乳腺癌新輔助化療研究進展

乳腺癌是女性最常見的腫瘤之一，但近年來有其逐年增加的趨勢。在中國，它占女性全身腫瘤的7%10%，是女性最常見的腫瘤之一。早在20世紀60年代,Fisher等已提出乳腺癌是一種全身性疾病,其治療應包括全身治療和局部治療兩個部分,且局部治療的過分擴大并不能改善治療效果。Frei在1982年提出新輔助化療的概念,是指在手術治療或放療前進行的全身性、系統(tǒng)性的細胞毒性藥物治療?，F就乳腺癌新輔助化療的一些研究進展綜述如下。1加速增殖期的藥物治療Gunduz等在小鼠動物模型研究中發(fā)現,切除小鼠的腫瘤原發(fā)灶后,其遠處微小轉移病灶的腫瘤細胞增殖指數和外周血循環(huán)中生長因子水平增高,大量靜止期細胞進入增殖期,加速微小轉移灶的擴散。Goldie等的假說認為,腫瘤細胞的耐藥性源于其自身的基因突變,耐藥細胞與腫瘤細胞成正比增加。根據Gunduz的假說理論,在術前開始全身的藥物治療,可以防止微小轉移病灶的腫瘤細胞出現加速增殖,并達到盡早控制原發(fā)灶的目的,同時減少腫瘤細胞在增殖過程中耐藥細胞的產生。以上實驗結果為術前化療提供了生物學的理論基礎。2新輔助化療的臨床意義2.1新輔助化療后乳腺癌的生長情況1990年,Bonadonna等首先報道,將165例腫瘤直徑>3cm的可手術乳腺癌患者隨機分成5組,分別接受3周期CMF(環(huán)磷酰胺600mg/m2、甲氨喋呤40mg/m2及5-氟尿嘧啶600mg/m2)、4周期CMF、3周期FAC(5-氟尿嘧啶600mg/m2、阿霉素60mg/m2及環(huán)磷酰胺600mg/m2)、4周期FAC、3周期FEC(5-氟尿嘧啶600mg/m2、表柔比星60mg/m2及環(huán)磷酰胺600mg/m2)方案新輔助化療,結果97.5%的患者化療后腫瘤較化療前縮小,81%的患者化療后腫瘤直徑<3cm,可接受保乳手術。Gianni等將1355例可手術乳腺癌患者隨機分為三組:A組,術前行CMF序貫A(阿霉素75mg/m2)方案化療;B組,術前行CMF序貫AC(阿霉素60mg/m2和紫杉醇200mg/m2)方案化療;C組,術后行CMF序貫AC方案化療,結果顯示,中位隨訪76個月,B組無復發(fā)生存率明顯高于A組,B組與C組的無復發(fā)生存率比較差異無統(tǒng)計學意義,A組和B組保乳率明顯高于C組(P<0.001)。國內李卉等報道31例Ⅲ、Ⅳ期的乳腺癌患者行新輔助化療,結果提示新輔助化療能降低晚期乳腺癌患者的分期,為手術創(chuàng)造最佳機會,能明顯延長晚期乳腺癌患者的無病生存期,減少或延緩腫瘤的復發(fā)、轉移。以上臨床研究均證明,乳腺癌經新輔助化療后,可使原發(fā)腫瘤體積縮小,從而降低臨床分期,有利于腫瘤切除及增加保乳手術機會。2.2化療藥物及方案對具體腫瘤的影響新輔助化療可直接觀察化療前、后腫瘤的大小、病理學及生物學指標的變化,直觀地了解化療藥物及方案對具體腫瘤是否有效,是最為可靠的體內藥敏試驗。通過新輔助化療模型發(fā)現某些不敏感的化療藥物,可及時調整、更換有效化療藥物,為制定高效化療方案提供可信依據,最大可能地提高化療效果。2.3、期乳腺癌患者化療后療效比較理論上,新輔助化療可通過對全身微轉移灶的控制,提高病理緩解率,從而提高患者生存率。Mauriac等對272例可手術乳腺癌患者中位隨訪34個月,結果表明,新輔助化療組總生存率高于術后化療組(P=0.04)。張斌等將510例Ⅱ、Ⅲ期可手術乳腺癌患者隨機分成兩組:A組,術前短程密集聯(lián)合化療;B組,術后2周行輔助化療,隨訪10年,Ⅱ期乳腺癌患者中A組10年總生存率為78.1%、無病生存率為73.5%,B組總生存率為68.4%、無病生存率為60.7%,2組間差異有統(tǒng)計學意義;Ⅲ期乳腺癌患者中A組10年總生存率為42.3%、無病生存率為40.4%,也明顯高于B組(總生存率為20.4%,無病生存率為18.4%),差異有統(tǒng)計學意義,結果認為,新輔助化療可提高Ⅱ、Ⅲ期可手術乳腺癌患者的10年總生存率。但在臨床試驗NSABPB-18中,對1523例可手術乳腺癌患者隨訪9年,新輔助化療組68%的患者接受保乳手術,病理緩解率為79%,但新輔助化療組與術后化療組無病生存率(55%比53%,P=0.50)和總生存率(69%比70%,P=0.80)差異無統(tǒng)計學意義,但原發(fā)腫瘤對化療反應好者生存率可明顯提高。對于新輔助化療的遠期效果是否優(yōu)于術后化療,仍需經多中心、大樣本、嚴格的隨機試驗和更長時間隨訪后再作結論。2.4能提高化療的效果新輔助化療提供了盡可能早的全身性、系統(tǒng)性的治療,由于術前血管完整,藥物可到達腫瘤的內部,避免由于術后腫瘤血管床的改變而降低腫瘤組織中的藥物濃度,從而提高化療的效果;且新輔助化療可抑制術中腫瘤細胞的轉移活性及術后微轉移灶腫瘤細胞的快速生長,有利于減少腫瘤播散、消滅微小轉移灶。3新輔助化療結合局部治療的聯(lián)合治療新輔助化療已成為乳腺癌患者治療中十分重要的組成部分,但在適用范圍方面尚有很多爭論。2010年NCCN乳腺癌臨床實踐指南(中國版)中提出,對于腫瘤較大的臨床ⅡA、ⅡB和ⅢA(僅T3N1M0)期腫瘤患者,如果除了腫瘤大小外,其他條件均符合保乳手術標準,且患者希望進行保乳手術,應考慮給予新輔助化療。對于計劃接受新輔助化療的患者,應當對腫瘤進行空芯針活檢并對后續(xù)外科治療的瘤床位置進行定位。除非證實為浸潤性乳腺癌,否則不應進行新輔助化療。對于腫瘤無法手術、非炎性乳腺癌的局部晚期乳腺癌即臨床ⅢA(T3N1M0除外)、ⅢB或ⅢC期患者,標準治療為以基于蒽環(huán)類聯(lián)合或不聯(lián)合紫杉類藥物的化療方案作為術前初始治療。對于炎性乳腺癌,2010年NCCN指南中專家組推薦,將以蒽環(huán)類為基礎、聯(lián)合或不聯(lián)合紫杉類的新輔助化療作為初始治療。有文獻報道,將手術作為初始治療其預后非常差,平均生存時間為12～32個月,5年生存率<10%。因此,其治療應采用聯(lián)合治療的模式,術前化療-手術-術后化放療的綜合治療可改善局部區(qū)域的療效,延長患者生存時間和無病生存期。任洪波等對21例接受新輔助化療結合局部治療后繼續(xù)鞏固化療、內分泌治療的炎性乳腺癌隨訪觀察,總有效率為85.7%,3年和5年生存率分別為42.9%及23.8%。對于隱匿性乳腺癌的治療最佳方案難以確定,存在不同的爭議。2010年NCCN指南中提出,對于隱匿性乳腺癌中T0N1M0的患者,可選擇手術聯(lián)合放療;新輔助化療、曲妥珠單抗及內分泌治療可被考慮用于隱匿性乳腺癌中T0N2～3M0患者,并在治療后接受手術治療,但對于術式的選擇仍存在較多爭議。蔡海峰等對17例接受新輔助化療結合手術治療的隱匿性乳腺癌患者隨訪8個月～12年,平均生存5.6年,總緩解率為88.2%,其中部分緩解率為17.6%。因此,盡管新輔助化療在適用范圍中存在很多爭議,一般認為,新輔助化療在臨床上主要用于局部晚期乳腺癌和腫瘤較大的ⅡA、ⅡB和ⅢA(僅T3N1M0)期希望行保乳手術的乳腺癌患者,甚至可用于炎性乳腺癌和隱匿性乳腺癌。4新的抗癲癇藥物和方案4.1mf患者的選擇1976年,Bonadonna等發(fā)表在新英格蘭雜志上的研究報告是顯示聯(lián)合藥物化療有效性的里程碑式的文章,奠定了CMF作為乳腺癌化療的金標準地位。據Erol等報道,使用CMF方案3個周期后,4.1%的局部晚期乳腺癌患者行保乳手術,95.9%的患者行改良根治術,術后所有患者接受放療和3個周期CMF方案化療,結果顯示總緩解率為88%,其中完全緩解率為14.9%,部分緩解率為73%,疾病進展率為2.8%,病理緩解率為18.9%,中位隨訪62個月,平均無病生存時間為64.9個月,平均總生存時間為97.5個月,5年無病生存率和總生存率分別為52%和79.9%,其常見不良反應為惡心、嘔吐、黏膜炎、脫發(fā)和白細胞減少。證實在局部晚期乳腺癌治療中CMF方案有較高的總緩解率,不良反應可耐受。4.2新輔助化療后療效評價1998年早期乳腺癌試驗協(xié)作組(EBCTCG)的薈萃分析結果顯示,與CMF方案比較,使用蒽環(huán)類方案能使患者復發(fā)和死亡危險進一步降低11%與16%,5年和10年病死率分別降低3.5%與4.6%。NSABPB-18試驗是迄今新輔助化療最大樣本的研究,新輔助化療組術前4周期AC方案化療,保乳患者術后放療,>50歲患者化療結束后服用三苯氧胺(TAM),隨訪5年,結果顯示,術前化療可使原發(fā)腫瘤及淋巴結降期,總緩解率達79%,其中完全緩解率為36%,部分緩解率為43%,68%患者接受了保乳治療,病理緩解率為13%,隨訪9年,腫瘤復發(fā)率為10.7%。Mouret-Reynier等研究表明,應用FEC100方案(5-氟尿嘧啶500mg/m2、表柔比星100mg/m2和環(huán)磷酰胺500mg/m2),用于Ⅰ～Ⅲ期初發(fā)可手術乳腺癌患者的新輔助化療,6周期后行手術與放療,結果顯示,總緩解率為75%,其中完全緩解率為22.5%,70%患者接受了保乳手術,病理緩解率為40%,隨訪29.5個月,3例發(fā)生轉移性復發(fā);FEC100方案的主要毒性是骨髓抑制,51.3%患者發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級中性粒細胞減少癥。證實FEC100化療方案對早期可手術乳腺癌患者有效且可良好耐受。4.3乳腺癌患者化療后療效紫杉類藥物的問世是腫瘤化療的重大突破之一。20世紀90年代中期,紫杉醇開始用于乳腺癌術后輔助化療。幾個大型的臨床試驗(CALGB9344、NSABPB-28、BCIRG001)結果顯示,加入紫杉類藥物可顯著改善腋窩淋巴結陽性乳腺癌患者的無病生存率或總生存率。NSABPB-27試驗中2411例可手術的乳腺癌患者隨機分入3組:784例AC方案化療后手術組、783例AC序貫T(多西他賽100mg/m2)方案化療后手術組及777例AC方案化療手術后再行T輔助化療組,初步結果顯示,與AC方案化療后手術組相比,術前予以AC序貫T組具有更好療效,總緩解率為91%,其中完全緩解率為65%,病理完全緩解率為26%。Andrade等的研究中將316例患者隨機分入FEC或DE(多西他賽75mg/m2、表柔比星60mg/m2)化療組,T1/2期患者中,DE組的總緩解率優(yōu)于FEC組,2組保乳率差異無統(tǒng)計學意義,T3和T4a～c期患者中,DE組總生存率和保乳率均顯著高于FEC組,證實對Ⅱ和Ⅲ期乳腺癌患者新輔助化療,DE方案較FEC方案更有效。4.4、期乳腺癌術后放療干預吉西他濱是與阿糖胞苷有關的脫氧胞嘧啶核苷結構類似物,1997年開始應用于臨床,其在乳腺癌治療中單藥治療總有效率達42%,聯(lián)合用藥的總有效率達92%。Estévez等研究表明,應用多烯紫杉醇-吉西他濱(多烯紫杉醇65mg/m2、吉西他濱2500mg/m2)2周方案于Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌患者,6個周期后行手術治療,所有患者術后均常規(guī)接受4個周期AC方案化療,結果顯示,多烯紫杉醇-吉西他濱2周方案對Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌是一有效的新輔助化療方案,總緩解率達71.4%,保乳率達到59%,不良反應可耐受。Yardley等報道Ⅱ期臨床試驗觀察110例局部晚期乳腺癌或炎性乳腺癌患者術前應用GED(吉西他濱800mg/m2,第1、8天;表柔比星75mg/m2,第1天;多烯紫杉醇30mg/m2,第1、8天)方案,4個周期后手術,術后所有患者應用4周期GD(吉西他濱800mg/m2,第1、8天;多烯紫杉醇35mg/m2,第1、8天)方案化療和放療,結果顯示,4個周期GED方案化療后總緩解率為72%,病理完全緩解率為19%,41%患者發(fā)生Ⅲ級中性粒細胞減少癥。證實GED方案作為乳腺癌的新輔助治療有效且可良好耐受,但是多烯紫杉醇每周方案并不能減少Ⅲ級中性粒細胞減少癥的發(fā)生率。5新輔助化療的療效預測因素5.1新輔助化療后乳腺癌的病理完全緩解Her-2基因,又稱neo基因或c-erbB-2基因,位于染色體17q21,它在乳腺癌組織中表達,既是化療耐藥的預測指標,又是預后不良的指標,其跨膜糖蛋白P185對細胞分化、增殖發(fā)揮重要的調控作用。Romond等的研究發(fā)現,Her-2陽性患者對CMF化療方案抵抗,而對以阿霉素為基礎的聯(lián)合化療相對敏感,且呈劑量相關性。Kulka等報道92例接受新輔助化療的乳腺癌患者,結果顯示,13例(14.1%)患者達到病理完全緩解,其中9例三陰性即雌激素受體(ER)、孕激素受體(ER)、Her-2均陰性的乳腺癌患者,1例ER陰性、Her-2陽性,2例患者ER、PR、Her-2均陽性,提示三陰性乳腺癌及Her-2陽性者新輔助化療后得到更高的病理完全緩解率。Chumsri等對33例Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者研究顯示,Her-2陽性患者接受AC序貫T方案化療后取得較高的病理完全緩解率。5.2類藥物治療的敏感性ER可調節(jié)性器官細胞生長發(fā)育,在正常乳腺上皮細胞的胞核內表達,細胞癌變時可消失。離體試驗顯示,ER陰性的腫瘤細胞對于細胞毒藥物,尤其是阿霉素類藥物具有很高的敏感性,且隨著腫瘤細胞的擴增能力增強,其對于化療的敏感性也會隨之增加。Berry等對6644例淋巴結陽性的乳腺癌患者的研究報道也發(fā)現,ER陰性乳腺癌患者接受含蒽環(huán)類藥物和紫杉醇類藥物的化療后,獲益更多。謝菲等對160例接受4個周期紫杉醇類聯(lián)合蒽環(huán)類藥物新輔助化療的乳腺癌患者的資料進行回顧性研究,結果顯示,Her-2過表達、ER陰性者對紫杉醇類藥物聯(lián)合蒽環(huán)類藥物化療方案更敏感,可作為其療效預測參考指標。5.3ki-97在乳腺癌保護護裝Ki-67是一種表達細胞周期G1、S、G2、M期的核蛋白,在正常組織中幾乎不表達,隨著腫瘤惡性程度的增加其表達增高。Sullivan等研究顯示,化療后Ki-67表達降低可提高乳腺癌患者生存率。Masuda等報道33例三陰性乳腺癌患者接受FEC100聯(lián)合紫杉醇類新輔助化療后,Her-2陽性、Ki-67術前高表達者可得到較高的病理完全緩解率,但新輔助化療后Ki-67高表達仍提示預后不良。5.4her-2基因突變p53具有調節(jié)細胞凋亡的活性,提示可能影響抗癌藥物效果。王曉蘭等報道40例乳腺癌患者接受以蒽環(huán)類為基礎的新輔助化療后,Her-2基因無擴增及p53表達陰性者對以蒽環(huán)類為基礎的化療方案敏感。Bao等將68例局部晚期乳腺癌患者隨機分入2組(32例接受紫杉醇類為主的化療,36例接受蒽環(huán)類為主的化療),結果顯示,p53表達水平在接受紫杉醇類藥物治療后顯著降低,p53陰性者接受蒽環(huán)類為主的新輔助化療后獲得較高的總緩解率。5.5新輔助化療的篩選TopoⅡα是細胞毒性藥物潛在的作用靶點,為催化拓撲結構改變的酶系,在DNA的合成、轉錄、核分裂過程以及在形成正確的染色體結構、染色體分離、濃縮中發(fā)揮重要作用,因此,有可能成為輔助化療及新輔助化療的獨立預后指標。Zhu等對76例接受CEF或CMF方案新輔助化療的乳腺癌患者資料進行回顧性分析,得出Her-2、TopoⅡα過表達的患者對CEF和CMF方案更敏感。Orlando等對23例ER、PR陰性及Her-2陽性的T2～T4期乳腺癌患者分析,結果顯示,總病理完全緩解率為26%,其中TopoⅡα過表達者中病理完全緩解率為60%,與TopoⅡα非過表達者(15%)相比差異有統(tǒng)計學意義。6新輔助化療后的局部復發(fā)率許多大型臨床試驗[23,24,25,26,27,28,29]均證實,新輔助化療可縮小腫瘤大小,增加保乳手術的機會。對于保乳手術腫瘤切除的范圍仍存在不同的觀點。通常認為,術中需保證切緣陰性以降低術后局部復發(fā)風險。新輔助化療后使腫瘤縮小甚至達到完全緩解,造成術中難以確定病灶及明確手術安全切緣,導致術后殘余率增高。NSABPB-18的臨床研究中顯示,接受新輔助化療組68%患者接受保乳手術,隨訪9年,新輔助化療組和術后化療組局部復發(fā)率分別為10.7%和7.6%,差異無統(tǒng)計學意義。Ishitobi等對114例T3.1～6cm、N0或N1、M0的乳腺癌患者采用2個周期以蒽環(huán)類為主的新輔助化療后,54例(47.4%)患者達保乳指征并接受保乳手術,其余患者接受根治手術;中位隨訪72個月,接受保乳手術組與根治手術組無局部復發(fā)生存率分別為97%和75%,差異有統(tǒng)計學意義。Fitzal等對308例接受新輔助化療后行保乳術或根治術乳腺癌患者中位隨訪60個月,接受保乳術組和根治術組總生存率分別為92%和72%,差異有統(tǒng)計學意義,其中原發(fā)腫瘤對化療反應好者兩組無局部復發(fā)生存率分別為81%和91%,差異無統(tǒng)計學意義。以上研究表明,新輔助化療降低臨床分期后的局部晚期乳腺癌患者接受保乳手術后,并不增加其局部復發(fā)率。新輔助化療與術后化療相比至少可獲得相近的生存率,說明新輔助化療安全有效,且尤其適用于腫塊較大不宜行保乳手術而又有保乳意愿的患者,但對于新輔助化療是否可提高患者術后生存率的問題,仍需要大樣本的隨機試驗和隨訪后再作結論。7新輔助化療對乳腺癌患者sln活檢的影響腋窩淋巴結清掃目前仍是乳腺癌手術治療的重要組成部分。SLN是指淋巴回流途徑上位于首站的單個或多個淋巴結群。腫瘤的淋巴轉移一般是沿著局部一定的淋巴管道逐級轉移到各級淋巴結的,若SLN內無腫瘤轉移,則以遠的淋巴結很可能無轉移,理論上不必進行淋巴結清掃,從而避免乳腺癌患者因接受腋窩淋巴結清掃造成的上肢淋巴水腫、感覺疼痛或感覺喪失等后遺癥。SLN狀態(tài)在新輔助化療之前可以準確代表整個腋窩情況,但是由于新輔助化療會使腫瘤細胞堵塞淋巴管,造成SLN無法標記,亦有可能使SLN病理分級降低或完全消退,而其他淋巴結在新輔助化療后并未發(fā)生改變。因此,新輔助化療后的SLN活檢,是否能反映腋窩淋巴結的狀態(tài),其精確性是否會下降,仍存在較多爭議。Hunt等的研究中,3746例臨床T1～3N0M0的乳腺癌患者行SLN活檢,其中新輔助化療者有575例(15.3%),結果顯示,新輔助化療組辨認率為97.4%,未行新輔助化療組辨認率為98.7%,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.017);新輔助化療組假陰性率為5.9%,未行新輔助化療組假陰性率為4.1%,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.39)。Nason等研究發(fā)現,對82例臨床腋窩淋巴結陰性的乳腺癌患者行SLN活檢(采用藍色染料與放射性同位素聯(lián)合方法)和腋窩淋巴結清掃,分析新輔助化療是否影響SLN辨認率,結果顯示,SLN總辨認率為80%,接受新輔助化療者辨認率為87%,差異無統(tǒng)計學意義;絕經后患者SLN辨認率明顯降低(P=0.008),總體準確率為92%,假陰性率為16%,其中接受新輔助化療組準確率為77%,假陰性率為33%,差異有統(tǒng)計學意義。Kinoshita的研究中,104例Ⅱ期和Ⅲ期行新輔助化療的乳腺癌患者,化療后均達到臨床N0期,并接受SLN活檢和腋窩淋巴結清掃,結果顯示,SLN辨認率為93.3%,對于SLN可辨認的患者,準確率為95.9%,假陰性率為10.0%,與未接受新輔助化療組(準確率96%,假陰性率為7%)接近;原發(fā)腫瘤為T4期的患者SLN辨認率較低(62.5%),但與T2/T3期患者差異無統(tǒng)計學意義。Ozmen等對77例腋窩淋巴結陽性經新輔助化