國產(chǎn)重組乙型肝炎疫苗（CHO細胞）2021/10/23星期六1什么是乙型肝炎？是一種由乙型肝炎病毒（HBV）感染機體后所引起的疾病。乙型肝炎病毒是一種嗜肝病毒，主要存在于肝細胞內(nèi)并損害肝細胞，引起肝細胞炎癥、壞死、纖維化。乙型病毒性肝炎分急性和慢性兩種。2021/10/23星期六2急性乙型肝炎在成年人中90%可自愈，而慢性乙型肝炎表現(xiàn)不一，分為慢性乙肝攜帶者、慢性活動性乙型肝炎、乙肝肝硬化等。我國目前乙肝病毒攜帶率為7.18%，其中約三分之一有反復肝損害，表現(xiàn)為活動性的乙型肝炎或者肝硬化。隨著乙肝疫苗的推廣應用，我國乙肝病毒感染率逐年下降，5歲以下兒童的

HBsAg攜帶率僅為0.96%。(2006年我國進行的乙型肝炎流行病毒調(diào)查結果)2021/10/23星期六31992年與2006年HBsAg陽性率比較2010年湖北省CDC在2個市的3個縣人群中開展乙肝血清學監(jiān)測，共監(jiān)測人群700人,HBsAg陽性率為2.14%；0～4歲為0.67%,15歲以上為5.00%,15～19歲最高,為7.00%2021/10/23星期六42006年調(diào)查結果表明，我國1-59人群乙肝表面抗原攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的HBsAg攜帶率僅為0.96%2011年全國報告發(fā)病/死亡前10位病種5乙肝為何難治?乙肝病毒兩層結構，外包一層致密堅硬的蛋白質(zhì)外殼，專門抵御藥物對他的作用，藥物對他根本無可奈何；病毒隱匿在肝細胞里面復制，藥物分子比肝細胞還大，根本無法進入到肝細胞里面，進而也不可能對病毒有絲毫的作用；病毒有一個復制模塊，存在于細胞核中，專門誘導病毒高速復制繁殖，藥物分子連細胞都無法進入，更無法進入到細胞核中；病毒會變性、變異。藥物一接近它它就會迅速的改變結構和特性，從而讓藥物無法捕捉到他，逃避掉藥物對它的作用；久之病毒會與人體基因長生鏈接，此時任何藥物都無法做到切除，必需借助其它高科技醫(yī)學手段；病毒生命周期是90天，附著藥物分子沒有那么久的吞殺效力，一般都會被人體快速消化掉，所以殺滅病毒根本無從談起。6乙肝治療新技術三大肝病突破性技術先后研發(fā)成功。最早的是日本中微子透析技術；緊隨其后，德國O3技術也震撼性問世；2011年末，我國上海復旦大學研究的治療性疫苗（

乙克）也宣告三期臨床試驗效果顯著。復旦新聞文化網(wǎng)/fudannews/2011/1115/29282.html7目前乙肝疫苗接種的問題2021/10/23星期六81、低無應答率高，情況普遍，10-15%接種疫苗后無應答。2、保護時間短，新生兒接種5微克3年后抗體陽性率約30%。3、成人應用劑量低。4、母嬰阻斷沒有正確處理。母親單陽性母親雙陽性疫苗劑量調(diào)查人數(shù)陽性人數(shù)陽性率（％）調(diào)查人數(shù)陽性人數(shù)陽性率（％）10g317121.179044.445g32593312.74612337.70崔富強王富珍鄭徽，接種不同劑量重組乙型肝炎疫苗（酵母）阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的評價，中國計劃免疫.2007,13(4).-289-29292021/10/23星期六9151

27

17.88（X2=32.616,P<0.001）合

計

430

35

8.14X2=23.032,P<0.001乙肝疫苗預防接種常見的問題不同劑量乙肝疫苗母嬰阻斷效果結論:1、接種10ugX3重組HepB(酵母)阻斷

HBV母嬰傳播的效果優(yōu)于5ugX3重組HepB(酵母)。2、對于母親HBsAg陽性兒童，特別是母親HBsAg和HBeAg雙陽性的兒童，主動免疫時采用10ugX3的重組HepB(酵母)為宜。2021/10/23星期六10目標兒童比例低，需要篩選更多的兒童進行檢測不同免疫劑量低、無應答率比較鄭徽,王富珍,陳園生，等.新生兒接種重組乙型肝炎疫苗（酵母）后低、無應答率及影響因素中國計劃免疫,2007;13(4):303-305.WHO,

Hepatitis

B

position

paper.2021/10/23星期六6（X2=50.91P<0.01）無應答標準：<10mIU/ml 低應答標準：10～100mIU/ml12陳胤忠，江蘇省鹽城市CDC，《基因重組乙型肝炎疫苗用于成人的免疫程序和接種劑量的研究》，《中國計劃免疫》2005.2結果：高劑量疫苗組抗一HBsGMT和抗體高滴度分布比例均高于低劑量疫苗組；重組(CHO細胞)乙肝疫苗抗一HBsGMT高于重組(酵母)乙肝疫苗，重組(CHO細胞)乙肝疫苗10ug誘導的抗一HBsGMT顯著優(yōu)于10ug重組(酶母)乙肝疫苗。結論:對成人開展乙肝疫苗接種應選擇高劑量的乙肝疫苗，建議選用20ug重組(CHO細胞)乙肝疫苗．20并21/優(yōu)10先/2選3星擇期0、六1、6個月免疫程序。高劑量疫苗是主流疫苗中華醫(yī)學會肝病學分會、中華醫(yī)學會感染病學分會聯(lián)合制訂《慢性乙型肝炎防治指南》（2010版）建議：

對成人建議接種20μg

CHO或20μg重組酵母乙型肝炎疫苗。

對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量和針次；對3針免疫程序無應答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1~2個月檢測血清中抗-HBs。2021/10/23星期六13北京疾控中心做的觀察華北制藥CHO20-10-10大連漢遜酵母10-10-10深圳康泰酵母10-5-5

北京天壇酵母10-5-5在大學新生當中做的觀察，華北CHO疫苗陽轉率最高，達到98.7%。全國肝炎疫苗研究及應用經(jīng)驗交流會、《中國計劃免疫》2007.82021/10/23星期六141、天壇

2、康泰3、大連4、華北全國肝炎疫苗研究及應用經(jīng)驗交流會、《中國計劃免疫》2007.82021/10/23星期六15由此可見劑量越高，抗體滴度越高。相同劑量，產(chǎn)生抗體滴度相近。2021/10/23星期六16乙肝疫苗的種類2021/10/23星期六171、血源乙肝疫苗—用無癥狀的HBsAg攜帶者的血液制成2、基因工程乙肝疫苗—利用基因工程研制重組DNA乙肝疫苗，曾先后研制過大腸桿菌系統(tǒng)、啤酒酵母細胞系統(tǒng)、哺乳動物細胞系統(tǒng)和牛痘病毒系統(tǒng)的重組乙肝疫苗。根據(jù)生產(chǎn)系統(tǒng)：（酵母、CHO細胞）啤酒酵母乙肝疫苗（釀酒酵母、酵母）

漢遜酵母乙肝疫苗畢赤酵母乙肝疫苗

CHO細胞乙肝疫苗乙肝疫苗的種類2021/10/23星期六183、含前S蛋白的乙肝疫苗

目前臨床上應用的血源性疫苗與基因工程疫苗，均只含HBsAg蛋白，當證實S蛋白能增

強HBsAg的免疫應答后，又注意到單純只含

HBsAg蛋白的疫苗對血液透析病人與新生兒免疫效果較差時，遂生產(chǎn)出添加前S蛋白的酵母源性重組乙肝疫苗，它確能明顯地增強免疫應答。酵母疫苗：Engerix-B(史克)、Recombivac-B（merck）漢遜酵母：萊茵、Hepavax-Gene(綠十字韓)、GeneVac

B(印度),畢赤酵母：Shanvac

B

(印度)、Enivax-HB(印度),Euvax(LG韓國)CHO細胞：Bio-hep-B（以色列）,Genhevac-B（法國）,Hepacare(英國),Sci-B-vac(澳大利亞、香港、以色列)默克2004年已經(jīng)改為生產(chǎn)CHO疫苗。2021/10/23星期六19現(xiàn)有的國產(chǎn)及進口基因重組乙肝疫苗2021/10/23星期六20生產(chǎn)單位疫苗名稱(種類)劑型國內(nèi)大連漢信重組乙肝苗（漢遜酵母）10μg/0.5ml/支天壇生物重組乙肝苗（釀酒酵母）5μg/0.5ml/支10μg/0.5ml/支10μg/1.0ml/支20μg/1.0ml/支華藥金坦重組乙肝苗（CHO）10μg/0.5ml/支20μg/1.0ml/支深圳康泰重組乙肝苗（釀酒酵母）10μg/0.5ml/支20μg/1.0ml/支5μg/0.5ml/支60μg/1.0ml/支北京華爾盾重組乙肝苗（CHO）10μg/支20μg/支進口益可欣重組乙肝苗（漢遜酵母）10μg/0.5ml/支20μg/ml葛蘭素史克重組乙肝苗（釀酒酵母）10μg/0.5ml/支20μg/1.0ml/支聯(lián)合疫苗北京科興倍爾來福HA

500

EI.U.+

HB

10mg/1ml葛蘭素史克HA

720

EI.U.+

HB

20mg/1.0ml到目前為止，有兩種規(guī)?；a(chǎn)的基因工程乙肝疫苗：2021/10/23星期六21一種是CHO細胞表達的一種是酵母細胞表達的同重組乙肝疫苗(酵母)相比，重組乙肝疫苗(CHO細胞)

具有如下特點:CHO細胞表達的重組HepB是高等真核細胞表達產(chǎn)物，其天然結構較低等的真核細胞酵母表達的HBsAg蛋白更適合人體吸收，生產(chǎn)過程中不同于酵母使用硫氰酸鹽處理，安全性好什么是重組乙型肝炎疫苗(CHO細胞)？采用基因工程技術將無傳染性的乙肝病毒表面

抗原(HBsAg)的

S基因片段克隆到載體，用重組載體轉染真核生物CHO細胞通

過細胞培

養(yǎng)、增殖、分泌出HBsAg到培養(yǎng)液中，收集分泌液，經(jīng)高速離心、純化、除菌后，加人佐劑吸附(氫氧化鋁)而制成2021/10/23星期六22CHO—中華倉鼠卵巢細胞2021/10/23星期六23Chinese

hamster

ovary

cell1、工程細胞2、國外75%以上基因工程藥品由哺乳動

物細胞表達,我國寥寥無幾（僅有乙肝疫苗、重組人紅細胞生成素兩個產(chǎn)品）3、產(chǎn)品活性高4、技術門檻高中國生物工程雜志2005，25（2）《藥典》及《預防接種工作規(guī)范》收錄品種，明確指明的常用疫苗：2021/10/23星期六24CHO乙肝疫苗啤酒酵母乙肝疫苗2021/10/23星期六25CHO乙肝疫苗的優(yōu)勢CHO苗特性酵母苗特性重組CHO細胞乙肝疫苗技術為我國專有技術，國家Ⅰ類新藥用我國乙肝病毒流行株adr亞型的HBsAg基因，針對性更強由哺乳動物細胞（CHO細胞）表達，結構均一，抗原決定簇與天然抗原相似，免疫原性高糖基化完全，穩(wěn)定性高，產(chǎn)品25℃放置3月后，效力仍然很高全人群應用酵母技術系美國默克公司技術轉讓。流行株為adw亞型低等的真核細胞酵母菌表達，抗原結構松散，影響其免疫原性抗體維持時間短產(chǎn)品無糖基化，穩(wěn)定性較差快----產(chǎn)生抗體時間快中國藥品生物制品檢定所檢測，CHO疫苗第一針注射完平均第8天產(chǎn)生抗體。漢遜酵母疫苗第一針后平均第25天后產(chǎn)生抗體。CHO8天

漢遜酵母25天2021/10/23星期六26----中國藥品生物制品檢定所十一五課題產(chǎn)生抗體滴度高CHO疫苗酵母疫苗2021/10/23星期六27CHO疫苗的持久性數(shù)據(jù)：中國CDC病毒所在河北正定的觀察劑量：10

μg人群：新生兒免疫8年后，抗體陽性率85.76%，抗體水平在18.47mIU/ml以上。----《中國計劃免疫》，2007年2月2021/10/23星期六28華北疫苗與其它CHO疫苗的區(qū)別2021/10/23星期六291、質(zhì)量標準最高。原液純度達到99%以上；效力>1.2有效期3年2、連續(xù)生產(chǎn)、自動化水平高。3、生產(chǎn)規(guī)模大，產(chǎn)量高。4、擴免經(jīng)驗豐富。華北乙肝疫苗在新生兒的使用選取眾多應用中比較代表性的幾個2021/10/23星期六30中國肝炎防治基金會劉崇柏等關于“農(nóng)村貧困地區(qū)新生兒乙型肝炎疫苗扶貧工作效果分析”（中國計劃免疫2003年6月第9卷第3期）中，對中國肝炎防治基金會開展的乙型肝炎疫苗新生兒免疫扶貧項目的工作效果進行了分析。扶貧項目中使用的乙肝疫苗為北京天壇、華北制藥及深圳康泰，使用華北制藥疫苗的四個縣中，3個縣的保護率為100%，1個縣保護率為95.44%?！袊媱澝庖?003年6