第九章滅菌制劑與無菌制劑內(nèi)容摘要Contents1、掌握注射劑的定義、特點、分類、質(zhì)量要求

2、掌握注射劑的溶劑與附加劑、等滲調(diào)節(jié)計算

3、掌握熱原的性質(zhì)、污染途徑和除去方法

4、掌握注射用溶劑種類、性質(zhì)及其應(yīng)用范圍5、熟悉輸液劑、注射用無菌粉末特點、原理、工藝、存在問題

6、了解其他滅菌制劑與無菌制劑第一節(jié)概述一、滅菌制劑與無菌制劑的定義及其分類直接注入體內(nèi)或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的一類制劑。滅菌制劑：采用某一物理或化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類制劑。無菌制劑：采用無菌操作方法技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類制劑。

種類：注射用制劑眼用制劑植入型制劑創(chuàng)面用制劑手術(shù)用制劑第二節(jié)注射劑注射劑的定義注射劑的特點

注射劑（injection）是指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。優(yōu)點：作用迅速可靠；無首過效應(yīng)；發(fā)揮全身或局部定位作用；適用于不宜口服藥物和不能口服的病人缺點：研制和生產(chǎn)過程復(fù)雜；安全性及機體適應(yīng)性差；成本較高注射劑的分類溶液型注射劑乳劑型注射劑混懸型注射劑注射用無菌粉末粉針劑示意圖安瓿注射劑示意圖給藥途徑皮內(nèi)注射皮下注射肌肉注射靜脈注射脊椎腔注射動脈內(nèi)注射質(zhì)量要求無菌注射劑成品中不應(yīng)含有任何活的微生物；無熱原特別是用大體積的，供靜脈及脊椎腔注射的注射劑；澄明度不得有肉眼可見的混濁或異物，大體積注射劑對澄明度的要求更嚴格；安全性注射劑不能引起對組織刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)；滲透壓注射劑滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近；pH一般控制在pH4-9穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在貯存期間安全有效；降壓物質(zhì)有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，以保證用藥安全。注射劑處方組分一、注射用原輔料

二、注射用溶劑

三、注射用附加劑抗氧劑、抑菌劑、局部止痛劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、其他附加劑注射用水注射用油其他注射用溶劑必須符合《中國藥典》2010年版或國家藥品質(zhì)量標準所規(guī)定的各項要求注射用水的制備方法基本概念：原水：自來水或深井水，用于制備純化水。純化水：原水經(jīng)適宜方法制得的供藥用的水，作為普通制劑的溶劑或試驗用水。注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所得的水，作為注射劑的溶劑。滅菌注射用水：注射用水經(jīng)滅菌所得的水作為粉針的溶劑、注射液的稀釋劑等。2.注射用水制備方法

工藝流程

（1）原水處理自來水處理成為純化水

方法

A.離子交換法B.電滲析法

C.反滲透法原水純化水注射劑用水滅菌注射用水飲用水純化水注射用水電滲析或反滲透裝置細過濾器陽離子樹脂床陰離子樹脂床脫氣塔多效蒸餾水機或氣壓式蒸餾水機混合樹脂床熱貯水器（80℃）或65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下無菌狀態(tài)貯存注射用水的制備工藝流程:離子交換法可以去除絕大部分水陰陽離子（比電阻大于100萬Ωcm，對細菌和熱源也有一定的去除作用。

化學(xué)純度高

設(shè)備簡單

耗能小，成本低常用交換樹脂陽離子樹脂床、陰離子樹脂床、

混合樹脂床串聯(lián)陽離子交換樹脂：氫型：RSO3-H+鈉型（穩(wěn)定）Na+

陰離子交換樹脂：氫氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（穩(wěn)定）：Cl-處理原水的流程：陽床脫氣塔（CO2）陰床

混合床新樹脂：處理、轉(zhuǎn)型舊樹脂（老化）：再生---強酸、堿混合樹脂床串聯(lián)

B.電滲析法

成本更低

化學(xué)純度不如離子交換法，電阻率10萬

?cm

原理：負極陽離子膜淡水陰離子膜正極鹽水+——+++————++鹽水

C.反滲透法（圖示）

半透膜：膜材為醋酸纖維素膜和聚酰胺膜

濃度差：兩側(cè)分別為鹽溶液和純水

外壓力：大于滲透壓，達到鹽、水分離1.醋酸纖維素膜2.聚酰胺膜純水鹽溶液施加的外壓力

（2）蒸餾制備注射用水最經(jīng)典的方法。用蒸餾水器制得。

小量生產(chǎn)塔式蒸餾水器

大量生產(chǎn)多效蒸餾水機或汽壓式蒸餾水器塔式蒸餾水器結(jié)構(gòu)示意圖1.蒸汽進口2.蒸汽選擇器3.加熱蛇管4.廢氣排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫裝置8.擋水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排氣孔多效蒸餾水機蒸餾塔設(shè)備固定架控制面板冷凝器

（3）注射用水的收集與貯存

1.初餾液不要

2.檢查合格后帶有無菌過濾裝置的密閉系統(tǒng)收集

3.80°C以上保溫、65°C以上保溫循環(huán)或于4°C以下無菌狀態(tài)下貯存

4.12內(nèi)小時用完

◆注射用油

常用的注射用大豆油：酸值不大于0.2

碘值為120--140

皂化值188--200

相對密度0.916--0.922

折光率1.472--1.476◆其他注射用溶劑

1.親水性非水溶劑乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400

2.親油性非水溶劑苯甲酸芐酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯

三、注射用附加劑

1.抗氧劑

2.抑菌劑

3.局部止痛劑

4.pH調(diào)節(jié)劑

5.等滲調(diào)節(jié)劑

6.其他附加劑

注射劑常用的抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體類別名稱常用濃度（％）應(yīng)用范圍抗氧劑亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏堿性藥液

焦亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液亞硫酸氫鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液硫代硫酸鈉0.1適合于偏堿性藥液維生素C0.02～0.5適合于偏酸性藥液焦性沒食子酸酯0.05～0.1適合于油性藥液金屬螯合劑依地酸二鈉0.01～0.05

依地酸鈣鈉0.01～0.05惰性氣體氮氣二氧化碳

等滲溶液

等滲溶液：與血漿滲透壓相等的溶液0.9％的氯化鈉、5％的葡萄糖溶液為等滲溶液肌注：耐受50％～300％靜脈注射：低滲：溶血；高滲：萎縮（速度慢時可自行調(diào)節(jié)）脊椎腔注射：必須等滲滲透壓的調(diào)節(jié)

(1)冰點降低數(shù)據(jù)法:血漿的冰點=

0.52℃溶液的冰點=

0.52℃，與血漿等滲

W=（0.52-a）/bW：需加入等滲調(diào)節(jié)劑的百分含量；

a：藥物溶液的冰點下降度數(shù)；

b：用以調(diào)整的等滲調(diào)節(jié)劑1％溶液的冰點下降度數(shù)

冰點降低數(shù)據(jù)法:

例題：配100ml等滲NaCl溶液，需NaCl多少？1%NaCl：冰點=

0.58℃；血漿：冰點=

0.52℃b=

0.58；純水a(chǎn)=0；∴W=(0.52-0)/0.58=0.9，即需配制0.9％的NaCl溶液?！?00ml×0.9％＝0.9g冰點降低數(shù)據(jù)法:

例題：配100ml的2%鹽酸普魯卡因溶液，需加多少NaCl使成等滲溶液？（血漿：冰點=

0.52℃，1%鹽酸普魯卡因，冰點=

0.12℃）

W=（0.52

a）/b

=（0.52

0.12×2）/0.58

=0.48∴配100ml的2%鹽酸普魯卡因溶液需加入0.48g氯化鈉。

滲透壓的調(diào)節(jié)

(2)氯化鈉等滲當量法:1g藥物呈等滲效應(yīng)的NaCl量（1g藥物=XgNaCl,0.9%NaCl=血漿滲透壓）氯化鈉等滲當量法:

例題：配100ml的2%鹽酸普魯卡因溶液，需加NaCl多少使成等滲溶液？（1g鹽酸普魯卡因的氯化鈉等滲當量為0.18g，0.9%NaCl=血漿滲透壓）

X=0.9%×100

（100×2%）×0.18

=0.9

0.36

=0.54g等張溶液

等滲溶液、是物理化學(xué)概念數(shù)值等于血漿的滲透壓等滲溶液也可能會溶血等張溶液:是生物學(xué)概念數(shù)值等于紅細胞膜張力等張溶液不會溶血

等滲是從物理化學(xué)的角度強調(diào)滲透壓力值的相等，而等張則是從生物學(xué)的角度強調(diào)血細胞是否破裂，不使血細胞破裂的溶液即為等張溶液。滲透壓調(diào)節(jié)

0.9%NaCl，等滲、等張紅細胞膜對某些藥物不是理想的半透膜（鹽酸普魯卡因、甘油）甘油

紅細胞

水

紅細胞

溶血加NaCl、葡萄糖等，避免溶血熱原定義組成

熱原(pyrogen)是微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素，微量即可引起恒溫動物體溫異常升高。磷脂脂多糖蛋白質(zhì)組成脂多糖具有很強的熱原活性。2）熱原的性質(zhì)①耐熱性：180

C3~4h、250

C30~45min、650

C1min可徹底破壞

②水溶性：

③不揮發(fā)性：④濾過性：分子量約10

105，大小約1~5nm

⑤吸附性：⑥被化學(xué)試劑破壞：濃硫酸-重鉻酸鉀溶液、氫氧化鈉、高錳酸鉀及過氧化氫均能破壞熱原3熱原污染途徑①經(jīng)溶劑帶入：②經(jīng)原料帶入：③經(jīng)使用的容器、用具、管道及裝置等帶入：④經(jīng)制備過程帶入：⑤經(jīng)滅菌后帶入：⑥經(jīng)輸液器帶入：（4）去除熱原的方法①容器上熱原：可用高溫法及酸堿法。②水中熱原：蒸餾法及反滲透法。③溶液中熱原：吸附法及超濾法?；钚蕴繉嵩休^強的吸附作用，此外還有助濾脫色作用，注射劑中廣泛采用。超濾膜近年已逐步用于注射劑用于截留大分子雜質(zhì)以提高澄明度及除去熱原。

熱原檢查方法

1．熱原檢查法家兔法檢查靈敏度為0.001ug/ml試驗結(jié)果接近人體真實情況操作繁瑣費時。2．細菌內(nèi)毒素檢查法鱟試劑檢測或量化由革蘭陰性菌產(chǎn)生的細菌內(nèi)毒素比家兔法靈敏10倍，操作簡單易行其對革蘭陰性菌以外的微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素不靈敏尚不能完全代替家兔法。

注射劑容器安瓿西林小瓶輸液瓶軟包裝注射劑容器和處理方法安瓿

玻璃種類

1.中性玻璃

低硼硅酸鹽

穩(wěn)定性較好，作近中性或弱酸性注射劑的容器。

2.含鋇玻璃耐耐堿性能好

3.含鋯玻璃

較高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕（1）安瓿的的種類與式樣式樣:曲頸安瓿，白色與棕色體積:1、2、5、10、20ml色環(huán)易折安瓿點刻痕易折安瓿玻璃容器質(zhì)量要求：無色透明；低膨脹系數(shù)及優(yōu)良的耐熱性，不易爆裂；足夠的物理強度以耐受當熱壓滅菌時所產(chǎn)生較高的壓力差；高度的化學(xué)穩(wěn)定性，不改變?nèi)芤旱膒H,不易被注射液所侵蝕；不得有氣泡、麻點及砂粒，安瓿還應(yīng)熔點較低，易于熔封。對穩(wěn)定性的影響：

pH改變、沉淀、變色、脫片安瓿的處理1.質(zhì)量檢查：物理檢查（安瓿外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、熱穩(wěn)定性等）化學(xué)檢查（耐酸性、耐堿性檢查和中性檢查）裝藥試驗（證明容器對注射劑的質(zhì)量無影響）

2.切割與圓口切割是使安瓿口整齊、無缺口、裂口和雙線，長短符合要求，便于灌藥與包裝。圓口是將強烈火焰噴于頸口截面，使其熔融而光滑。大生產(chǎn)時可采用安瓿自動割圓機。3.洗滌洗滌的步驟洗滌的方式

噴淋式甩水洗滌法,三次（效果較差，1~5ml安瓿）氣水噴射洗滌法（效果較好，用于5~50ml安瓿）加壓噴射氣水洗滌法（質(zhì)量高）氣---水---氣---水（4-8次），大安瓿超聲波洗滌法（效果好，速度快，各種安瓿）最后的洗滌用水應(yīng)是新鮮注射用水

3.干燥或滅菌干燥120-140°C

滅菌180°C，90分鐘滅菌后的安瓿

24小時內(nèi)使用大量生產(chǎn)進行干燥多采用隧道式紅外線干燥烘箱第五章注射劑和眼用液體制劑加壓噴射氣水洗滌機隧道式紅外線干燥箱安瓿生產(chǎn)聯(lián)動化安瓿生產(chǎn)聯(lián)動化原輔料的準備

1．原輔料的選用原料藥必須達到注射用規(guī)格輔料符合藥典規(guī)定的藥用標準，若有注射用規(guī)格，應(yīng)選用注射用規(guī)格。

2．投料計算三、注射劑的制備投料計算

注射劑的配制與過濾方法稀配法全部原料藥物加入全量溶劑中

濃配法全部原料藥加入部分溶劑中先配成濃溶液，濾過后再稀釋至需要濃度用具和容器采用玻璃、不銹鋼、搪瓷、耐酸耐堿陶瓷和無毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等注射液的配制

濃鹽溶液不使用需加熱的溶液不使用注射液的濾過

1．濾過的概念

借助多孔性材料把固體微粒阻留而使液體通過，將固體微粒與液體分離的過程注射液的過濾（一）過濾的機理及影響因素

1、過濾機理過篩作用（表面濾過）和深層截留作用。

2、影響因素：

Poiseuile公式：v=Pлr4/8ηLP:操作壓力；r：毛細管半徑；η：粘度；L：毛細管長度

增加濾速的方法：

提高壓力差增加過濾面積減少濾液粘度減少濾餅厚度增加濾餅顆粒的粒度助濾劑硅藻土活性炭滑石粉紙漿2．濾器的種類

a.垂熔玻璃器b.砂濾棒c.微孔濾膜濾器d.板框壓濾機e.鈦濾器

濾棒漏斗濾球化學(xué)穩(wěn)定性強，濾過無渣脫落，對藥物無吸附作用；易于清洗，可以熱壓滅菌等。硬質(zhì)玻璃細粉燒結(jié)而成注射劑中常作精濾或膜濾前預(yù)濾垂熔玻璃濾器砂濾棒價廉，濾速快，但易脫砂，對藥液吸附性強，吸留藥液多，且可能改變藥液pH值等。注射劑生產(chǎn)中一般作粗濾之用。微孔濾膜濾器內(nèi)裝微孔濾膜進液口出液口高分子材料制成薄膜濾過介質(zhì)。板框壓濾機鈦濾器是用粉末冶金工藝將鈦粉末加工制成，有鈦濾棒與鈦濾片。一般作粗濾之用。（三）過濾裝置采用粗濾與精濾相結(jié)合的方法。1、高位靜壓濾過裝置

適用于小量生產(chǎn)，樓上配液，樓下灌裝。2、減壓濾過裝置整個操作系統(tǒng)在密閉狀態(tài)，藥液不受污染。3、加壓濾過裝置特點：壓力大而穩(wěn)定，濾速快，密閉性能好，空氣中雜質(zhì)、微生物不易進入，濾過質(zhì)量好。適用于大量生產(chǎn)。

減壓濾過裝置

加壓濾過裝置注射劑的灌封灌裝和熔封100級在同一臺機器上完成

灌裝要求：暴露在環(huán)境空氣中進行，嚴格控制環(huán)境潔凈度，縮短藥液暴露時間要求藥液灌注劑量準確，藥液不沾瓶。熔封要求：嚴密不漏氣，安瓿頂端圓整光滑方式：拉絲封口頂封對于易氧化藥物：惰性氣體：

N2和CO2,用于易氧化藥物注射液，惰性氣體的選擇，要根據(jù)品種決定。堿性藥液或鈣制劑，不能用CO2通N2或CO2灌注藥液通N2或CO2熔封注射劑的滅菌和檢漏

滅菌灌封后12小時內(nèi)必須滅菌常用方法流通蒸汽滅菌法注：以油為溶劑的注射劑，選用干熱滅菌法

檢漏滅菌后待溫度稍降用有色溶液注入滅菌器淹沒安瓿注射劑的印字與包裝廣泛使用印字包裝機

澄明度檢查存在問題纖維、白點、玻屑或金屬屑檢查裝置傘棚式安瓿檢查燈檢查方法手持安瓿頸部輕輕旋轉(zhuǎn)藥液傘棚邊緣處藥品與人眼相距20~25cm

目視輸液劑按直立、倒立、平視三步法旋轉(zhuǎn)檢視四、注射劑的質(zhì)量檢查傘棚式安瓿檢查燈

1白色底板2黑色背景3日光燈

傘棚式安瓿檢查燈裝量檢查標示量≤2ml取樣5支標示量

2~50ml取樣3支標示量>50ml最低裝量檢查法檢查熱原檢查無菌檢查降壓物質(zhì)檢查其他檢查

典型注射劑處方與制備工藝分析維生素C（主藥）104g依地酸二鈉（絡(luò)合劑）0.05g碳酸氫鈉（pH調(diào)節(jié)劑）49.0g亞硫酸氫鈉（抗氧劑）2.0g注射用水加至1000ml制備80％注射用水→通CO2→加VC→加NaHCO3→攪拌

EDTA、NaSO3→調(diào)節(jié)pH6.0～6.2→加注射用水（二氧化碳飽和）→過濾→通二氧化碳→灌封（CO2氣流下）→滅菌（100℃流通蒸汽，15min）

VC強酸性，刺激性大，加入碳酸氫鈉或碳酸鈉可調(diào)節(jié)pH值，穩(wěn)定性本品易氧化水解?？諝庵械难鯕?、溶液pH值、屬離子（特別是銅離子）對其穩(wěn)定性的影響較大。本品穩(wěn)定性與溫度有關(guān)。須以100℃流通蒸汽15min滅菌為宜.第四節(jié)輸液定義分類輸液的質(zhì)量要求電解質(zhì)輸液營養(yǎng)輸液膠體輸液含藥輸液輸液(infusionsolution)指由靜脈滴注輸入人體內(nèi)的大劑量（一次給藥100ml以上）注射液無菌無熱原；pH值在4～9的范圍；滲透壓應(yīng)為等滲或偏高滲；不得添加任何抑菌劑；澄明度應(yīng)符合要求；使用安全，不引起血象的任何變化，不引起過敏反應(yīng)，不損害肝腎。水洗原輔料注射用水輸液成品輸液瓶膠塞酸堿處理原水清洗清潔劑處理配制過濾原水清洗純化水清洗灌裝放膜注射用水洗上膠塞軋鋁蓋滅菌貼簽質(zhì)檢純水煮沸乙醇浸泡純水清洗包裝注射用水洗隔離膜注射用水洗純水清洗輸液制備工藝流程輸液容器及其它包裝材料的質(zhì)量要求和處理

1.輸液瓶的質(zhì)量要求與處理

玻璃輸液瓶

質(zhì)量要求

常用規(guī)格100、250、500ml

處理新瓶—水洗和堿洗舊瓶—酸洗硬質(zhì)中性玻璃；物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；外觀無色透明；光滑無條紋；無氣泡、無毛口；瓶口圓整光滑一、輸液的制備

塑料瓶

質(zhì)量要求處理常水沖洗，再用注射用水洗無毒質(zhì)輕機械強度高耐熱、耐水、耐腐蝕化學(xué)穩(wěn)定性強可熱壓滅菌

塑料袋

質(zhì)量要求

處理洗滌方法同輸液瓶。

無毒質(zhì)輕、耐壓、不易破損耐熱性差透濕、透氣，影響藥液穩(wěn)定性橡膠塞

質(zhì)量要求種類硅橡膠塞、丁腈橡膠、聚氯丁烯、聚異戊二烯橡膠塞等處理稀酸、堿洗，水洗，用注射用水煮沸30min，置于新鮮注射用水中備用或熱壓滅菌、干燥后密封備用。富于彈性及柔軟性耐溶不污染藥液化學(xué)穩(wěn)定性強可熱壓滅菌無毒、無溶血性2．橡膠塞和隔離膜的質(zhì)量要求和處理

隔離膜常用滌綸膜處理95％乙醇中浸泡，在純水中煮沸30min，再用注射用水反復(fù)漂洗

注：使用質(zhì)量高的丁腈橡膠、聚氯乙烯橡膠等不必加隔離膜輸液的配制要求配制方法多用濃配法采用新鮮無熱原的注射用水；認真清洗配制用容器、濾過裝置及輸送管道；用完后立即清洗干凈，定時滅菌輸液的濾過

加壓三級濾過裝置

板框式過濾器（或砂濾棒）垂熔玻璃濾器微孔濾膜（孔徑0.65μm或0.8μm）預(yù)濾或初濾精濾精濾輸液的灌封潔凈度100級或局部100級

藥液灌注加隔離膜塞橡膠塞軋鋁蓋藥廠多采用旋轉(zhuǎn)式灌封機、自動翻塞機、自動落蓋軋口機輸液的滅菌

從配制到滅菌不超過4h

輸液瓶裝輸液：滅菌條件為115℃、68.6kPa（0.7kg/cm2）30min。塑料袋裝輸液：滅菌條件為109℃、45min

1．澄明度及不溶性微粒檢查松蓋、歪蓋、崩蓋、漏氣、隔離膜脫落，作為廢品挑出

100ml以上靜脈滴注用注射液：

澄明度符合規(guī)定后，再進行不溶性微粒檢查

2．熱原及無菌檢查

3．pH值、含量測定及特定的檢查項目觀看輸液生產(chǎn)流程

（錄像）

輸液的質(zhì)量檢查二、輸液存在的問題及解決辦法

輸液存在的問題

染菌熱原反應(yīng)澄明度與不溶性微粒的問題原因——原輔料質(zhì)量問題橡膠塞與輸液容器質(zhì)量問題工藝操作中的問題醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置的問題嚴格控制原輔料的質(zhì)量；提高橡膠塞及輸液容器質(zhì)量；

合理安排工序，采取單向?qū)恿鲀艋諝猓捎梦⒖诪V膜濾過和生產(chǎn)聯(lián)動化等措施；

使用無菌無熱原的一次性全套輸液器，在輸液器中安置終端過濾器（0.8μm孔徑的薄膜）；盡量減少生產(chǎn)過程中微生物的污染，同時嚴格滅菌，嚴密包裝

解決辦法第五節(jié)注射用無菌粉末

定義應(yīng)用方法適合藥物配制后注射，或用靜脈輸液配制后靜脈滴注。注射用無菌粉末系指藥物制成