帕瑞昔布用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的mea分析

葡萄酸酶抑制劑具有抑制術(shù)后疼痛意識(shí)、減少阿片酸劑量和相關(guān)副作用的功效，廣泛用于臨床麻醉。但傳統(tǒng)的非選擇性非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)在抑制COX-2的同時(shí)抑制COX-1會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷血小板功能,引起術(shù)后出血,胃腸道潰瘍等不良反應(yīng),限制了其在臨床中的應(yīng)用。研究表明,選擇性COX-2抑制劑,治療劑量只抑制COX-2而不抑制COX-1(兩者的選擇性比例接近28000?1),與傳統(tǒng)的NSAIDs有相似的效能,但卻具有更好的安全性和耐受性。帕瑞昔布是最早發(fā)現(xiàn)的可經(jīng)靜脈或肌肉給藥的選擇性COX-2抑制劑,能解決口服劑型患者術(shù)后口服給藥困難或產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果不夠迅速的弊端而備受關(guān)注。國(guó)內(nèi)于2007年首次在北京、青島、沈陽(yáng)、上海、廣東等8家醫(yī)院進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn),并于2008年10月在國(guó)內(nèi)上市。近年來(lái),國(guó)外不斷出現(xiàn)臨床使用帕瑞昔布輔助術(shù)后PCA(患者自控鎮(zhèn)痛)鎮(zhèn)痛的報(bào)道,但對(duì)其臨床效果和安全性缺少系統(tǒng)研究和評(píng)價(jià)。為此,本文通過(guò)對(duì)帕瑞昔布術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),以客觀評(píng)估帕瑞昔布的有效性和安全性,為臨床應(yīng)用提供證據(jù)。1數(shù)據(jù)和方法1.1標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的包含1.1.1研究設(shè)計(jì)1.1.2靜注劑量7.試驗(yàn)組:PCA聯(lián)合帕瑞昔布術(shù)后短期(連續(xù)使用≤3天)靜注(首劑40mg,以后20mg或40mgbid靜注),其他與對(duì)照組相同。對(duì)照組:在同一時(shí)間給予等毫升數(shù)的生理鹽水。1.1.3疼痛療效評(píng)價(jià)(1)患者對(duì)試驗(yàn)用藥的滿意度評(píng)價(jià)(patients’globalevaluationofstudymedication,PGESM),即患者靜脈注射帕瑞昔布后在指定的時(shí)間內(nèi)(24、48、72h),以自身疼痛緩解的程度為依據(jù)對(duì)帕瑞昔布的鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行四點(diǎn)法評(píng)價(jià):1=疼痛無(wú)緩解;2=疼痛得到一定緩解,但不明顯;3=疼痛得到明顯緩解;4=疼痛完全緩解。本研究將患者評(píng)價(jià)疼痛得到明顯緩解或完全緩解者定義為“有效”;評(píng)價(jià)疼痛得到一定程度的緩解,但效果不明顯或完全沒(méi)有緩解者定義為“無(wú)效”。(2)阿片類(lèi)藥物的不良反應(yīng):呼吸抑制、惡心嘔吐、瘙癢癥等。1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)PCA鎮(zhèn)痛前單次靜注帕瑞昔布;(2)術(shù)后非PCA聯(lián)合鎮(zhèn)痛。1.3文獻(xiàn)檢索的情況計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EBSCO、Springer、Ovid、CNKI和外文醫(yī)學(xué)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(foreignjournalsintegrationssystem),檢索起止時(shí)間均從1999年至2009年。根據(jù)摘要在外文醫(yī)學(xué)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、OVID上檢索全文,或與作者和生產(chǎn)廠家聯(lián)系索取全文和未發(fā)表的文獻(xiàn)(灰色文獻(xiàn)),對(duì)已獲全文的追查相關(guān)參考文獻(xiàn)。檢索詞包括parecoxibsodium、帕瑞昔布、cyclooxygenase-2inhibitor、環(huán)氧化酶-2抑制劑、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),語(yǔ)種為英語(yǔ)和中文。1.4偏倚的檢測(cè)條件按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。主要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為:(1)試驗(yàn)設(shè)計(jì)(隨機(jī)、盲法、分配隱藏情況);(2)各組間病人基線情況;(3)是否報(bào)告失訪和退出。若該研究滿足所有的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),存在偏倚的可能性很小,為A級(jí);若該研究任何一條或多條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足,存在偏倚的可能性為中度,為B級(jí);若任何一條或多條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足,存在偏倚的可能性很大,為C級(jí)。1.5統(tǒng)計(jì)方法和統(tǒng)計(jì)方法用RevMan4.2.10軟件進(jìn)行Meta分析,計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI表示,連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%CI表示,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),試驗(yàn)間異質(zhì)性采用卡方檢驗(yàn)(檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為α=0.1),當(dāng)結(jié)果不存在異質(zhì)性時(shí)(α>0.1),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,當(dāng)結(jié)果存在異質(zhì)性時(shí),尋找產(chǎn)生的原因,若無(wú)臨床異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,并謹(jǐn)慎解釋結(jié)果。如不同醫(yī)院、手術(shù)種類(lèi)、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)短、麻醉方式等,并可采取亞組分析和敏感性分析減少異質(zhì)性的影響。若納入試驗(yàn)提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析時(shí),只對(duì)其進(jìn)行描述性的定性分析。2結(jié)果2.1基線特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果根據(jù)以上檢索策略共檢出13篇文獻(xiàn),排除其中的6篇文獻(xiàn),最終納入7篇文獻(xiàn)共1939例患者進(jìn)行評(píng)價(jià)(見(jiàn)圖1)。各納入研究的基線特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均采用隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì),均報(bào)告了退出試驗(yàn)的人數(shù)和原因,明確指出各組試驗(yàn)組的基線情況可比,但所有試驗(yàn)均未說(shuō)明是否進(jìn)行了充分的隱藏和采用ITT分析。所以,所有研究均為B級(jí)。3篇文獻(xiàn)根據(jù)濃度的不同分成3組,Meta分析時(shí)取推薦給藥劑量(首劑40mg靜注,以后40mg或20mgbidiv)進(jìn)行綜合分析。2.2統(tǒng)計(jì)分析的結(jié)果2.2.1固定效應(yīng)模型分析2篇文獻(xiàn)(n=166)比較了術(shù)后第1天患者的滿意度評(píng)價(jià),2個(gè)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)Meta分析。結(jié)果顯示,兩組患者在術(shù)后第1天(24h末)對(duì)鎮(zhèn)痛效果的評(píng)價(jià)為“有效”和“無(wú)效”的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,RR(95%CI)分別為1.41(1.13,1.75)和0.43(0.26,0.72)(圖2)。2.2.2固定效應(yīng)模型分析3篇文獻(xiàn)(n=868)比較了術(shù)后第2天患者的滿意度評(píng)價(jià),3個(gè)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)Meta分析。結(jié)果顯示,兩組患者在術(shù)后第2天(48h末)對(duì)鎮(zhèn)痛效果的評(píng)價(jià)為“有效”、“無(wú)效”的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,RR(95%CI)分別為1.25(1.15,1.35)和0.44(0.34,0.57)(圖3)。2.2.3固定效應(yīng)模型分析2篇文獻(xiàn)(n=748)比較了術(shù)后第3天患者的滿意度評(píng)價(jià),2個(gè)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)Meta分析。結(jié)果顯示,兩組患者在術(shù)后第3天(72h末)對(duì)鎮(zhèn)痛效果的評(píng)價(jià)為“有效”、“無(wú)效”的發(fā)生率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,RR(95%CI)分別為1.30(1.21,1.40)和0.33(0.23,0.48)(圖4)。2.2.4關(guān)于痛炎發(fā)生率的一般文獻(xiàn)見(jiàn)表2,《文獻(xiàn)2》,載各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。2篇文獻(xiàn)(n=454)報(bào)道了呼吸抑制的發(fā)生率,Meta分析結(jié)果顯示,兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.84,95%CI(0.38,1.83)]。2篇文獻(xiàn)(n=437)報(bào)道了瘙癢癥的發(fā)生率,Meta分析結(jié)果顯示,兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.91,95%CI(0.54,1.52)]。5篇文獻(xiàn)(n=1048)報(bào)道了發(fā)熱的發(fā)生率,Meta分析結(jié)果顯示,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.34,95%CI(0.22,0.53)]。4篇文獻(xiàn)(n=1171)報(bào)道了頭疼的發(fā)生率,Meta分析結(jié)果顯示,兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.77,95%CI(0.47,1.28)]。3篇文獻(xiàn)(n=567)報(bào)道了惡心嘔吐的發(fā)生率,Meta分析結(jié)果顯示,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.69,95%CI(0.57,0.83)](圖5)。3討論3.1納入研究的基本特征7個(gè)納入研究均為RCT,全部為B級(jí),雖然全部采用了雙盲、計(jì)算機(jī)隨機(jī)的隨機(jī)方法,報(bào)道了退出人數(shù)及原因,但均沒(méi)有描述分配隱藏情況,仍有可能存在選擇性及測(cè)量性偏倚。納入研究的基線情況相似。有1個(gè)研究的樣本量較小,且未描述樣本量的估算,可能導(dǎo)致檢驗(yàn)效能不足,所得的結(jié)果不穩(wěn)定。納入的文獻(xiàn)均為中、英文公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn),且大多出自同一研究單位,可能存在發(fā)表偏倚。3.2不同給藥劑量對(duì)術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生的影響手術(shù)或創(chuàng)傷會(huì)導(dǎo)致外周炎性介質(zhì)的釋放、COX-2表達(dá)增加,激活外周傷害感受器的前列腺E受體,將傷害性信號(hào)經(jīng)脊髓上行傳到丘腦和大腦皮質(zhì),引起鈉離子內(nèi)流、中樞COX-2表達(dá)增加,導(dǎo)致傷害感受器末梢的靜息膜電位升高,神經(jīng)元疼痛閾值降低,造成痛覺(jué)超敏,影響患者術(shù)后正常功能的恢復(fù)。帕瑞昔布是一種選擇性COX-2抑制劑,可抑制外周COX-2的表達(dá),減少外周前列腺素的合成,從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎的作用,同時(shí)也可以抑制中樞COX-2的表達(dá),抑制中樞前列腺素的合成從而抑制疼痛超敏,發(fā)揮雙重鎮(zhèn)痛作用。而傳統(tǒng)的阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛不僅需要量較大,而且還增加呼吸抑制、惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生,延遲術(shù)后恢復(fù)。因此患者對(duì)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的滿意度評(píng)分和不良反應(yīng)的發(fā)生是評(píng)價(jià)鎮(zhèn)痛藥物及輔助鎮(zhèn)痛藥物療效的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果表明,PCA聯(lián)合術(shù)后短期(連續(xù)應(yīng)用≤3天)帕瑞昔布靜注,與傳統(tǒng)單一應(yīng)用PCA相比,初始給藥24、48、72h末患者對(duì)鎮(zhèn)痛效果滿意程度評(píng)分為“有效”的比例均高于對(duì)照組,評(píng)分為“無(wú)效”的比例低于對(duì)照組,且在同一時(shí)間點(diǎn),評(píng)分為“有效”的比例數(shù)明顯高于評(píng)分為“無(wú)效”者。值得注意的是滿意度評(píng)分是以患者自我感覺(jué)為主要評(píng)價(jià)指標(biāo),與各研究間術(shù)后初次給藥時(shí)患者是否處于同一疼度水平、麻醉方式、術(shù)后麻醉藥物殘留、患者自身痛閾的高低、個(gè)人對(duì)疼度緩解程度的劃分等均有密切關(guān)系,缺少客觀的評(píng)價(jià)指標(biāo),故對(duì)以上結(jié)果應(yīng)慎重對(duì)待。在術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生上,帕瑞昔布減少術(shù)后發(fā)熱明顯優(yōu)于對(duì)照組,與Bensen等的研究結(jié)果一致;能夠減少硬膜外麻醉患者術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率,而對(duì)全麻患者沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與全麻術(shù)中用藥有關(guān);但對(duì)術(shù)后呼吸抑制、瘙癢癥、頭痛的發(fā)生率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所有納入研究各組間術(shù)后出血、尿潴留及消化道潰瘍、肺栓塞、大出血及心血管事件等嚴(yán)重不良后果發(fā)生率均極低,顯示安全性良好。3.3不同方法對(duì)于患者初始給藥時(shí)總療效分析結(jié)果分析納入的研究,各研究的質(zhì)量和試驗(yàn)設(shè)計(jì)還存在較多問(wèn)題,完全符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究很少,個(gè)別研究樣本量小,療程短,未報(bào)告分配隱藏方案,有可能存在選擇性和測(cè)量性偏倚;雖然試驗(yàn)組均使用帕瑞昔布,但每日用藥次數(shù)、劑量不同,各組間消除疼痛差異的方法不同可導(dǎo)致患者初始給藥時(shí)處于不同的疼痛水平,以上均有可能影響綜合分析結(jié)果。部分研究指出帕瑞昔布起效迅速(7~13min起效)、強(qiáng)效鎮(zhèn)痛,聯(lián)合PC