喜炎平注射液上市后過敏反應(yīng)發(fā)生情況的真實世界研究

喜炎平注射液是在中藥中提取和提取的。主要成分是通過磺化蓮花總內(nèi)酯而獲得的磺酸鹽無菌溶液。臨床上常用于急性病毒感染的治療。隨著藥物的增加，副作用的絕對數(shù)量也在增加。患者往往因病毒入侵使機體常處于應(yīng)激狀態(tài),其自身免疫機制會出現(xiàn)異常,進(jìn)而導(dǎo)致過敏的發(fā)生。藥品上市前的安全性研究由于研究目的單純、病例數(shù)相對較少、研究時間相對較短、試驗對象年齡范圍較窄、用藥條件控制較嚴(yán)等因素具有局限性。藥品上市后漫長的臨床過程也是一個監(jiān)測藥品安全性的真實世界實效過程,因而本研究從臨床的視角,在前瞻性、多中心、大樣本、注冊登記式醫(yī)院集中監(jiān)測中嵌套前瞻性巢式病例對照研究,通過對患者過敏反應(yīng)相關(guān)血液指標(biāo)的分析,探討上市后喜炎平注射液過敏反應(yīng)發(fā)生可能機理。1數(shù)據(jù)和方法1.1病例對照問題參照2013年3月國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站上發(fā)布的《生產(chǎn)企業(yè)藥品重點監(jiān)測工作指南》中主動收集與重點監(jiān)測藥品使用安全性的相關(guān)要求,監(jiān)測患者可來自具備二級以上資質(zhì)的醫(yī)療機構(gòu)(如醫(yī)院、社區(qū)醫(yī)療服務(wù)機構(gòu))、藥店、計生站、戒毒所等相關(guān)藥品使用單位,病例數(shù)量不應(yīng)少于3000例,監(jiān)測2012年9月至2013年10月期間來自首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院、成都市傳染病醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、石家莊市第五醫(yī)院、大連市兒童醫(yī)院等醫(yī)院使用喜炎平注射液的4023例患者,并嵌套巢式病例對照設(shè)計,按性別、年齡±5歲等匹配因素,每發(fā)生1例過敏反應(yīng)患者,匹配5例健康志愿者作為健康組。1.2嘴唇、舌體、懸位、懸適應(yīng)證及低收縮壓采用美國國立變態(tài)反應(yīng)和感染性疾病研究所(NIAID)與食物過敏及急性全身過敏反應(yīng)聯(lián)盟(FAAN)在第2次專題討論會上制定的急性全身過敏反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn),以下3條內(nèi)有任何1條滿足者,高度懷疑為過敏反應(yīng)。(1)急性發(fā)作(幾分鐘到幾小時之內(nèi)),癥見皮膚、黏膜組織或兩者同時出現(xiàn)異常,如全身性蕁麻疹,瘙癢或潮紅,嘴唇、舌體、懸雍垂腫脹。同時至少有以下其中1項癥狀者:a.呼吸障礙,如呼吸困難,哮鳴音,支氣管痙攣,喘鳴,呼氣峰流速(PEF)評分降低,低氧血癥;b.血壓下降或者終末器官功能障礙癥狀,如肌張力低下(塌陷),昏厥,大小便失禁。(2)2個或多個以下癥狀在暴露后迅速(幾分鐘到幾小時之內(nèi))出現(xiàn):a.涉及到皮膚、黏膜組織,如全身性蕁麻疹,瘙癢或潮紅,嘴唇、舌體、懸雍垂腫脹;b.呼吸障礙如呼吸困難,喘息性支氣管痙攣,喘鳴,PEF評分降低,低氧血癥;c.血壓下降或者終末器官功能障礙癥狀,如肌張力低下(塌陷),昏厥,大小便失禁;d.持久性胃腸道癥狀,如腹部絞痛,嘔吐。(3)血壓急劇下降(幾分鐘到幾小時之內(nèi)),癥見:a.嬰幼兒和兒童低收縮壓或血壓降低大于30%,其中兒童“低收縮壓”依據(jù)不同年齡段定義有所不同,1個月到1歲被定義為小于70mmHg,1歲以上到10歲被定義為低于[70mmHg+(2×年齡)],11歲到17歲被定義為低于90mmHg;b.成年人收縮壓低于90mmHg或降幅大于30%。1.3血樣采集知情同意權(quán)本研究為主動觀察性研究,不對被監(jiān)測者進(jìn)行任何干預(yù)措施,并且對被監(jiān)測者姓名、性別、家庭住址、聯(lián)系方式、原患疾病等隱私信息保密,經(jīng)過中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所倫理委員會批準(zhǔn)(NO.19),所嵌套的前瞻性巢式病例對照設(shè)計采集被監(jiān)測者血液樣本,需維護(hù)被監(jiān)測者知情同意權(quán)這一項基本權(quán)利,采血之前詳細(xì)、明確告知被監(jiān)測者采血的目的、用途、采血方式、采血量以及可能存在的風(fēng)險等,不干涉被監(jiān)測者的決定,如果被監(jiān)測者同意采血,簽署《血樣采集知情同意書》。當(dāng)使用喜炎平注射液的患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)時,立即(不超過30min,并記錄發(fā)生過敏的時間和抽血時間)以無菌操作法靜脈采血10ml,并采集該患者的血清樣本注明過敏反應(yīng)發(fā)生時間。采血前,采血人員核對患者信息,填寫“血樣采集登記卡”;采血后,血樣在室溫放置30min,使血清析出;將采血管放入離心機中,3000r/min離心5min,以無菌吸管/移液器將血清平均裝入5個EP管,每管存量1ml,并采用人工標(biāo)識樣本的方法對血清樣本進(jìn)行標(biāo)識,低溫儲存,冷鏈運輸,送往中心檢測室統(tǒng)一檢測。健康組受試者同時期于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院進(jìn)行采血。1.4過敏反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)檢測對過敏組及健康組受試者免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、總免疫球蛋白E(TIgE)、血清總補體C3(C3)、血清總補體C4(C4)、白細(xì)胞介素2(IL-2)、白細(xì)胞介素4(IL-4)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素10(IL-10)、重組人干擾素γ(IFN-g)等過敏反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測。白細(xì)胞介素試劑(BDCBAHumanTh1/Th2CytokineKitII),BectonDickinson公司,批號:2314785;抗人IgA抗體(山羊),德國羅氏診斷有限公司,批號:國食藥監(jiān)械(進(jìn))字2009第2401572號;抗人IgG抗體(山羊),德國羅氏診斷有限公司,批號:國食藥監(jiān)械(進(jìn))字2009第2401617號;抗人C3抗體抗體(山羊),德國羅氏診斷有限公司,批號:國食藥監(jiān)械(進(jìn))字2009第2400734號;抗人C4抗體(山羊),德國羅氏診斷有限公司,批號:國食藥監(jiān)械(進(jìn))字2009第2400863號;TIgE檢測試劑盒(電化學(xué)發(fā)光法),德國羅氏診斷有限公司,批號:168340。采用免疫比濁法檢測IgA、IgG、C3、C4,流式細(xì)胞儀檢測IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-g,電化學(xué)發(fā)光法檢測TIgE。結(jié)果采用描述分析。2不合理注射、過敏反應(yīng)對比在監(jiān)測的4023例使用喜炎平注射液的患者中,出現(xiàn)過敏反應(yīng)患者1例。男性,漢族,90.1歲,因肺炎、支氣管炎入院。喜炎平注射液使用劑量為10ml溶入到250ml5%葡萄糖注射液中,注射液室溫22℃,滴速30滴/min,注射持續(xù)120min,注射前后使用了頭孢美唑,皆未沖管,出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、雙肺哮鳴音等過敏性休克的癥狀,立即停藥,采用地塞米松治療后好轉(zhuǎn)。發(fā)生過敏反應(yīng)時,體溫39℃,血壓105/60mmHg,脈搏120次/min,呼吸30次/min。將其與5位健康志愿者對比,比較10項過敏反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)特征。表1示,喜炎平注射液過敏患者的血液樣本中,TIgE、IgA、IgG、C3、C4、IL-2均在正常范圍內(nèi),IL-4略高,IFN-g、IL-6、IL-10明顯高于正常范圍。3血液過敏反應(yīng)對中藥注射劑過敏反應(yīng)機制與危險因素的探索和分析一直是一個難題,上市前的安全性研究多是從實驗室化學(xué)分離、鑒定、免疫毒理學(xué)等臨床前藥學(xué)環(huán)節(jié)入手。醫(yī)院集中監(jiān)測是在一定的時間(數(shù)月或數(shù)年)、一定的范圍內(nèi)對某一醫(yī)院或某一地區(qū)內(nèi)所發(fā)生的、包括過敏反應(yīng)在內(nèi)的不良反應(yīng)及藥物利用詳細(xì)記錄,在其中嵌入巢式病例對照研究,可以通過對血液樣本相關(guān)指標(biāo)的檢測與分析探討過敏反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律與影響因素。本研究監(jiān)測真實世界4023例使用喜炎平注射液患者,發(fā)生過敏反應(yīng)1例,該患者符合說明書適應(yīng)癥范圍,并按說明書劑量用藥。患者90.1歲高齡,其年齡與原患疾病均可能使自身免疫力降低,可能是導(dǎo)致過敏反應(yīng)的原因之一。注射前后皆使用了頭孢美唑并未沖管,不排除為導(dǎo)致過敏的危險因素之一。當(dāng)機體接觸某些抗原,經(jīng)過初次應(yīng)答后,再次接受到相同抗原刺激時,發(fā)生的一種以機體生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的特異性免疫應(yīng)答,即變態(tài)反應(yīng)。該患者TIgE、IgA、IgG、C3、C4、IL-2均在正常范圍內(nèi),IL-4略高,IFN-g、IL-6、