedicineandmodernmedicinetreatmentofRAhasgreatpotential.Keywords:Rheumatoidarthritis,pathogenicmechanism,therapeuticmethod,review類風濕性關節(jié)炎(rheumatoidarthritis，RA)是一種慢性、炎性、系統(tǒng)性的自身免疫性疾病，其主要特征為關節(jié)和關節(jié)組織非化膿性炎癥，主要表現(xiàn)為關節(jié)滑膜炎，基本病理改變?yōu)榛ぱ祝毙云诨つ[脹、滲出，粒細胞浸潤；慢性期滑膜增生肥厚，形成血管醫(yī)，持久反復發(fā)作，造成關節(jié)內軟骨和骨質的破壞，關節(jié)功能障礙，甚至殘廢。RA好發(fā)于手、腕、足等小關節(jié)，反復發(fā)作，呈對稱分布，早期有關節(jié)紅腫熱痛和功能障礙，晚期關節(jié)可出現(xiàn)不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎縮。致畸率極高?；颊哐逯锌梢圆榈蕉喾N自身抗體，其中約90%RA患者血清中類風濕因子（rheumatoidfactor,RF）檢測呈陽性，具較高診斷意義。在RA發(fā)病中，由于細胞因子（白細胞介素-l、腫瘤壞死因TNF-α、干擾素IFN-γ等）可通過抑制紅系細胞生長和下調EOP受體表達等方式抑制造血，可造成患者繼發(fā)性貧血。RA對患者的心臟損害主要為心包炎、心肌病變、心計瓣膜病變和冠狀動脈病變（類風濕性冠狀動脈炎）等，但臨床表現(xiàn)一般較輕微。此外，有臨床研究發(fā)現(xiàn)，RA患者腎臟損傷率可達100%，大部分與其自身免疫異常有關。1.類風濕性關節(jié)炎的可能發(fā)病機制1.1.遺傳因素RA發(fā)病具有較為明顯的家族遺傳性。研究發(fā)現(xiàn)，類風濕性關節(jié)炎的發(fā)生與一組由遺傳決定的MHCⅡ分子有關，人類白細胞抗原(HLA)的DR、DP和DQ正位于此區(qū)域，特別是HLA-DR。在類風濕性關節(jié)炎病人的基因內，都有特殊HLA—DR的關鍵性結構成分編碼的核甘酸序列。目前認為與RA相關的易感基因包括HLA—DR4、TNF基因、球蛋白基因、TCR基因等，其中HLA—DRB1*04亞型的B鏈第3高變區(qū)70—74位點有相同的氨基酸序列，稱之為“共享表位”，攜帶該序列的HLA分子能與相同或相似的抗原肽結合，導致某些T細胞的活化，參與致病。目前多認為類風濕性關節(jié)炎為多基因性疾病，其致病相關基因尚未完全發(fā)現(xiàn)，因此仍未能闡明RA的發(fā)病機理及對疾病進行預測。1.2.環(huán)境因素除遺傳易感因素外，環(huán)境因素對RA的發(fā)病亦起到重要作用，有研究發(fā)現(xiàn)，多種病毒感染，如風疹病毒、細小病毒B19、HBV、HCV、HHV6、EBV等，可誘導RA的發(fā)生，其機制為在特定遺傳背景下（具HLA—DRB1*04等易感基因），感染的具有“共同基序”的外來病原體（如EBV），通過“分子模擬機制”與攜帶“共享表位”的HLA分子結合，取代了T輔助細胞信號與TNFR家族信號系統(tǒng)反應，激活了T淋巴細胞、NF-κβ、JNK、STAT等，造成免疫功能紊亂。然而，盡管研究CD8+T細胞與EBV抗原之間的反應提示了RA和病毒感染之間存在必然的聯(lián)系，目前尚缺乏更直接的證據(jù)證明病其之間的關聯(lián)性。1.3.RA患者體內免疫學變化RA是以T淋巴細胞特別是Th1細胞介導為核心的自身免疫功能紊亂性疾病，伴活性異常的B淋巴細胞和高表達的抗自身抗體，導致了滑膜關節(jié)的炎癥發(fā)生，各種炎癥因子又可加重免疫紊亂和炎癥的反復發(fā)作，形成惡性循環(huán)，因此，研究RA發(fā)生發(fā)展過程中免疫細胞和細胞因子的改變有助于研究其發(fā)病機制，并且可從此方面研究相應藥物治療。RA致病機制在T淋巴細胞的表現(xiàn)主要為Th1/Th2的失衡，且效應性T淋巴細胞的激活是導致RA炎癥反應的首發(fā)環(huán)節(jié)。Th1細胞激活后，引起一系列的炎癥反應，同時可抑制Th2細胞的分化，而Th2細胞具有抗炎效應，可通過分泌IL-4、5、10、13等，抑制單核細胞，促進抗炎性細胞因子釋放。因此，調節(jié)Th1/Th2的平衡應是治療RA的重點。B淋巴細胞在RA發(fā)病過程中參與了自身抗體的產生、細胞因子的分泌、抗原提呈和T淋巴細胞的激活等重要環(huán)節(jié)，其類風濕性因子RF是針對人或動物IgG分子Fc片段上抗原表位的特異抗體，可與自體、異體或異種IgG形成免疫復合物，并激活補體系統(tǒng)誘發(fā)炎癥反應。RF在RA診斷中具重要作用。其他細胞因子：HLA-G：人體白細胞抗原G，為非經典HLAⅠ類抗原，可抑制NK細胞和CTL介導的細胞裂解，抑制T細胞，促進Th2細胞增殖，降低Th1/Th2的比值，有利于RA的轉歸。IL-17：為Th17細胞的表達產物，在RA患者體內高表達，其濃度與疾病嚴重程度一致，可與IL-1、TNF-α協(xié)同刺激關節(jié)滑膜細胞表達IL-6、IL-8、MMP等，增強基質金屬蛋白酶（MMP-1，3，13），促進軟骨蛋白多糖及膠原的降解，造成RA發(fā)病進程中的關節(jié)破壞。IL-17自身可刺激RA的發(fā)生。VEGF：血管內皮細胞生長因子，可調控血管生長，在RA患者體內，大量滑膜細胞的增生壓迫血管，導致血管流量減少，局部需氧量增加，關節(jié)腔內缺氧及滑膜組織持續(xù)缺氧，使滑膜細胞大量表達缺氧誘導分子（HIF），HIF可上調VEGF，使滑膜內血管增生，形成血管翳。因此，在治療RA的過程中，可通過抑制VEGF來抑制血管生成。在類風濕性關節(jié)炎的炎癥反應過程中，還有大量的細胞因子高表達，這些細胞因子與炎癥的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系，因此研究RA細胞因子對理清其機制有重要意義。1.4.中醫(yī)學論痹癥的發(fā)病機制滴度陽性+滑膜炎病程≥6周，+ESR／CRP升高，評分≥6分。只要滿足以上任何一種情況，即提示為確定的類風濕關節(jié)炎。為了達到早期診斷和早期治療的目的，臨床上需要更為準確的RA分類標準和鑒別方法，目前主要通過影像學來判斷滑膜關節(jié)的損害，不適合快速診斷，因此，建立更為完善的診斷方法迫切需要。4.類風濕性關節(jié)炎臨床研究及相關問題類風濕關節(jié)炎的發(fā)病機制非常復雜，因此對其的研究有非常困難，但隨著免疫學的發(fā)展，越來越多的細胞因子及其之間的關系被發(fā)現(xiàn)，其致病機制終會明確，然而，類風濕性關節(jié)炎是一類系統(tǒng)性疾病，在專注于單個細胞因子的研究過程中不應忽視其他因素的影響，這也是目前分子醫(yī)學對其他疾病研究所應注意的問題。另一方面，雖然中醫(yī)對類風濕性關節(jié)炎的研究及治療都具有較大的優(yōu)勢，其整體觀念值得目前臨床研究借鑒，但是，由于診斷標準的不統(tǒng)一，各家說法不一，造成理論繁多而實驗案例數(shù)少，說服力度不強，也妨礙了研究的深入。因此，對于中醫(yī)而言，構建一個統(tǒng)一的診斷治療標準意義重大。參考文獻：LaragioneT,GulkoPS.LiverXReceptorRegulatesRheumatoidArthritisFibroblast-likeSynoviocyteInvasiveness,MatrixMetalloproteinase2Activation,Interleukin-6andCXCL10.MolecularMedicine.2012;18:1009-1017.Speck-HernandezCA,Montoya-OrtizG.Silicon,aPossibleLinkbetweenEnvironmentalExposureandAutoimmuneDiseases:TheCaseofRheumatoidArthritis.Arthritis.2012MaJ,ZhuC,MaB,TianJ,BaidooSE,MaoC,WuW,ChenJ,TongJ,YangM,JiaoZ,XuH,LuL,WangS.IncreasedfrequencyofcirculatingfollicularhelperTcellsinpatientswithrheumatoidarthritis.ClinDevImmunol.2012;2012:827480.DrafiF,BauerovaK,KuncirovaV,PonistS,MihalovaD,FedorovaT,HarmathaJ,NosalR.Pharmacologicalinfluenceonprocessesofadjuvantarthritis:Effectofthecombinationofanantioxidantactivesubstancewithmethotrexate.InterdiscipToxicol.2012Jun;5(2):84-91.Gol-AraM,Jadidi-NiaraghF,SadriaR,AziziG,MirshafieyA,The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