2013年上半年美國食品監(jiān)管新劑型和新制品續(xù)

2013年上半年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（f）批準了12個新的分子實體和5個新的原料，共17項。還批準修改說明書,包括新適應(yīng)證、用藥人群、給藥方案和劑量共20項,緩釋或局部使用新劑型11項,新組方6項及其他3項,合計58項;其中優(yōu)先審評3項,加速審評1項和指定孤兒藥物2項(表1)。藥物研究、開發(fā)和評審史中的首次事件、加速或優(yōu)先審評品種包括:①流感疫苗FluBlok,首次用昆蟲病毒(桿狀病毒baculovirus)表達系統(tǒng)和重組DNA技術(shù)制造三價流感疫苗。②米泊美生鈉(mipomersensodium,Kynamro),硫代磷酸寡核苷酸鈉鹽一種注射劑。③苯丁酸甘油酯(Ravicti),用于危及生命的罕見尿素循環(huán)疾病的慢性治療。④加速批準的泊利度胺(pomalidomide,Pomalyst)是第3個免疫調(diào)節(jié)劑類抗腫瘤藥物。⑤卡格列氟嗪(canagliflozin,Invokana)是鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑,是一種新型糖尿病治療藥物。⑥優(yōu)先審評批準二氯化鐳(223Radichloride,Xofigo),第2個前列腺癌藥物。⑦達拉非尼(dabrafenib,Tafinlar)和曲美替尼(trametinib,Mekinist),均為批準用于檢測有BRAF突變的黑素瘤治療新藥。代表靶向轉(zhuǎn)移性黑素瘤的個性化治療和非侵入性腫瘤監(jiān)測的最新進展。⑧甲磺酸帕羅西汀(paroxetinemesylate,Brisdelle),第1個被FDA批準的緩解絕經(jīng)期癥狀的非激素治療藥。有可能引發(fā)新治療趨向。⑨優(yōu)先審評的ado-曲妥珠單抗恩酯(ado-trastuzumabemtansine,Kadcyla)是曲妥珠單抗與一個干擾癌細胞生長DM1的抗體藥物連接物,輸送藥物至癌部位,使腫瘤縮小,減慢疾病進展和延長生存期。是FDA批準的第4個靶向HER2蛋白藥物。⑩優(yōu)先審評和授權(quán)孤兒藥物,首次批準狄諾單抗(denosumab,Xgeva)治療骨巨細胞瘤。(11)批準活性成分左炔諾孕酮對所有育齡婦女無需處方供緊急避孕使用。本文將根據(jù)FDA批準藥物的處方資料,對首次批準上市的12個新分子實體、5個新生物制品及優(yōu)先審評批準藥物和孤兒藥物進行介紹。1新概念1.1劑量及禁忌證阿格列汀(alogliptin,Nesina)是一種選擇性二肽基肽酶-4抑制劑,可減慢腸促胰島素激素失活,從而控制2型糖尿病患者血糖濃度和以依賴葡萄糖方式減低空腹和餐后血糖濃度。適用于輔助飲食和運動改善2型糖尿病成年患者的血糖控制,禁用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒。劑量和用法:①腎功能正常或輕度受損患者推薦劑量25mg每天1次。②空腹或與食物同服均可。③中度或嚴重腎受損或腎病終末期按肌酐清除率調(diào)整劑量。中度腎受損,肌酐清除率為30～60ml/min時,12.5mg每天1次;嚴重腎受損,肌酐清除率<30ml/min,6.25mg每天1次。禁忌證:對本產(chǎn)品有過敏反應(yīng)、血管水腫或嚴重皮膚超敏反應(yīng)史者禁用。警告和注意事項:①急性胰腺炎:有上市后急性胰腺炎報告。如有可疑癥狀,應(yīng)立即停用。②超敏性:上市后報告用該藥治療患者中有過敏性反應(yīng)、血管水腫和嚴重皮膚不良反應(yīng)。此類病例應(yīng)立即停藥并評估其他潛在原因,開始適當監(jiān)視和治療。③肝臟影響:上市后報道有肝衰竭,有時有致命性。如檢測到肝損傷,應(yīng)立即中斷此藥和評估可能原因。如確認肝損傷且不能找到其他病因,不宜使用此藥。④低血糖:當使用胰島素促分泌素(如磺酰脲類)或胰島素與此藥聯(lián)合治療時,需降低相關(guān)藥物劑量以降低低血糖風險。⑤大血管癥風險:尚無確定用此藥或任何其他降糖藥大血管癥風險減低的臨床研究結(jié)論證據(jù)。不良反應(yīng):常見為鼻咽炎、頭痛和上呼吸道感染。1.2高膽固醇fige,mra米泊美生鈉注射液(mipomersensodium,Kynamro)是無菌、透明、無色至微黃色的皮下注射劑,是載脂蛋白(apo)B-100合成的寡核苷酸抑制劑,通過序列特異性結(jié)合至信使核糖核酸(mRNA),抑制apoB合成導(dǎo)致mRNA的降解,破壞mRNA功能。作為輔助降脂藥物,適用于有純合子家族性高膽固醇血癥的患者。劑量和用法:200mg每周1次,皮下注射;治療前應(yīng)測量谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和總膽紅素。禁忌證:①有中重度肝受損或活動性肝病,包括原因不明的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高。②已知對產(chǎn)品成分過敏。警告和注意事項:①尚未確定非純合子家族性高膽固醇血癥的高膽固醇血癥患者用藥的安全性和有效性。②尚未確定對心血管發(fā)病率和死亡率的影響。③建議不要輔助用于低密度脂蛋白血漿置換。不良反應(yīng):①84%患者發(fā)生注射部位反應(yīng)和局部典型的紅斑、疼痛、瘙癢和腫脹。②流感樣癥狀,如發(fā)熱、畏寒、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、身體不適或疲勞,多發(fā)生在注射2d內(nèi)。③轉(zhuǎn)氨酶升高,特別是谷丙轉(zhuǎn)氨酶。特殊人群中使用:哺乳期婦女應(yīng)停藥或終止哺乳;未確定對兒童患者的安全性和有效性。1.3劑量及觀察要求苯丁酸甘油酯(glycerolphenylbutyrate,Ravicti)口服液是一種透明、無色至淺黃色口服液。用于患尿素代謝疾病,不能單獨用飲食限制蛋白及氨基酸的成年和≥2歲兒童的治療。劑量和用法:指導(dǎo)患者進食和通過口服注射器或定量杯直接口服。推薦劑量范圍是4.5～11.2ml/(m2·d),相當于5～12.4g/(m2·d),每天總劑量分成3等份給予。從小劑量開始,每天最大劑量是17.5ml(19g),肝受損患者應(yīng)適當降低劑量。必須與飲食限制同時進行。對不適于用飲食控制的患者,建議開始劑量為4.5ml/(m2·d)。禁忌證:<2月齡患兒;已知對苯丁酸鹽超敏患者。警告和注意事項:神經(jīng)毒性:有神經(jīng)毒性癥狀需減低劑量。胰腺功能不全患者中苯丁酸鹽吸收減低者,應(yīng)嚴密監(jiān)視血氨水平。不適于治療有尿素循環(huán)疾病的急性高氨血癥患者。尚未確定對治療N-乙酰谷氨酸合酶缺乏癥的安全性和療效。不良反應(yīng):最常見腹瀉、腹脹和頭痛。藥物相互作用:皮質(zhì)激素類、丙戊酸或氟哌啶醇可能增加血氨水平,應(yīng)嚴密監(jiān)視。丙磺舒可能影響該藥代謝物(苯乙酰谷氨酰胺和苯乙酸)的腎排泄。特殊人群中使用:①妊娠:動物實驗可致胎兒危害。②哺乳期婦女應(yīng)停藥或終止哺乳。1.4聯(lián)合免疫治療泊利度胺(pomalidomide,Pomalyst)膠囊是沙利度胺類似物,一種有抗腫瘤活性的免疫調(diào)節(jié)劑?？梢种圃煅到y(tǒng)腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)凋亡、抑制對來那度胺耐藥的多發(fā)性骨髓瘤細胞株的增殖,與地塞米松協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡,增強T細胞和天然殺傷細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和抑制單核細胞促炎性細胞因子的生成。適用于曾接受至少兩種治療(包括來那度胺和波替單抗)和已證實疾病進展或末次治療后60d內(nèi)患多發(fā)性骨髓瘤的患者。劑量和用法:在第1～21天每天口服4mg,28d為一個療程。警告和注意事項:①血液系統(tǒng)毒性:可致中性粒細胞減少,應(yīng)密切監(jiān)視。②有胚胎-胎兒毒性和靜脈血栓栓塞風險,妊娠期禁用。不良反應(yīng):最常見疲乏、中性粒細胞減少、貧血、便秘、惡心、腹瀉、呼吸困難、上呼吸道感染、背痛和發(fā)熱。在特殊人群中使用:哺乳期婦女應(yīng)停藥或終止哺乳。血清肌酐>3.0的患者應(yīng)避免使用。1.5第1代見表1奧培米芬(ospemifene,Osphena)片是一種組織選擇性雌激素激動劑(拮抗劑)。通過與雌激素受體結(jié)合,導(dǎo)致在某些組織中雌激素通路的激活(激動作用)和阻斷其他雌激素通路(拮抗作用)。適用于因絕經(jīng)外陰和陰道萎縮所致中重度性交痛的治療。劑量和用法:與食物同服,每日1片。禁忌證:未確診的生殖器異常出血。已知或懷疑雌激素依賴性腫瘤(如乳腺癌)?；顒有陨铎o脈血栓、肺栓塞或類似病史?；顒有詣用}血栓性疾病(如卒中和心肌梗死)或類似病史。已知或懷疑妊娠。不良反應(yīng):主要為潮熱、陰道分泌物增加、肌肉痙攣和多汗。藥物相互作用:不應(yīng)同時使用雌激素、雌激素激動劑(拮抗劑)、氟康唑和利福平,可致該藥血藥濃度改變。在人乳汁中排泄尚不明確。1.6治療非硬化癥富馬酸二甲酯(dimethylfumarate,Tecfidera),一種灰白色粉劑,高度溶于水。適用于復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥患者的治療。劑量和用法:開始劑量為120mg每天2次,口服,共7d。應(yīng)完整吞服,不宜擠壓、咀嚼,或?qū)⒛z囊劑內(nèi)容灑在食物上。警告和注意事項:該藥可能致淋巴細胞減少。有子宮內(nèi)膜癌和心血管疾病風險。建議開始該藥治療前檢測全細胞計數(shù),并定期復(fù)查。嚴重感染患者不宜用藥。妊娠期可能致胎兒危害。不良反應(yīng):最常見不良反應(yīng)是顏面潮紅、腹痛、腹瀉和惡心。1.7特殊類型血糖控制劑量gfr卡格列氟嗪(canagliflozin,Invokana)片是一種鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑,可降低被濾過葡萄糖的再吸收和葡萄糖閾值,從而增加尿葡萄糖排泄。作為成年2型糖尿病的輔助治療,改善血糖的控制。不適于1型糖尿病或糖尿病性酮癥酸中毒的治療。劑型和給藥方法:①推薦開始劑量為100mg,每天1次,每日第一餐前服用;耐藥患者、腎小球濾過率(GFR)≥60ml/min/1.73m2和需要額外的血糖控制劑量者,可增加至300mg,每天1次;②開始用藥前評估腎功能,GFR為45～60ml/min/1.73m2患者,應(yīng)限制至100mg,每天1次;如GFR<45ml/min/1.73m2,則不宜用藥。禁忌證:①對該藥有嚴重超敏反應(yīng)史者禁用。②嚴重腎受損、腎病終末期或正在透析者禁用。警告和注意事項:①低血壓:有腎功能損傷、老年、低血壓或用降壓藥者,血容量減少相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率較高,開始用藥前和治療期間應(yīng)監(jiān)視體征和癥狀。②肝、腎功能受損:治療期間監(jiān)視肝、腎功能,有嚴重肝受損不建議使用。③高鉀血癥:有腎功能受損和易患高鉀血癥患者應(yīng)監(jiān)視血鉀水平。④低血糖:與胰島素聯(lián)用應(yīng)注意低血糖風險。⑤生殖器真菌感染:應(yīng)及時治療。⑥超敏反應(yīng):終止用藥,監(jiān)視直至體征和癥狀消失;⑦低密度脂蛋白膽固醇增加:需定期檢測和治療。不良反應(yīng):最常見女性生殖器真菌感染、尿路感染和尿量增加。藥物相互作用:①與UGT誘導(dǎo)劑(如利福平)聯(lián)用考慮增加劑量至300mg;②監(jiān)視地高辛水平。特殊人群中使用:在妊娠婦女尚無相關(guān)對照研究,對胎兒有潛在風險。哺乳期應(yīng)停藥或終止哺乳。1.8并發(fā)癥和不良反應(yīng)糠酸氟替卡松和維蘭特羅(vilanterol,BreoEttipta)吸入粉劑是一種吸入皮質(zhì)激素和長效β2-腎上腺能激動劑的組合,適用于慢性阻塞性肺病(COPD)患者,每天1次長期維持治療。不適用于緩解急性支氣管痙攣或為哮喘的治療。劑量和用法:①只經(jīng)口吸入。②COPD的維持治療:100μg/25μg,每天1次吸入。禁忌證:對牛奶蛋白或任何成分嚴重超敏者禁用。警告和注意事項:①增加哮喘相關(guān)死亡的風險。②不宜用于急性惡化的COPD或急性癥狀的治療。③不宜與另一種含LABA的藥物聯(lián)用,以免過量。④可能發(fā)生口腔和咽部白色念珠菌感染。應(yīng)定期監(jiān)視患者,吸入后嗽洗口腔有助于減低風險。⑤COPD患者有增加肺炎的風險。監(jiān)視患者肺炎體征和癥狀。⑥感染的潛在惡化(如肺結(jié)核、真菌、細菌、病毒或寄生蟲感染等)。⑦腎上腺皮質(zhì)功能受損的風險。⑧用極高劑量或易感個體在常規(guī)劑量可能發(fā)生腎上腺功能亢進或腎上腺抑制。如發(fā)生,應(yīng)緩慢停藥。⑨如發(fā)生疑似支氣管痙攣,應(yīng)終止用藥。⑩心血管疾病患者慎用。(11)定期評估骨密度。(12)嚴密監(jiān)視青光眼和白內(nèi)障。(13)有驚厥性疾病、甲狀腺病、糖尿病和酮癥酸中毒患者慎用。(14)要警惕低鉀血癥和高血糖。中度或嚴重肝受損患者中糠酸氟替卡松暴露可能增加。監(jiān)視全身皮質(zhì)類固醇效應(yīng)。不良反應(yīng):最常見鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛和口腔念珠菌病。藥物相互作用:服該藥期間強細胞色素P4503A4抑制劑(如酮康唑)應(yīng)慎用,可能致全身性皮質(zhì)類固醇和心血管效應(yīng);單胺氧化酶抑制劑和三環(huán)類抗抑郁藥應(yīng)極慎用,對血管系統(tǒng)有潛在影響;β-受體阻滯劑應(yīng)慎用,可能產(chǎn)生嚴重支氣管痙攣;利尿藥應(yīng)慎用;同時用β-激動劑和/或保鉀利尿藥可致低鉀血癥。1.9治療非流變性疾病的患者二氯化鐳(223Radichloride),是一種放射治療藥,發(fā)射α粒子。注射劑溶液無色、透明等張和無菌,靜脈給藥。適用于有去勢耐受前列腺癌、癥狀性骨轉(zhuǎn)移和無已知內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病患者的治療。α粒子射程范圍小于100μm(小于10個細胞直徑),局限于對周圍正常組織損傷。劑量和用法:給藥劑量為50kBq/kg,給予4周間隔,共6次注射。警告和注意事項:①骨髓抑制:治療開始前和每次用藥前測量血細胞計數(shù);如治療后6～8周內(nèi)血細胞計數(shù)未恢復(fù)應(yīng)終止用藥;嚴密監(jiān)視患者骨髓受損情況,如盡管支持治療后仍有危及生命并發(fā)癥應(yīng)終止用藥。②妊娠期禁用。不良反應(yīng):最常見血細胞減少、惡心、腹瀉、嘔吐和周圍水腫。1.10brafv00e突變甲磺酸達拉非尼(dabrafenib,Tafinlar)膠囊是一種激酶抑制劑。該藥在體外和體內(nèi)抑制BRAFV600突變陽性黑素瘤細胞生長,對BRAFV600E、BRAFV600K和BRAFV600D酶體外IC50值分別為0.65、0.5和1.84nmol/L,抑制野生型BRAF和CRAF激酶IC50值分別為3.2和5.0nmol/L。適用于有不能切除或轉(zhuǎn)移黑素瘤,以及用FDA批準測試檢測絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(BRAF)V600E突變患者的治療。不適用于有野生型BRAF黑素瘤患者的治療。劑量和用法:開始治療前應(yīng)確證在腫瘤標本中存在BRAFV600E突變。推薦劑量是150mg口服每天2次,在進餐前1h或進餐后至少2h服用。警告和注意事項:①新原發(fā)性皮膚惡性病:開始治療前,用治療時每3個月和終止治療后6個月進行皮膚學評價。②在BRAF野生型黑素瘤中可能促腫瘤細胞增殖。③嚴重發(fā)熱性藥物反應(yīng):不宜用藥。④高血糖:在糖尿病或高血糖患者中預(yù)先監(jiān)視血清水平。⑤葡萄膜炎和虹膜炎:常規(guī)監(jiān)視患者視力。⑥葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏:嚴密監(jiān)視溶血性貧血。⑦胚胎胎兒毒性:可能致胎兒危害。不良反應(yīng):最常見角化過度、頭痛、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、皮膚乳頭狀瘤和脫發(fā)。藥物相互作用:不建議同時給予CYP3A4或CYP2C8的強抑制劑,以及給予強CYP3A4或CYP2C8誘導(dǎo)劑。增加胃pH值藥物可能減低藥物濃度。與CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2B6的敏感底物藥物同時使用可能導(dǎo)致這些藥物療效喪失。在特殊人群中使用:哺乳期婦女應(yīng)停藥或終止哺乳。對育齡女性可致胎兒潛在風險,可能使激素避孕藥療效較低,應(yīng)使用另外避孕方法,治療期間和終止治療后4周使用高效避孕。男性患者可致精子受損。1.11braf抑制劑曲美替尼(trametinib,Mekinist)片是一種胞外信號調(diào)控激酶1(MEK1)和MEK2活性的可逆性抑制。適用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤,用FDA批準測試檢驗有BRAFV600E或V600K突變患者。該藥抑制BRAFV600突變陽性黑素瘤細胞在體外和體內(nèi)生長。不適用于治療以前曾接受BRAF抑制劑治療患者。劑量和用法:開始治療前應(yīng)確證在腫瘤標本存在BRAFV600E或V600K突變。推薦劑量是2mg口服每天1次,用餐前至少1h或用餐后至少2h。警告和注意事項:①心肌病:1個月治療后再評估LVEF,其后每2至3個月評估一次。②視網(wǎng)膜色素上皮脫落(RPED):對任何視覺障礙進行眼科評價。如被診斷RPED不宜用藥或如3個月后無改善終止用藥。③視網(wǎng)膜靜脈阻塞:終止用藥。④間質(zhì)性肺疾病:對新發(fā)生或進展性不能解釋的呼吸道癥狀,如咳嗽、呼吸困難和缺氧等,應(yīng)終止用藥。⑤嚴重皮膚毒性:監(jiān)視皮膚毒性和繼發(fā)感染。對不能耐受2級、3或4級皮疹,或停藥3周內(nèi)未改善,應(yīng)終止用藥。⑥胚胎胎兒毒性:可能致胎兒危害。不良反應(yīng):最常見皮疹、腹瀉和淋巴水腫。特殊人群中使用:哺乳期婦女應(yīng)停藥或終止哺乳。可能損害生育能力。1.12其他特殊類型治療甲磺酸帕羅西汀(paroxetinemesylate,Brisdelle)是一種口服給藥的選擇性5-HT攝取抑制劑(SSRI),適用于治療中度至嚴重伴絕經(jīng)血管舒縮癥狀。不適用于任何精神狀況的治療。劑量和用法:推薦劑量為7.5mg,每晚睡前1次。禁忌證:禁與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)同時使用或MAOI使用的14d內(nèi)使用。禁與硫利達嗪(thioridazine)或匹莫齊特(pimozide)使用。對該藥任何成分過敏者禁用。妊娠期禁用。警告和注意事項:①自殺:監(jiān)視自殺或行為不尋常變化。②5-羥色胺綜合征:用SSRI曾報道5-羥色胺綜合征,潛在危及生命。應(yīng)中止給藥并開始支持治療。③他莫昔芬:同時給藥時他莫昔芬的療效可能減低。④異常出血:有出血癥狀或與非甾體抗炎藥(NSAID)和影響凝血功能藥物同時使用存在風險。⑤低鈉血癥:可能發(fā)生伴隨抗利尿激素分泌異常綜合征。⑥骨折:曾有SSRI治療和骨折相關(guān)的報道。⑦躁狂/輕躁狂的激活:對躁郁癥和監(jiān)視躁狂/輕躁狂篩選。⑧癲癇發(fā)作:有癲癇發(fā)作或有可能降低癲癇發(fā)作閾值情況的患者慎用。⑨靜坐不能:大多數(shù)可能在治療頭幾周發(fā)生。(10)急性閉角型青光眼:在窄角型青光眼患者中可能致急性閉角型青光眼,提醒有窄角型青光眼患者報告視覺癥狀。不良反應(yīng):最常見頭痛、疲乏、惡心和嘔吐。藥物相互作用:帕羅西汀是一種強CYP2D6抑制劑,共同使用可能改變被CYP2D6代謝的其他藥物的濃度。2水生植物2.1和乙型引起感染主動免疫重組血凝素流感疫苗FluBlok是一種來自3株流感病毒的重組血凝素(HA)蛋白的為肌內(nèi)注射的無菌、透明、無色溶液。適用于流感病毒亞型A和乙型引起感染主動免疫。被批準在18～49歲人群中使用。劑量和用法:劑量為單次0.5ml,肌內(nèi)注射。禁忌證:對疫苗中任何組分有嚴重過敏反應(yīng)者禁用。警告和注意事項:如接受既往流感疫苗的6周內(nèi)發(fā)生Guillain-Barré綜合征,應(yīng)根據(jù)仔細考慮潛在獲益和風險。不良反應(yīng):成年中最常見注射部位疼痛、頭痛、疲乏和肌痛。在特殊人群中使用:尚未在妊娠婦女、哺乳母親、兒童或50歲和以上成年中確定安全性和有效性。2.2曲妥珠單抗單抗組ado-曲妥珠單抗恩酯(ado-trastuzumabemtansine,kadcyla)是一個靶向HER2抗體藥物結(jié)合物,其中含人源化抗-HER2IgG1(即曲妥珠單抗)與微管抑制藥DM1通過穩(wěn)定硫醚連接物MCC共價連接。作為單藥,適用于HER2陽性的轉(zhuǎn)移乳癌,既往接受曲妥珠單抗和一種紫衫烷類,單獨或聯(lián)合應(yīng)用或6個月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)患者的治療。劑量和用法:只為靜脈輸注,不宜使用5%葡萄糖溶液。推薦最大劑量是3.6mg/kg,每3周一個周期,靜脈輸注給藥直至疾病進展或不能接受毒性。警告和注意事項:①肺毒性:診斷有間質(zhì)性肺病或肺炎患者永久終止治療。②輸注相關(guān)反應(yīng):輸注期間和用藥后應(yīng)監(jiān)視體征和癥狀。如發(fā)生輸注相關(guān)反應(yīng)或超敏反應(yīng),如肝毒性、左心室功能障礙、肺毒性或周圍神經(jīng)病變,需暫停、減量或終止治療。③血小板減少:每次給藥前監(jiān)視血小板計數(shù),適當時調(diào)整劑量。④神經(jīng)毒性:監(jiān)視體征和癥狀。對經(jīng)受3或4級周圍神經(jīng)病變患者暫時不宜給藥。⑤HER2檢驗:由有測試能力的實驗室用FDA批準的檢驗進行檢驗。不良反應(yīng):最常見疲乏、惡心、肌肉骨骼痛、血小板減少、頭痛、轉(zhuǎn)氨酶增加和便秘。在特殊人群中使用:有胎兒毒性風險,哺乳母親應(yīng)酌情停藥或終止哺乳。對于預(yù)防和計劃妊娠婦女應(yīng)提出忠告,鼓勵患者參加妊娠注冊。2.3給藥劑量及指導(dǎo)原則人凝血酶原復(fù)合濃縮物(humanprothrombincomplexconcentrate,Kcentra)是一種從美國人源血漿制備的4因子凝血酶原復(fù)合濃縮物,含維生素K依賴凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ,和抗血栓蛋白C和S。適用于因維生素K拮抗劑(如華法林)治療誘發(fā)的急性大出血、成年患者急性獲得性凝血因子缺乏癥。劑量和用法:僅靜脈使用。①應(yīng)根據(jù)患者的基線國際標準化比值(INR)值和體質(zhì)量個體化給藥。②一旦該藥影響已消失,應(yīng)同時給予維生素K以維持因子水平。③臨床數(shù)據(jù)不支持重復(fù)給藥。④以0.12ml/(kg·min)[約3U/(kg·min)]直至最大速率8.4ml/min(約210U/min)。正常效力為每小瓶500U,在重建配制后約25U/ml。每批產(chǎn)品均參比國際單位。劑量按體質(zhì)量不超過100kg定。對體質(zhì)量大于100kg患者則不超過最大控制劑量。給藥指導(dǎo)原則為:①治療前INR2<4時,該藥劑量(因子Ⅸ的單位數(shù))為25U/kg,最大劑量不超過2500U/kg;②治療前INR為4～6時,該藥劑量為35U/kg,最大劑量不超過3500U/kg;③治療前INR>6時,該藥劑量為50U/kg,最大劑量不超過5000U/kg。禁忌證:①已知對該藥中任何組分包括肝素,因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ,蛋白C和S,抗凝血酶Ⅲ和人白蛋白有過敏或嚴重全身反應(yīng)禁用。②彌散性血管內(nèi)凝血和已知肝素誘發(fā)血小板減少者禁用。警告和注意事項:①可能發(fā)生超敏反應(yīng)。如有必要,終止給藥和實行適當治療。②曾報道接受該藥患者發(fā)生動靜脈血栓栓塞并發(fā)癥。在3個月前有血栓栓塞事件患者可能不宜使用。③可能有傳播傳染性病原體如病毒等的風險。不良反應(yīng):最常見頭痛、惡心、嘔吐,關(guān)節(jié)痛和低血壓,最嚴重為血栓栓塞事件,包括卒中、肺栓塞和深部靜脈血栓形成。特殊人群中使用:尚無妊娠期人類或動物數(shù)據(jù),只有明確需求才使用。2.4免疫耐受性血友病b患者的預(yù)防重組凝血因子Ⅸ(Rixubis)是一種用重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的純制蛋白。其氨基酸序列與血漿來源因子Ⅸ的Ala-148等位基因型相同,其結(jié)構(gòu)和功能特性與血漿來源因子Ⅸ相似。適用于血友病B成年患者控制和預(yù)防出血發(fā)作,可用于血友病B成年患者圍手術(shù)期處理及常規(guī)預(yù)防以減少出血發(fā)作頻數(shù)。不適用于有誘發(fā)免疫耐受性的血友病B患者。劑量和用法:只為配制重建后靜脈使用?？刂坪皖A(yù)防出血發(fā)作和圍手術(shù)期處理,