“肥”常光明——

減重藥物研發(fā)進(jìn)展BPM審批號:

NA0882*僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考在中國，僅奧利司他獲批減重適應(yīng)癥；幻燈中所有藥物的使用請參考中國說明書目錄Section新靶點，新未來機遇與挑戰(zhàn)研發(fā)目標(biāo)研發(fā)目標(biāo)——肥胖是一種需要終生治療和隨訪的慢性病，下一代減重藥物需要安全地實現(xiàn)大幅度和持續(xù)的體重減輕在中國，超重/肥胖已成為重大公共衛(wèi)生問題Section中國肥胖工作組和中國糖尿病學(xué)會對超重及肥胖定義為：BMI24-27.9kg/㎡為超重；BMI≥28kg/㎡為肥胖;OECD,經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織1.《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2020年）》/xinwen/2020-12/24/content_5572983.htm;2.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2021;37(11):

959-972.3.Xiong-FeiPan,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2021;9(6):373-392.4.GBD2019RiskFactorsClooaborators.Lancet.2020;396(10258):1223-1249.5.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）.2021;13(11):1-55.6.OECD.Theheavyburdenofobesityandtheeconomicsofprevention|READonline();

7.

Youfa

Wang.

Lancet

Diabetes

Endocrinol.

2021;9(7):446-461.飲食、營養(yǎng)、運動等生活方式以及社會經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)模式轉(zhuǎn)變是患病率逐年上升的主要原因2中國超重/肥胖的發(fā)病率和增長速度均居世界首位2

肥胖的流行增加了31.8%直接和61.8%間接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)5,6預(yù)測2030年歸因于超重/肥胖的醫(yī)療費用將為4,180億元人民幣，約占全國醫(yī)療費用總額的22%72019年，中國超重和肥胖導(dǎo)致的死亡在慢性非傳染性疾病相關(guān)死亡中占比11.132019年超重/肥胖是我國第六大致死致殘主要危險因素4我國最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國成人超重/肥胖率50.7%1預(yù)測到2030年，我國成人超重/胖患病率

將達(dá)到65.3%7AACE建議安全減輕體重≥10%-20%以預(yù)防和改善肥胖相關(guān)并發(fā)癥AACE,美國內(nèi)分泌臨床醫(yī)師協(xié)會;EASO,歐洲肥胖研究協(xié)會;ABCD,脂肪組織過多引起的慢性疾病1.JeffreyIMechanick,etal.EndocrPract.2017;23(3):372-378;2.GemaFruhbeck,etal.ObesFacts.2019;12(2):131-136;3.曲伸.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2017;33(3):190-193;4.WTimothyGarvey.Endocr

Pract.2022;28(2):214-222.肥胖（obesity）ABCD（adiposity-basedchronicdisease)脂肪組織過多引起的慢性疾病美國內(nèi)分泌臨床醫(yī)師協(xié)會（AACE）/美國內(nèi)分泌學(xué)會（ACE）1和歐洲肥胖研究協(xié)會（EASO）2認(rèn)為ABCD是“肥胖”的更精確的臨床和診斷術(shù)語早期疾病風(fēng)險基因環(huán)境肥胖/ABCD胰島素敏感胰島素抵抗糖尿病前期血脂異常代謝綜合征高血壓前期脂肪肝生理和精神心理并發(fā)癥心血管事件慢性心衰卒中T2DM高血壓慢性腎臟病NASH非酒精性脂肪性肝炎一級預(yù)防二級預(yù)防三級預(yù)防公共衛(wèi)生信息傳遞體育鍛煉/健康飲食計劃改善環(huán)境提高社會健康認(rèn)知減壓、提高睡眠質(zhì)量經(jīng)濟(jì)可行性健康妊娠（宮內(nèi)健康）減重≥10%體育鍛煉與健康膳食計劃處方（如地中海飲食）控制LDL-c達(dá)標(biāo)視情況在減重后繼續(xù)治療血糖、血壓、睡眠呼吸暫停等減重≥10%-20%積極控制或防治終末期并發(fā)癥應(yīng)用心血管保護(hù)和腎臟保護(hù)藥物持續(xù)生活方式管理由于代謝適應(yīng)在體重變化中的作用，單純生活方式管理無法長期維持體重降幅體重回升體重減輕減重后的代謝適應(yīng)2,3體重減輕后出現(xiàn)適應(yīng)性改變，限制體重減輕:激素水平3

↓飽腹感激素

↑饑餓感激素代謝水平2

↓靜息能量消耗1.MortenNordmo,etal.ObesityReview.2020;21(1):e12949;2.SimoneTheilade,etal.DiabetesObesMetab.2021;23Suppl1:17-35;3.SumithranPetal.NEnglJMed2011;365(17):1597–1604.一項系統(tǒng)性回顧納入了8項采用生活方式管理的減重前瞻性研究，在干預(yù)期間達(dá)到5%體重減輕，干預(yù)完成后至少隨訪3年，結(jié)果顯示，成人肥胖患者單純生活方式管理無法長期維持體重減輕1隨訪時間（年）干預(yù)前干預(yù)后平均體重變化（%）研究體重的預(yù)期變化(%)時間代謝手術(shù)(>25%)單純生活方式干預(yù)

(3–5%)生活方式管理的輔助藥物治療(~8%)輔助藥物治療提供了介于生活方式管理和代謝手術(shù)之間的減重治療方案單純生活方式管理體重降幅有限，并且由于代謝適應(yīng)而難以維持代謝手術(shù)是目前最有效的減重方法但代謝手術(shù)為有創(chuàng)治療，且需要長期隨訪1.WTetal.DiabetesCare.2015;38:1567–82;2.DurrerSchutzD,etal.ObesFacts.2019;12:40–66;3.FothergillE,etal.Obesity(SilverSpring).2016;24:1612–19;4.GarveyWT,etal.Endocr

Pract.2016;22:1–203;5.MagkosF,etal.CellMetab.2016;23:591–601;6.NordmoM,etal.ObesRev.2020;21:e12949;7.RoseF,etal.ExpertOpinDrugDiscov.2019;14:1151–9;8.SaundersKH,etal.MedClinNorthAm.2018;102:135–48;9.WhitlockG,etal.Lancet.2009;373:1083–96.治療缺口鑒于代謝手術(shù)局限性，達(dá)到代謝手術(shù)減重效果是減重藥物的研發(fā)愿景機遇與挑戰(zhàn)——對體重調(diào)節(jié)機制的不斷深入了解推動了減重藥物的研發(fā)進(jìn)程，但也需要克服種種障礙肥胖是一種多因素相互作用的慢性疾病1.JeffreyIMechanick,etal.Endocr

pract.Sep-Oct2012;18(5):642-648;2.AmericanMedicalAssociationHouseofDelegates.RecognitionofObesityasaDisease.Resolution420(A-13);2013.AMASaysIt'sTimeToCallObesityADisease:Shots-HealthNews:NPR能量攝入能量消耗體重調(diào)定點生物因素宮內(nèi)環(huán)境出生體重性別和年齡伴發(fā)疾病基因易感基因表觀遺傳修飾遺傳背景基因間相互作用行為飲食和體育鍛煉文化因素心理因素日常生活模式環(huán)境食物種類社會健康認(rèn)知環(huán)境社會經(jīng)濟(jì)地位大腦通過穩(wěn)態(tài)途徑和享樂途徑兩個互補驅(qū)動力調(diào)節(jié)食物攝入GLP-1,胰高血糖素樣肽-1;GCG,胰高血糖素;PYY,肽YY;OXM,胃泌酸調(diào)節(jié)肽;PP,胰多肽;CCK,縮膽囊素1.MarkLAndermann,etal.Neuron.2017;95(4):757-778;2.LutterM,etal.JNutr.2009;139(3):629-632;3.SimoneTheilade,etal.DiabetesObesMetab.2021;23Suppl1:17-35.穩(wěn)態(tài)進(jìn)食享樂進(jìn)食GLP-1,GCG,PYY,OXM,PP,CCK,瘦素,

胰淀素等增加飽腹感饑餓素

增加饑餓感“想吃”，即進(jìn)食的動力，由多巴胺調(diào)控“喜歡吃”，即進(jìn)食食物帶來的愉悅感，由阿片和大麻素調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)在調(diào)節(jié)食欲和能量代謝平衡中發(fā)揮著重要作用前額葉皮質(zhì)下丘腦享樂系統(tǒng)伏隔核杏仁核VTALHVMHDMHPVNARC腦干NTS瘦素饑餓素PYY胰島素胰多肽胰淀素OXMCCKGLP-1脂聯(lián)素總能量消耗

(REE,TEF,PA)

食物攝入

碳水脂肪蛋白質(zhì)門靜脈肝臟胰腺脂肪組織小腸胃碳水脂肪蛋白質(zhì)碳水碳水迷走神經(jīng)瘦素

脂聯(lián)素味覺饑餓素牽張CCKPYYOXMGLP-1胰島素

胰多肽

胰淀素ARC,弓狀核;CCK,縮膽囊素;DMH,背內(nèi)側(cè)下丘腦;DMV,迷走神經(jīng)背側(cè)運動核;

LH,外側(cè)下丘腦;LPBN,臂旁外側(cè)核;NTS,孤束核;PVN,室旁核;

VMH,腹內(nèi)側(cè)下丘腦;VTA,腹側(cè)被蓋區(qū);REE,靜息能量消耗;TEF,食物熱效應(yīng);PA,運動耗能;CCK,縮膽囊素;PYY,肽YY;OXM;胃泌酸調(diào)節(jié)素;GLP-1,胰高血糖素樣肽-1;GCG,胰高血糖素TheiladeSetal.DiabetesObesMetab2021;Suppl1:17–35.GCG阿片黑皮質(zhì)素系統(tǒng)是調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)進(jìn)食的總開關(guān)AgRP,刺鼠相關(guān)肽，AgRP神經(jīng)元因共同表達(dá)神經(jīng)肽Y(NPY)，稱為NPY/AgRP神經(jīng)元;POMC,阿片黑皮素原，POMC神經(jīng)元因可共同表達(dá)可卡因及安非他明調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄物(CART)，稱為POMC/CART神經(jīng)元;MC4R,黑皮質(zhì)素4受體;α-MSH,

α-黑素細(xì)胞刺激素;Y1/Y5R,神經(jīng)肽Y1/Y5受體;PYY,肽YY;PP,胰多肽;OXM;胃泌酸調(diào)節(jié)素;GLP-1,胰高血糖素樣肽-1MarkLAndermann,etal.Neuron.2017;95(4):757-778.效應(yīng)下丘腦攝食

胃排空代謝率腦干孤束核饑餓神經(jīng)元飽食神經(jīng)元室旁核二級神經(jīng)元MC4RY1/Y5RAgRPα-MSH弓狀核一級神經(jīng)元NPY/

AgRPPOMC/CART食欲食欲極后區(qū)飽食肽胰淀素GLP-1迷走神經(jīng)傳入纖維飽食肽PYYGLP-1

PPOXM脂肪信號瘦素

胰島素饑餓信號饑餓素間接通路直接刺激直接抑制享樂進(jìn)食主要核團(tuán)通過阿片類等信號通路形成相互連接的皮層下網(wǎng)絡(luò)VAT,腹側(cè)被蓋區(qū);GABA,γ-氨基丁酸;圖中紅色表示增強“喜歡吃”信號，藍(lán)色表示抑制“喜歡吃”信號，綠色表示增強“想吃”信號1.KentCBerridge,etal.BrainRes.2010;1350:43-64;2.LutterM,etal.JNutr.2009;139(3):629-632.享樂進(jìn)食主要核團(tuán)位于在伏隔核、腹側(cè)蒼白球和腦干臂旁核，通過阿片類、大麻素、多巴胺、食欲素、GABA神經(jīng)化學(xué)信號形成皮層下網(wǎng)絡(luò)饑餓信號可能會增強伏隔核內(nèi)的內(nèi)源性阿片類信號，從而放大對美味食物的享樂進(jìn)食肥胖個體享樂進(jìn)食系統(tǒng)對高能食物的反應(yīng)增強，導(dǎo)致異常的高能食物進(jìn)食沖動伏隔核腹側(cè)蒼白球中腦邊緣多巴胺享樂進(jìn)食主要核團(tuán)腦島框額部前扣帶回下丘腦腹內(nèi)側(cè)前額葉臂旁核除調(diào)節(jié)能量攝入，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)還介導(dǎo)能量消耗的調(diào)節(jié)下丘腦白色脂肪棕色脂肪交感神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素β3腎上腺素受體cAMPPKACREB棕色脂肪/米色脂肪UCP1,解偶聯(lián)蛋白1;cAMP,環(huán)磷酸腺苷;PKA,蛋白激酶A;CREB,cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白;PGC-1α,PPARγ輔激活因子1α;RXR,維甲酸X受體;PPAR,過氧化物酶體增殖物激活受體;HSL,激素敏感型甘油三酯脂肪酶;RAR,維甲酸受體;RARE,RAR響應(yīng)元件;RXR,維甲酸X受體;LXR,肝X受體;LXRE,肝X受體響應(yīng)元件;VDR,維生素D受體;VDRE,維生素D受體響應(yīng)元件;ER,雌激素受體JingxinLiu,etal.ActaPharmSinB.2019;9(2):220-236.HSL游離脂肪酸產(chǎn)熱PGC-1α腺苷受體RARRXRPPARγPPARαPPARβ腺苷受體LXRVDR雌激素受體UCP-1LXRERAREVDREEREPPRE體重調(diào)節(jié)的神經(jīng)內(nèi)分泌因素肥胖人群異質(zhì)性從臨床前模型到臨床研究，減重藥物的實現(xiàn)面臨挑戰(zhàn)藥物研發(fā)安全問題靶點藥物從動物到人體的藥理學(xué)轉(zhuǎn)化TimoDMuller,Matthiasbluher,MatthiasHTschop,RichardDDiMarchi.NatRevDrugDiscov.2021;1-23.個體對藥物治療的反應(yīng)需要更深入的代謝和遺傳特征分析遺傳表觀遺傳環(huán)境風(fēng)險因素表觀遺傳過程可能是導(dǎo)致肥胖的其他因素肥胖與神經(jīng)行為、內(nèi)分泌和代謝原因有關(guān)肥胖罕見單基因病因，更常見為多基因病因，相關(guān)危險基因幾乎存在于每條染色體上TimoDMuller,Matthiasbluher,MatthiasHTschop,RichardDDiMarchi.NatRevDrugDiscov.2021;1-23.異質(zhì)性肥胖人群異質(zhì)性神經(jīng)內(nèi)分泌因素藥理學(xué)轉(zhuǎn)化安全性營養(yǎng)不良體重增加外周脂肪信號（瘦素、胰島素）減少長期禁食導(dǎo)致下丘腦和后腦中促食欲神經(jīng)肽的表達(dá)和敏感性增強，抑食欲神經(jīng)肽的表達(dá)和敏感性降低室旁核神經(jīng)元的激活增加導(dǎo)致NPY/AgRP神經(jīng)元纖維密度和強度增加肥胖所致脂肪信號（瘦素、胰島素）持續(xù)高水平導(dǎo)致敏感性減退，食欲平衡系統(tǒng)反應(yīng)性受損AgRP,刺鼠相關(guān)肽;NPY,神經(jīng)肽YTimoDMuller,Matthiasbluher,MatthiasHTschop,RichardDDiMarchi.NatRevDrugDiscov.2021;1-23.外周內(nèi)分泌因子和中樞的食欲控制系統(tǒng)成為持續(xù)減重的主要障礙肥胖人群異質(zhì)性神經(jīng)內(nèi)分泌因素藥理學(xué)轉(zhuǎn)化安全性動物模型不能完全預(yù)測靶點藥物在人體中的治療反應(yīng)飲食誘導(dǎo)肥胖的嚙齒動物去安慰劑效應(yīng)后的體重減輕（%）人類去安慰劑效應(yīng)后的體重減輕（%）納曲酮/安非他酮奧利司他氯卡色林西布曲明利拉魯肽芬特明Tirzepatide司美格魯肽1.0mg抑制食欲攝入藥物對嚙齒動物的減重減輕具有更大影響空腹血糖空腹胰島素體重攝食？白色脂肪棕色變-？甘油三酯脂肪細(xì)胞因子-減重靶點藥物在嚙齒動物中的藥效學(xué)與人體中不盡相同F(xiàn)GF21,成纖維細(xì)胞生長因子1.SaswataTalukdar,etal.CellMetab.2016;23(3):427-440;2.IDostalova,etal.PhysiolRes.2009;58(1):1-7;3.TimoDMuller,Matthiasbluher,MatthiasHTschop,RichardDDiMarchi.NatRevDrugDiscov.2021;1-23.肥胖人群異質(zhì)性神經(jīng)內(nèi)分泌因素藥理學(xué)轉(zhuǎn)化安全性肥胖的藥物治療漫長而曲折，上世紀(jì)多種藥物因安全問題退出市場減重機制體重下降幅度（安慰劑/藥物）退市原因甲基苯丙胺(安非他明)擬交感神經(jīng)藥。刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)末梢釋放單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（NE、DA、5-HT）。在下丘腦，激活POMC/CART神經(jīng)元、抑制NPY/AgRP神經(jīng)元，從而通過抑制食欲減輕體重?zé)o≥52周的對照研究濫用和成癮風(fēng)險去甲麻黃堿無≥52周的對照研究出血性腦卒中芬氟拉明/右芬氟拉明-2.8%/-5.4%心臟瓣膜功能不全和肺動脈高壓西布曲明+0.7%/-1.7%非致死性心肌梗死和非致死性卒中（合并CVD者）利莫那班CB1R拮抗劑。調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)進(jìn)食和獎勵進(jìn)食回路中的神經(jīng)元-1.6%/-6.4%抑郁，自殺傾向氯卡色林5-HT2c受體激動劑。5-HT與POMC/CART神經(jīng)元上5-HT2c受體的結(jié)合可使該神經(jīng)元激活，從而抑制食欲-2.2%/-5.8%腫瘤風(fēng)險增加，抑郁，自殺傾向NE,去甲腎上腺素;DA,多巴胺;5-HT,

5-羥色胺;AgRP,刺鼠相關(guān)肽;NPY,神經(jīng)肽Y;POMC,阿片黑皮素原;CART,可卡因及安非他明調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄物;CB1R,I型大麻素受體1.TimoDMuller,Matthiasbluher,MatthiasHTschop,RichardDDiMarchi.NatRevDrugDiscov.2021;1-23;2.TDMuller,etal.PharmacolRev.2018;70(4):712-746.肥胖人群異質(zhì)性神經(jīng)內(nèi)分泌因素藥理學(xué)轉(zhuǎn)化安全性心血管安全性評估已成為新型減重藥的主要醫(yī)學(xué)和監(jiān)管考慮因素2012年，美國FDA內(nèi)分泌和代謝藥物咨詢委員會召開會議，指出新型減重藥物的獲批需考慮心血管安全性要求在沒有長期安全性數(shù)據(jù)的情況下進(jìn)入市場的任何新藥的使用應(yīng)限于與關(guān)鍵試驗中研究的患者相似的患者Hiatt,etal.JAMA.2012;308:1099–100.肥胖人群異質(zhì)性神經(jīng)內(nèi)分泌因素藥理學(xué)轉(zhuǎn)化安全性既往獲批可用的減重藥物不能明確心血管安全性或存在潛在風(fēng)險LIGHT1CONVENE2AQCLAIM3--干預(yù)藥物納曲酮/安非他酮納曲酮/安非他酮芬特明/托吡酯芬特明奧利司他受試人群合并CVD危險因素的超重/肥胖患者合并CVD的超重/肥胖患者合并CVD的超重/肥胖患者無CVOT無CVOT受試者數(shù)量8,9108,800(67)16,000--平均隨訪時間提前終止終止無限期擱置--主要終點3P-MACE+因心絞痛住院0.88(0.57,1.34)3P-MACE3P-MACE--心血管死亡-----非致死性心肌梗死-----非致死性卒中-----獲批情況FDA、EMAFDAFDA（僅限短期使用）FDA、EMA、cFDA不良反應(yīng)癲癇發(fā)作，心悸，一過性血壓升高心血管事件，抑郁，自殺傾向，失憶，先天畸形心悸，血壓升高高血壓或CVD高危者禁用肝損傷，胃腸道癥狀3P-MACE，心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中;CVD,心血管病1.NissenSEetal.JAMA2016;315:990–1004;2.Naltrexone/bupropioncardiovascularoutcomesstudy./ct2/show/NCT02638129;3.EUclinicaltrialsregister.https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2012-003946-34/GB.肥胖人群異質(zhì)性神經(jīng)內(nèi)分泌因素藥理學(xué)轉(zhuǎn)化安全性利拉魯肽3.0mg具有明確的心血管安全性發(fā)生MACE的患者比例(%)自隨機化后的時間(月)HR0.87(95%CI0.78;0.97)非劣效檢驗p<0.001優(yōu)效性檢驗p=0.01主要終點:主要心血管不良事件利拉魯肽安慰劑HR(95%CI)復(fù)合終點0.42(0.17–1.08)非致死性心梗0.44(0.12–1.68)非致死性卒中0.47(0.09–2.32)心血管死亡0.56(0.08–4.08)利于安慰劑利于利拉魯肽3.0mg對利拉魯肽3.0mg用于肥胖治療的5個RCT研究中，總計5908例肥胖患者心血管事件的事后分析，證實了利拉魯肽3.0mg的心血管安全性2LEADER研究證實，在伴CVD高風(fēng)險的成年T2DM患者中，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽（1.8mg）治療，相較于聯(lián)合安慰劑治療顯著降低MACE風(fēng)險13%1在LEADER研究中，1.8mg利拉魯肽可降低T2D患者的心血管事件風(fēng)險，這被監(jiān)管機構(gòu)作為證據(jù)支持3.0mg利拉魯肽的心血管安全性31.StevenPMarso,etal.NEnglJMed.2016Jul28;375(4):311-22;2.Davies,

etal.Diabetes,ObesityandMetabolism2018;20(3):734-39;3.WildingJPH,JacobS.ObesRev2021;22(1):e13112.注：利拉魯肽在中國無減重適應(yīng)癥肥胖人群異質(zhì)性神經(jīng)內(nèi)分泌因素藥理學(xué)轉(zhuǎn)化安全性司美格魯肽2.4mg的心血管安全性：SELECT研究

研究設(shè)計研究終點

主要終點:自隨機化至首次MACE（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡）的時間次要終點:自隨機化至發(fā)生心血管死亡或全因死亡的時間研究目的合并CVD的超重或肥胖患者，在心血管二級預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，接受司美格魯肽2.4mg每周一次與安慰劑相比，可降低MACE發(fā)生風(fēng)險試驗信息隨機、盲法、安慰劑對照優(yōu)效性設(shè)計FPFV：2018.10.24司美格魯肽2.4mg安慰劑隨機化(1:1)

N=17,500治療結(jié)束后隨訪治療結(jié)束后隨訪納入標(biāo)準(zhǔn)：超重或肥胖(BMI≥27kg/m2)年齡≥45歲且合并CVD無糖尿病病史劑量維持期事件驅(qū)動的治療時間(≥1225次首次MACE事件)-3

篩選入組016

劑量調(diào)整結(jié)束*+7周劑量調(diào)整方式為：司美格魯肽0.25mgOW起始，每4周調(diào)整一次至0.5mgOW、1.0mgOW、1.7mgOW、2.4mgOW;FPFV,首位受試者首次隨訪;MACE,主要心血管不良事件;BMI,體重指數(shù);CVD,心血管病;OW,每周一次SemaglutideEffectsonHeartDiseaseandStrokeinPatientsWithOverweightorObesity-FullTextView-ClinicalT注：司美格魯肽2.4mg尚未在中國上市肥胖人群異質(zhì)性神經(jīng)內(nèi)分泌因素藥理學(xué)轉(zhuǎn)化安全性新靶點，新未來——食欲穩(wěn)態(tài)分子機制提供了新的減重治療靶點，未來減重藥物可能達(dá)到與代謝手術(shù)相當(dāng)?shù)寞熜艘鹊硭仡愃莆顲agrilintide不僅降低血糖，且最大減重幅度＞10%體重變化(%)時間(周)體重變化(%)******vs.安慰劑*p<0.001vs.利拉魯肽?p<0.05，cagrilintide更優(yōu)?4.52.41.20.60.3利拉魯肽Cagrilintide3.0安慰劑劑量

(mg)?6.0?6.8?9.1?9.7?10.8?9.0?3.0Cagrilintide0.3mgCagrilintide0.6mgCagrilintide1.2mgCagrilintide2.4mgCagrilintide4.5mg利拉魯肽3.0mg安慰劑DavidCWLau,etal.Lancet.2021;398(10317):2160-2172.隨機、雙盲、安慰劑對照的2期臨床研究，納入706名年齡≥18歲的超重/肥胖受試者，BMI≥30.0kg/m2

或BMI≥27.0kg/m2

合并肥胖相關(guān)并發(fā)癥，HbA1C＜6.5%，隨機接受安慰劑、不同劑量CagrilintideOW、利拉魯肽3.0mg治療。主要觀察終點是26周時體重較基線的變化胰淀素腸促胰素瘦素其他基于GLP-1的減重藥物研發(fā)源于其多方面的作用機制肝臟↓糖異生↓纖維化胰腺↑胰島素分泌↑胰島素合成↓胰高糖素分泌↓細(xì)胞凋亡↓β-細(xì)胞存活腸道↓胃排空↓胃腸蠕動大腦↓食物攝入↓獎賞機制↓對食物的喜好肌肉↑胰島素敏感↑葡萄糖攝取TimoDMuller,Matthiasbluher,MatthiasHTschop,RichardDDiMarchi.NatRevDrugDiscov.2021;1-23.胰淀素腸促胰素瘦素其他多種基于腸促胰素的單受體/多受體激動劑進(jìn)入研發(fā)階段激動受體藥物名稱研發(fā)階段主要研究方向GIP受體ZP6590臨床前研究肥胖GLP-1受體司美格魯肽片劑Ⅲ期肥胖DanuglipronⅡ期肥胖,T2DMGCG受體HM15136Ⅰ期肥胖GLP-1/GCG雙受體BI456906Ⅱ期肥胖,T2DMGLP-1/GIP雙受體TirzepatideⅢ期肥胖,T2DMGLP-1+GIPNN9709Ⅱ期肥胖,T2DMGLP-1/GIP/GCG三受體NN9423Ⅰ期肥胖GLP-1/胰淀素CagriSemaⅢ期肥胖GLP-1/PYY-Ⅱ期肥胖GLP-1/CCK-臨床前研究肥胖,T2DM*GLP-1,胰高糖素樣肽-1;GIP,抑胃肽;GCG,胰高血糖素;PYY,肽YY;CCK,縮膽囊素;T2DM,2型糖尿病;NASH,非酒精性脂肪性肝炎1.TimoDMuller,Matthiasbluher,MatthiasHTschop,RichardDDiMarchi.NatRevDrugDiscov.2021;1-23;2.NicolaMNeary,etal.Endocrinology.2005;146(12):5120-5127;3.JLTrevaskis,etal.DiabetesObesMetab.2015;17(1):61-73.胰淀素腸促胰素瘦素其他多種基于腸促胰素的單受體/多受體激動劑進(jìn)入研發(fā)階段激動受體藥物名稱研發(fā)階段主要研究方向GIP受體ZP6590臨床前研究肥胖GLP-1受體司美格魯肽片劑Ⅲ期肥胖DanuglipronⅡ期肥胖,T2DMGCG受體HM15136Ⅰ期肥胖GLP-1/GCG雙受體BI456906Ⅱ期肥胖,T2DMGLP-1/GIP雙受體TirzepatideⅢ期肥胖,T2DMGLP-1+GIPNN9709Ⅱ期肥胖,T2DMGLP-1/GIP/GCG三受體NN9423Ⅰ期肥胖GLP-1/胰淀素CagriSemaⅢ期肥胖GLP-1/PYY-Ⅱ期肥胖GLP-1/CCK-臨床前研究肥胖,T2DM*GLP-1,胰高糖素樣肽-1;GIP,抑胃肽;GCG,胰高血糖素;PYY,肽YY;CCK,縮膽囊素;T2DM,2型糖尿病;NASH,非酒精性脂肪性肝炎1.TimoDMuller,Matthiasbluher,MatthiasHTschop,RichardDDiMarchi.NatRevDrugDiscov.2021;1-23;2.NicolaMNeary,etal.Endocrinology.2005;146(12):5120-5127;3.JLTrevaskis,etal.DiabetesObes

Metab.2015;17(1):61-73.胰淀素腸促胰素瘦素其他利拉魯肽3.0mg成為首個獲批用于治療肥胖的GLP-1RAIBT,強化行為治療，包括規(guī)定的運動（逐漸升至250分鐘/周）、減少熱量攝入（1200–1800kcal/天，基于隨機化時的體重）和23次IBT咨詢訪視。*12周導(dǎo)入期，進(jìn)行極低熱量飲食（1200-1400kcal/天）并增加體力活動（150分鐘/周），體重降幅≥5%的受試者進(jìn)入隨機化1.Pi-Sunyer,etal.NEnglJMed.2015;373:11–22;2.leRoux,etal.Lancet.2017;389:1399–409;3.Davies,etal.JAMA.2015;314:687–99;4.Wadden,etal.Obesity(SilverSpring).2020;28(3):529-536;

5.Wadden,etal.IntJObes(Lond).2013;37:1443–51.注：利拉魯肽在中國無減重適應(yīng)癥對超重/肥胖和糖尿病前期患者的減重療效并降低糖尿病發(fā)生風(fēng)險1,2

56周160周n=3652n=2254極低熱量飲食+增加體力活動*治療方案后的過渡556周n=382對超重/肥胖T2DM患者的減重療效356周

n=623-8.0%-6.1%-1.9%-6.0%-0.2%-2.6%-6.2%-2.0%導(dǎo)入期體重降幅:6.0%研究結(jié)束時體重降幅：利拉魯肽3.0mg安慰劑-7.5%-4.0%聯(lián)合IBT的減重療效456周

n=282胰淀素腸促胰素瘦素其他司美格魯肽2.4mg的體重降幅最高達(dá)18%除司美格魯肽2.4mg外，目前FDA獲批減重藥治療至少12個月后，安慰劑校正后平均體重降幅為2.9%~6.8%5*****司美格魯肽2.4mg安慰劑STEP11STEP33STEP44STEP22對超重/肥胖患者減重療效IBT基礎(chǔ)上的減重療效減重后的體重維持對超重/肥胖的T2DM減重療效105.3kg105.8kg107.2kg96.1kg99.8kg基線體重68周20–6868周68周68周IBT,強化行為治療，包括規(guī)定的運動（逐漸升至200分鐘/周，每4周增加25分鐘）、減少熱量攝入（1200–1800kcal/天，基于隨機化時的體重）1.JohnPHWilding,etal.NEnglJMed.2021;384(11):989;2.MelanieDavies,etal.Lancet.2021;397(10278):971-984;3.ThomasAWadden,etal.JAMA.2021;325(14):1403-1413;4.DomenicaRubino,etal.JAMA.2021;325(14):1414-1425;5.YoungJinTak,etal.WorldJMensHealth.2021;39(2):208-221.注：司美格魯肽2.4mg尚未在中國上市胰淀素腸促胰素瘦素其他Cagri,Cargilintide;OW,每周一次;LoneBEnebo,etal.Lancet.2021;397(10286):1736-1748.隊列1-5體重較基線降幅(%)**隊列6*Cagri0.16mg,

司美格魯肽2.4mg安慰劑，

司美格魯肽2.4mgCagri0.3mg,

司美格魯肽2.4mgCagri0.6mg,司美格魯肽2.4mgCagri1.2mg,

司美格魯肽2.4mgCagri2.4mg,

司美格魯肽2.4mgCagri4.5mg,

司美格魯肽2.4mg隨機、雙盲、單中心I期臨床研究，納入96名BMI28-39.9kg/m2的健康成人受試者，隨機接受不同劑量Cagrilintide+司美格魯肽2.4mgOW及安慰劑+司美格魯肽2.4mgOW，結(jié)果顯示Cagrilintide與司美格魯肽聯(lián)合治療安全性和耐受性良好，最大體重降幅17.1%GLP-1/胰淀素復(fù)合制劑CagriSema最大體重降幅達(dá)17.1%體重較基線降幅(%)胰淀素腸促胰素瘦素其他司美格魯肽片劑正在進(jìn)行減重療效及安全性的臨床研究

東亞3a期OASIS2研究設(shè)計N=200名受試者進(jìn)行隨機化分組年齡≥18歲BMI≥27kg/m2

伴≥2個肥胖相關(guān)合并癥*，或BMI≥35kg/m2

伴≥1個肥胖相關(guān)合并癥*，至少一個合并癥為高血壓、血脂異?；騎2DM既往至少一次節(jié)食減重失敗的經(jīng)歷7周隨訪68周司美格魯肽片劑50mg安慰劑隨機化研究終點75周主要終點:體重自基線的變化；體重下降≥5%的受試者次要終點:體重下降≥10%的受試者；身體功能評分SF-36和IWQOL-Lite-CT自基線的變化研究目的驗證司美格魯肽片劑50mg對肥胖或超重患者的減重療效優(yōu)于安慰劑試驗信息隨機、盲法、安慰劑對照FPFV：2021.11.24司美格魯肽片劑及安慰劑以3mg起始，每4周劑量遞增，遞增階梯為3mg→7mg→14mg→25mg→50mg*合并癥包括：T2DM、血脂異常、高血壓、高尿酸血癥或痛風(fēng)、冠心病、腦梗死、非酒精性脂肪性肝病、月經(jīng)紊亂或不孕、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、運動性疾病;IWQOL-LITE,體重對生活品質(zhì)沖擊量表;SF-36,健康調(diào)查簡表;FPFV,首個受試者首次訪視;BMI,體重指數(shù)ResearchStudytoInvestigateHowWellSemaglutideTabletsTakenOnceDailyWorkinEastAsianPeopleWhoAreOverweightorLivingWithObesity-FullTextView-ClinicalT16周劑量遞增期治療結(jié)束注：司美格魯肽片劑尚未在中國上市胰淀素腸促胰素瘦素其他N=2539名受試者進(jìn)行隨機化分組年齡≥18歲的非糖尿病受試者BMI≥30kg/m2，或BMI≥27kg/m2伴至少1個既往明確診斷的并發(fā)癥（高血壓、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫停、心血管疾病）既往至少一次節(jié)食減重失敗的經(jīng)歷安慰劑OW主要終點:72周時體重自基線的變化；72周時體重下降≥5%的受試者比例研究目的探討Tirzepatide在非糖尿病的超重/肥胖成人受試者的有效性和安全性試驗信息隨機、盲法、安慰劑對照主要階段72周BMI,體重指數(shù);OW,每周一次AStudyofTirzepatide(LY3298176)inParticipantsWithObesityorOverweight-FullTextView-ClinicalTGLP-1/GIP雙受體激動劑Tirzepatide正在進(jìn)行肥胖治療臨床研究Tirzepatide5mgOWTirzepatide10mgOWTirzepatide15mgOW胰淀素腸促胰素瘦素其他瘦素單獨用于多基因肥胖治療療效甚微，需更多研究探索治療價值補充瘦素對先天性瘦素缺乏癥患者有效，但對常見的多基因肥胖患者給予外源性瘦素治療，則療效甚微1臨床研究顯示，瘦素與普蘭林肽聯(lián)合使用體重下降顯著優(yōu)于二者單獨使用2對飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠，瘦素與exendin4、FGF21、GLP-1/GCG聯(lián)合使用時，瘦素反應(yīng)性得到改善3,4血清瘦素水平-應(yīng)答曲線禁食飽食肥胖食欲或能量消耗100%0%瘦素水平FGF21,成纖維細(xì)胞生長因子;GLP-1,胰高糖素樣肽-1;

GCG,胰高血糖素1.MarkLAndermann,etal.Neuron.2017;95(4):75