糖中羥基保護(hù)基的性質(zhì)、應(yīng)用和脫去

糖中有許多類似的氨基酸。在化學(xué)合成中，應(yīng)考慮區(qū)域選擇性和三維選擇性。保護(hù)和恢復(fù)是改善區(qū)域選擇性和立體選擇性的重要方法之一。因此，在糖的合成中起著重要作用。最常用的抗膽紅素保護(hù)基主要包括三種類型：酯、醚、環(huán)己或環(huán)己。不同的保護(hù)基的應(yīng)用、引入和移除方法也不同。作者總結(jié)了糖中羥基的保護(hù)和恢復(fù)方法。1三葉樹1.1乙?；拿摮阴；亲畛Ｓ玫牧u基保護(hù)基.常將糖和乙酸酐在吡啶(或其他叔胺)中于室溫下反應(yīng).有時用醋酸鈉或醋酸鉀作催化劑.該保護(hù)基比較活潑,對羥基的保護(hù)幾乎沒有選擇性.乙?；谒嵝詶l件下不太穩(wěn)定,會發(fā)生遷移.如在乙酸中2,3,4,3′,4′-五乙酸糖酯的C-4位乙酰基會遷移到C-6位,異構(gòu)化成2,3,6,3′,4′-五乙酸糖酯.可用三氟乙?；嬉阴；鶃肀苊庖阴；w移.三氟乙?；稍跍睾偷臈l件下引入和定量脫去而不影響乙?；⑵S基等,且三氟乙酰酯能夠忍受糖基化條件.乙?；拿撊ヒ话阍趬A性條件下進(jìn)行,最常用的是NH3/MeOH的氨解和甲醇陰離子催化的甲醇解(如NaOMe/MeOH體系)的方法.李雯等首次用二丁基氧化錫在中性條件下選擇性脫去乙酰基,而不影響酯類、醚類、縮醛或酮類保護(hù)基.1.2-d-呋喃糖的合成碳酸環(huán)酯最大的優(yōu)點(diǎn)在于對酸性試劑穩(wěn)定,可承受強(qiáng)酸性溶液中水解除去異丙叉保護(hù)基的條件.碳酸環(huán)酯化試劑主要有:光氣/吡啶、氯甲酸酯/氫氧化鈉水溶液、氯甲酸對硝基苯酯/吡啶、碳酸二乙酯或二苯酯/碳酸氫鈉等.由甲基β-D-呋喃葡萄糖苷-5,6-碳酸酯制備D-赤蘚糖就是利用了碳酸環(huán)酯對酸性試劑的穩(wěn)定性:碳酸環(huán)作保護(hù)基還可避免鄰基參與作用.Wright等用碳酸環(huán)作保護(hù)基合成α-D-呋喃核糖-1-磷酸,避免了生成由鄰位效應(yīng)引起的具有β-構(gòu)型的產(chǎn)物:碳酸環(huán)酯對Br2、Pb(OAc)4、HBr/AcOH和H2-Pd等穩(wěn)定,但是對弱堿水解條件敏感,可在堿性條件下水解除去碳酸環(huán)酯.1.3甲基--d-吡喃葡萄糖苷的合成新戊酸酯類一般用來選擇性保護(hù)伯羥基.常用新戊酰氯和糖中伯羥基直接反應(yīng)進(jìn)行新戊酰基化.但有時仲羥基也被?；?且是有選擇的,多見于C-3位仲羥基被酰化.而對甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷進(jìn)行新戊?；瘯r,生成C-6與C-2位新戊?；漠a(chǎn)物,如是甲基-α-D-吡喃半乳糖苷,則生成C-2、C-6位和C-3、C-6位?；膬煞N產(chǎn)物:新戊酸酯保護(hù)基可以通過Bu4NOH在20℃條件下脫去.1.4試劑n,n-二甲基甲基針對有限的羥基保護(hù)基團(tuán),Komba等提出了一種新的保護(hù)基團(tuán)-UCP(氨基酸聚合衍生物).利用UCP聚合度的不同對不同的羥基分別進(jìn)行保護(hù),最終用Edman降解可使聚合度不同的UCP依次脫去,游離出特定的羥基.該方法減少保護(hù)基的種類和數(shù)量,避免了不同的試劑環(huán)境對其他保護(hù)基的影響.試劑及條件:(ⅰ)mono-UCP,氰尿酰氯,吡啶,40℃,2h,90%.(ⅱ)80%醋酸溶液,60℃,2h,79%.(ⅲ)tri-UCP,吡啶,40℃,2h,65%.(ⅳ)乙酸酐,吡啶,40℃,2h,91%.(ⅴ)四步a:含20%哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液,室溫,20min.b:Edman試劑PITC,N-甲基嗎啉,室溫,30min.c:三氟乙酸,二氯甲烷,室溫,30min.d:叔丁氧基甲酸酐Boc2O,標(biāo)準(zhǔn)碳酸鈉溶液,N,N-二甲基甲酰胺,室溫,30min,總收率69%.2烷基2.1芐基醚的合成引入芐基經(jīng)典的方法是將反應(yīng)物與過量的芐基鹵和粉末狀氫氧化鉀高溫共熱.后經(jīng)改進(jìn),在DMF溶液中,用Ag2O催化在室溫下即可芐基化,同時對于部分乙酰化的反應(yīng)物不會伴隨脫?；F(xiàn)象,但仍需過量的芐基鹵和氮?dú)獾谋Ｗo(hù).如利用相轉(zhuǎn)移催化劑形成芐基醚時,無需惰性氣體保護(hù)和無水條件,且操作過程和后處理較易,但收率較經(jīng)典法低.借助于金屬有機(jī)錫化合物可有選擇性地引入芐基.Bu2SnO和糖環(huán)上相鄰的兩個羥基形成環(huán)狀中間體,然后再與芐基鹵反應(yīng)即可在特定位置引入芐基:董奇志等用濃氫氧化鈉作堿性試劑及載體,在相轉(zhuǎn)移催化劑存在和微波輻射下對糖進(jìn)行芐基化反應(yīng)時,無需機(jī)械攪拌,無需溶劑,且反應(yīng)時間短:芐基醚對酸、堿,以及很多試劑包括過碘酸鈉、四乙酸鉛和氫化鋁鋰等都穩(wěn)定,受得住正常用來酸性水解除去異丙叉和芐叉基的條件和使甲基糖苷轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x糖的條件.但在中性溶液中室溫下鈀催化氫解很容易除去芐基,也可用金屬鈉在乙醇或液氨中還原裂去.當(dāng)糖中存在對氫化敏感的基團(tuán)時,可對芐基氫進(jìn)行自由基鹵代反應(yīng),然后水解即可脫去芐基.2.2苯甲基類化合物三苯基氯甲烷基三苯甲基常用來保護(hù)伯羥基,由于空間位阻作用,該反應(yīng)選擇性好,產(chǎn)率高.將糖和三苯基氯甲烷溶于吡啶溶液在室溫或者高于室溫下反應(yīng)一定時間即可在伯位引入三苯甲基.也可用單甲氧基三苯基(MMT)或雙甲氧基三苯基(DMT)作為伯羥基的保護(hù)基.它們和三苯基氯甲烷均是按SN1歷程進(jìn)行反應(yīng),且反應(yīng)速率順序?yàn)?DMT>MMT>Trityl.一般是催化氫解除去三苯甲基,但不適合處理含硫化合物.用80%乙酸(在回流溫度)、氯化氫/氯仿、溴化氫(計(jì)算量)/乙酸等催化脫去三苯甲基時,會伴隨酰基的遷移和糖鏈水解,產(chǎn)率低.Lehrfeld提出用硅膠柱脫去三苯甲基的方法,產(chǎn)率可達(dá)80%以上,效果較好.2.3硅醚類2.3.1甲基硅醚類三甲基硅基作保護(hù)基的同時又可降低化合物的極性,可對三甲基硅醚進(jìn)行氣相色譜分析和質(zhì)譜分析.三甲基硅醚類穩(wěn)定性差,在其它合成中應(yīng)用較少,但在糖類中得以應(yīng)用.三甲基硅基的選擇性較差,但可通過使全部羥基成醚,再選擇性脫去三甲基硅基,得到伯羥基游離的中間體:通常使用含氟離子的試劑(如四丁基氟化胺/無水THF等)除去三甲基硅基.也可以在甲醇/碳酸鉀溶液中選擇性甲醇解脫去.2.3.2叔丁基二甲硅基TBDMS氯化物可優(yōu)先與伯羥基反應(yīng),可用來保護(hù)伯羥基.通常以咪唑?yàn)榇呋瘎?在DMF溶液中通過TBDMS氯化物和糖反應(yīng)引入叔丁基二甲硅基.如用TBDMSOTf做醚化試劑,可將C-3、C-6位或C-2、C-6位的羥基同時醚化.叔丁基二甲醚較為穩(wěn)定,能夠承受醇性氫氧化鉀的酯水解條件以及溫和的還原條件(如Zn/CH3OH等).可用氟離子(如Bu4N+F-等)在四氫呋喃溶液中脫去.也可用含水乙酸(66%乙酸)于室溫下脫去.2.4烷基化反應(yīng)中葡糖苷的合成主要分為3個基烯丙基類保護(hù)基可以完全避開強(qiáng)酸性環(huán)境,反應(yīng)條件溫和,是現(xiàn)代糖化學(xué)合成中的首選方法.烯丙基醚可以通過Williamson醚合成法、有機(jī)錫法等合成.使用二價銅鹽作催化劑時,烯丙基醚化反應(yīng)具有很好的化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性,主要得到單烯丙基化的產(chǎn)物.如與單糖衍生物反應(yīng)時,一般會得到C-4位羥基被保護(hù)、C-6位羥基游離的產(chǎn)物:當(dāng)糖中含有酰胺基時,為避免氮原子被烷基化,可先轉(zhuǎn)化成其鋇鹽再烷基化成烯丙基醚:可在堿性介質(zhì)(叔丁醇鉀的DMSO溶液)中,將烯丙基異構(gòu)化成丙烯基形成烯醇醚后在酸性條件下脫除烯醇醚.一般用1mol·L-1的鹽酸或0.5mol·L-1的硫酸的丙酮水溶液,在此酸性條件下,葡糖苷不會水解而仍保持環(huán)狀結(jié)構(gòu):如果糖中存在對酸敏感的保護(hù)基,可在中性條件下用HgCl2,通過加成、斷鏈等過程或在弱堿性條件下,通過氧化、水解脫除丙烯醇醚.常用的氧化劑有高錳酸鉀、四氧化鋨、臭氧以及碘等.首先氧化碳碳雙鍵,形成不穩(wěn)定的中間體,然后水解斷鏈而成:3形成收縮環(huán)或收縮環(huán)3.1采用高效的異丙叉化反應(yīng)糖與丙酮在催化劑(如高氯酸,硫酸,鹽酸,對甲苯磺酸和氯化鋅等)作用下即可得到異丙叉縮酮,但反應(yīng)條件苛刻,要求在無水環(huán)境下進(jìn)行.采用2,2-二甲氧基-或2,2-二乙氧基-丙烷進(jìn)行酸催化的縮酮交換,反應(yīng)更容易且具有選擇性,同時能有效地對反式二羥基進(jìn)行異丙叉化.甘中紅等用原甲酸三乙酯為試劑,丙酮作溶劑,在以化學(xué)改性硅膠為載體的四氯化鈦的催化下實(shí)現(xiàn)了對單糖或糖甲基苷的高效率的異丙叉化.異丙叉不同于芐叉只選擇性保護(hù)4、6位羥基,只要空間位置合適就可進(jìn)行反應(yīng),有時還可改變環(huán)的大小,如D-葡萄糖和丙酮在ZnCl2/H3PO4催化下即可生成1,2:5,6-氧-二異丙叉基-α-D-呋喃葡萄糖.異丙叉保護(hù)基在許多中性和堿性介質(zhì)中穩(wěn)定,可以在酸性條件下水解除去.存在對酸敏感的叔丁基二甲基硅基、三苯甲基等基團(tuán)時可在氯仿中用FeCl3/SiO2催化脫去保護(hù)基,該反應(yīng)可選擇性脫去5、6位縮酮而不影響1、2位縮酮和其它取代基:3.2芐叉保護(hù)基芐叉衍生物通常是由糖和苯甲醛在酸性催化劑(如鹽酸,硫酸,對甲苯磺酸或氯化鋅等)存在下反應(yīng)制得,該反應(yīng)選擇性保護(hù)C-4、C-6位羥基.用硝基取代后的芐叉效果更好,這是由于硝基的共軛效應(yīng)與誘導(dǎo)效應(yīng)的協(xié)同作用,使得分子中苯環(huán)上的電子云密度下降,醛基碳所帶正電荷增大,從而使其比未取代的芐叉具有更強(qiáng)的親電性.取代后的芐叉作保護(hù)基,產(chǎn)物易于結(jié)晶,后處理方便,產(chǎn)率較高.Sheman等采用PhCH(OMe)2代替苯甲醛,在樟腦磺酸(CSA)存在下于DMF溶液中可更有效地選擇性保護(hù)C-4、C-6位羥基,收率可達(dá)85%.芐叉保護(hù)基在許多非酸性情況下穩(wěn)定.但可很快地被催化(如Pd/C等)氫解選擇性地除去;Sheman等在Me3N·BH3、AlCl3和THF存在的條件下選擇性脫去保護(hù)基,游離出4、6位羥基.也可以通過FeCl3/SiO2在氯仿中選擇性脫去4,6位縮酮:4聚合物型羥基管理策略在糖的合成中,為了定位地引入其他基團(tuán)或官能團(tuán),必須對其羥基用不同的保護(hù)基團(tuán)依次進(jìn)行保護(hù),然后有選擇地脫去保護(hù)基以便引入