第五章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥理概論

第一節(jié)傳出神經(jīng)的解剖生理

第二節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)與受體第三節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體第四節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用方式和分類一傳出神經(jīng)系統(tǒng)定義

將神經(jīng)沖動由神經(jīng)中樞傳向外周的神經(jīng)系統(tǒng)，包括植物性神經(jīng)和運(yùn)動神經(jīng)兩種。

二傳出神經(jīng)系統(tǒng)的分類：

傳出神經(jīng)系統(tǒng)植物性神經(jīng)系統(tǒng)（又稱“自主神經(jīng)系統(tǒng)”）運(yùn)動神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)第一節(jié)傳出神經(jīng)的解剖生理

一植物性神經(jīng)與運(yùn)動神經(jīng)的主要生理功能：植物性神經(jīng)系統(tǒng)的主要功能是：調(diào)節(jié)心肌、平滑肌和腺體（包括消化腺、汗腺和部分內(nèi)消化腺）的活動。而運(yùn)動神經(jīng)系統(tǒng)主要是用來調(diào)節(jié)骨骼肌的活動。二突觸的相關(guān)結(jié)構(gòu)及其定義(見課文中的圖)突觸定義：節(jié)前神經(jīng)末梢與下一級神經(jīng)元的接頭或者神經(jīng)末梢與效應(yīng)器的接頭，均稱為“突觸”。突觸主要由突觸前膜、突觸后膜、突觸間隙組成。突觸前膜定義：上一級神經(jīng)末梢的細(xì)胞膜構(gòu)成“突觸前膜”。其末端膨大呈球狀，稱“突觸小體”，突觸小體中含有線粒體和突觸小泡，突觸小泡富含遞質(zhì)。突觸后膜定義：次一級神經(jīng)元或效應(yīng)器（胞體）的細(xì)胞膜構(gòu)成“突觸后膜”。突觸后膜中有特殊的受體（化學(xué)本質(zhì)為：蛋白質(zhì)），對化學(xué)遞質(zhì)有特殊的感受性能。突觸間隙定義：突觸前膜與突觸后膜之間的間隙，寬度約15~50nm（有時：150~500?），稱為“突觸間隙”。

三突觸傳遞的特征：突觸傳遞因為需要化學(xué)遞質(zhì)的參與，所以它與神經(jīng)纖維的沖動傳遞有明顯不同的特征：1)單向傳遞神經(jīng)纖維的沖動傳遞是雙向的，而突觸傳遞是單向的，僅僅可以從突觸前膜的神經(jīng)元傳遞給突觸后膜的神經(jīng)元，不可以逆轉(zhuǎn)。2）突觸延擱神經(jīng)沖動從突觸前神經(jīng)末梢傳遞至突觸后神經(jīng)元，必須經(jīng)過化學(xué)遞質(zhì)的釋放和彌散，然后作用于突觸后膜，引起興奮性突觸后電位，進(jìn)而在總和作用的基礎(chǔ)上使突觸后神經(jīng)元產(chǎn)生動作電位。因為突觸傳遞需要較長的時間，這種特性稱為“突觸延擱”。3）總和作用當(dāng)同一突觸前末梢連續(xù)傳來一系列沖動，或者許多突觸前末梢同時傳來一排沖動，便可引起較多的遞質(zhì)的釋放，使產(chǎn)生的興奮性突觸后電位進(jìn)行累計，達(dá)到一定閾yu值時，即能激發(fā)突觸后神經(jīng)元興奮，而發(fā)生神經(jīng)沖動，這就是“突觸傳遞的總和作用”。4）對內(nèi)環(huán)境變化的敏感性

A)突觸對缺氧十分敏感，缺氧幾秒鐘，神經(jīng)元喪失興奮性，導(dǎo)致傳遞障礙，時間稍長，神經(jīng)元會死亡。（因為突觸內(nèi)遞質(zhì)的合成需要氧的參與）

B)突觸對pH值的改變十分敏感，堿中毒有利于提高突觸的興奮性，當(dāng)pH從正常的7.4上升到7.8時，就會誘發(fā)驚厥；酸中毒會降低突觸的興奮性，當(dāng)pH下降到7.0或6.95時，就可使突觸傳遞停止，嚴(yán)重尿中毒的患者，常常陷入昏迷狀態(tài)，往往就是這個原因。

C)一些興奮劑如：嗎啡堿和茶堿等可以提高突觸后膜的對化學(xué)遞質(zhì)的敏感性，對大腦中突觸的作用尤其明顯。

D)一些鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑如：巴比妥類能降低突觸后膜的對化學(xué)遞質(zhì)的敏感性或加強(qiáng)抑制突觸的作用，從而降低神經(jīng)元的興奮性。四植物性神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)特征：

1）

交感神經(jīng)系統(tǒng)來源于脊髓的胸、腰段。而副交感神經(jīng)系統(tǒng)來源于中腦、延髓和脊髓的骶di段。

2）

由中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出的植物性神經(jīng)纖維并不直接支配效應(yīng)器，而是先在外周的植物性神經(jīng)節(jié)中交換神經(jīng)元（形成突觸），然后再從神經(jīng)節(jié)內(nèi)的神經(jīng)元發(fā)出纖維到達(dá)效應(yīng)器，故植物性神經(jīng)傳出通路總是由兩個神經(jīng)元組成。由中樞發(fā)出的纖維稱為“節(jié)前纖維”，而由節(jié)內(nèi)神經(jīng)元發(fā)出的纖維稱為“節(jié)后纖維”。而運(yùn)動神經(jīng)纖維直接支配于效應(yīng)器，沒有節(jié)前節(jié)后纖維之分。

3)一般來講交感神經(jīng)的節(jié)前纖維較短，而節(jié)后纖維較長。副交感神經(jīng)節(jié)多半位于效應(yīng)器的附近，所以節(jié)前纖維較長，而節(jié)后纖維較短。

4)交感神經(jīng)的分布比較廣泛，而副交感神經(jīng)則比較局限，但是大多數(shù)的器官都接受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的雙重支配。五植物性神經(jīng)纖維的生理作用及其活動規(guī)律

植物性神經(jīng)系統(tǒng)的功能主要是調(diào)節(jié)心肌、平滑肌和腺體（包括消化腺、汗腺和部分內(nèi)消化腺）的活動。主要的生理活動規(guī)律是：

1)作用明顯相互拮抗

交感神經(jīng)系統(tǒng)具有動員機(jī)體儲備力量，使機(jī)體處于應(yīng)急狀態(tài)和保持內(nèi)環(huán)境相對恒定的作用。如：在適應(yīng)緊急環(huán)境的變化時（搏斗、缺氧、嚴(yán)寒、大量出血等），常常引起整個交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性顯著增強(qiáng)，因而出現(xiàn)心律加快，血壓上升，肺通氣增加，瞳孔擴(kuò)大，腎上腺素分泌增加，血糖升高，肌肉疲勞延緩等。與此相反，副交感神經(jīng)具有加強(qiáng)同化的作用，積累能量儲備和完成許多生理活動的功能。例如：在安靜的狀態(tài)下，副交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動相對增強(qiáng)，因而出現(xiàn)了血液循環(huán)變慢、糖類分解減少、合成代謝增加、消化吸收能力增強(qiáng)。

2)作用范圍明顯不同

交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮時，一般往往是整個系統(tǒng)都參加活動。產(chǎn)生這個現(xiàn)象的原因是：交感神經(jīng)與腎上腺髓質(zhì)有密切的功能聯(lián)系。當(dāng)交感神經(jīng)系統(tǒng)活動加強(qiáng)時，常伴隨有腎上腺髓質(zhì)分泌大量的腎上腺素和去甲腎上腺素進(jìn)入血液，隨血液流遍全身。所以這個效應(yīng)常常被稱為“交感-腎上腺”系統(tǒng)。而副交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮時，不會使得整個系統(tǒng)參加反應(yīng)。即副交感效應(yīng)總是集中地在一部分器官中出現(xiàn)，使反應(yīng)帶有一定的局限性。例如：胃腸運(yùn)動和消化腺分泌增強(qiáng)（副交感神經(jīng)主要控制）時，心臟活動和呼吸活動并不發(fā)生明顯的變化。

3)作用的相互協(xié)調(diào)

交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用是對立的統(tǒng)一。通過互相協(xié)作和拮抗作用維持機(jī)體內(nèi)臟活動的穩(wěn)定，迅速有效地改變各種內(nèi)臟的活動，以適應(yīng)機(jī)體內(nèi)外環(huán)境的變化。第二節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)與受體

神經(jīng)元本身的興奮是通過細(xì)胞膜電興奮傳遞的。當(dāng)興奮傳到突觸前膜時，由于存在突觸間隙，電信號無法直接影響到突觸后膜，但使得突觸前膜釋放遞質(zhì)，遞質(zhì)的作用于突觸后膜的受體，使次一級神經(jīng)元或效應(yīng)器興奮，從而完成神經(jīng)沖動在突觸部位的傳導(dǎo)。一遞質(zhì)和受體的定義

遞質(zhì)的定義：傳出神經(jīng)將其沖動傳給效應(yīng)器或次一級神經(jīng)元，是由其神經(jīng)末梢釋放特異性的化學(xué)物質(zhì)完成的，這種特異性的化學(xué)物質(zhì)，稱為“遞質(zhì)”。受體的定義：一般指突觸后膜與效應(yīng)器細(xì)胞膜上能夠與遞質(zhì)特異性結(jié)合并引起效應(yīng)的接受物質(zhì)，受體的化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)。二根據(jù)釋放的遞質(zhì)的不同，傳出神經(jīng)纖維的分類：

1）

膽堿能神經(jīng)：（神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿的，稱為~。）

例如：全部植物性神經(jīng)的節(jié)前神經(jīng)纖維；副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維；支配汗腺和支配一小部分骨骼肌血管的舒張的交感神經(jīng)節(jié)后纖維；運(yùn)動神經(jīng)纖維等。2）去甲腎上腺素能神經(jīng)：（神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素的，稱為~）

例如：大多數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維。

3）其他非經(jīng)典的傳出神經(jīng)纖維：

A）多巴胺能神經(jīng)（末梢釋放多巴胺的，稱為“~”）

例如：支配腎、腸系膜血管的神經(jīng)纖維。

B）嘌呤能神經(jīng)（末梢釋放ATP三磷酸腺苷的，稱為“~”）

例如：存在于胃腸道、泌尿生殖道等

C）肽能神經(jīng)（末梢釋放小肽的，稱為“~”）

例如：存在于胃腸道中

三傳出神經(jīng)系統(tǒng)的分類模式圖：運(yùn)動神經(jīng)------------------------------（ACh）骨骼肌副交感神經(jīng)------------------------------------（ACh）------（ACh）心肌、腺體、平滑肌等交感神經(jīng)大部分-------（ACh）------------------------------（NA）心肌、腺體、平滑肌等交感神經(jīng)小部分-------（ACh）腎上腺素髓質(zhì)（分泌腎上腺素/去甲腎上腺素）交感神經(jīng)小部分-------（ACh）------------------------------（ACh）汗腺、少量骨骼肌、血管等節(jié)前纖維節(jié)后纖維N1受體N2受體α、β受體M受體補(bǔ)充3個問題：（1）節(jié)前、節(jié)后纖維有長短之分；（2）注意前是傳出神經(jīng)纖維，后面是效應(yīng)器；（3）M受體是毒蕈堿型受體；N受體是煙堿型受體；α、β受體是腎上腺素受體四遞質(zhì)的合成、儲存、釋放和消除

1乙酰膽堿（ACh）發(fā)生作用的過程

1）膽堿被吸收入膽堿能神經(jīng)末梢細(xì)胞質(zhì)中，發(fā)生以下合成反應(yīng)：

2）乙酰膽堿進(jìn)入囊泡中儲存。

3）神經(jīng)沖動到達(dá)膽堿能神經(jīng)末梢時，產(chǎn)生去極化，此時細(xì)胞膜通透性增加，Ca2+內(nèi)流。由于Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致使靠近突觸前膜的一些囊泡與突觸前膜融合。通過“胞裂外排”的方式，釋放乙酰膽堿進(jìn)入突觸間隙。

膽堿+乙酰輔酶A乙酰膽堿膽堿乙酰化酶4）釋放的乙酰膽堿與效應(yīng)器或突觸后膜膽堿受體結(jié)合，產(chǎn)生一系列生理效應(yīng)。

5）乙酰膽堿結(jié)合受體作用之后，多余的乙酰膽堿被突觸前、后膜的膽堿脂酶水解，如下：

6）水解后的部分膽堿又被再攝取到神經(jīng)末梢內(nèi)，重新合成乙酰膽堿。乙酰膽堿膽堿+乙酸（醋酸）膽堿脂酶1）在去甲腎上腺素能神經(jīng)攝取酪lao氨酸入其細(xì)胞質(zhì)，發(fā)生以下合成反應(yīng)1：這個步驟是整個合成反應(yīng)的限速步驟。

2）繼續(xù)合成反應(yīng)2：

3）進(jìn)入囊泡，繼續(xù)合成反應(yīng)3：

酪氨酸+輔酶四氫葉酸多巴酪氨酸羥化酶多巴+輔酶磷酸吡哆醛多巴胺多巴脫羧酶多巴胺+輔酶維生素C去甲腎上腺素多巴胺β-羥化酶（DβH）2去甲腎上腺素（NA）發(fā)生作用的過程

4）合成的去甲腎上腺素+ATP+嗜shi鉻顆粒蛋白結(jié)合成儲存型，儲存于囊泡中。

5）神經(jīng)沖動到達(dá)去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢時，產(chǎn)生去極化，此時細(xì)胞膜通透性增加，Ca2+內(nèi)流。由于Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致使靠近突觸前膜的一些囊泡與突觸前膜融合。通過“胞裂外排”的方式，釋放去甲腎上腺素+ATP+嗜shi鉻ge顆粒蛋白+多巴胺β-羥化酶（DβH）等進(jìn)入突觸間隙。

6）

釋放的去甲腎上腺素作用于突觸后膜的相應(yīng)受體，產(chǎn)生一系列生理效應(yīng)。

7）去甲腎上腺素的消除方式有3種：

A：（攝取1或稱攝取-儲存型）具體過程是：75%~95%的去甲腎上腺素通過突觸前膜再攝取，并儲存于囊泡中，該過程由胺泵主動運(yùn)輸完成。沒有被儲存于囊泡中的去甲腎上腺素被線粒體膜所含有的單胺氧化酶（MAO）破壞。

B：（攝取2或稱攝取-代謝型）具體過程是：特指心肌和平滑肌等能攝取去甲腎上腺素，這部分被攝取的去甲腎上腺素被細(xì)胞內(nèi)的單胺氧化酶（MAO）及兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）所破壞。

C：少量去甲腎上腺素從突觸間隙擴(kuò)散入血液中，被肝、腎處COMT和MAO所破壞。

注意：腎上腺素的合成過程，其在腎上腺髓質(zhì)嗜shi鉻ge細(xì)胞中合成，合成反應(yīng)是：

去甲腎上腺素腎上腺素苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶3多巴胺（DA）發(fā)生作用的過程多巴胺合成：見去甲腎上腺素（NA）發(fā)生作用的過程。消除過程是：從細(xì)胞質(zhì)內(nèi)釋放到細(xì)胞間隙中，也被COMT和MAO滅活。第三節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體

一受體的定義一般指突觸后膜與效應(yīng)器細(xì)胞膜上能夠與遞質(zhì)特異性結(jié)合并引起效應(yīng)的接受物質(zhì)，受體的化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)。二傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體的分類傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體的分類常根據(jù)與其選擇性結(jié)合的遞質(zhì)來分，主要有膽堿受體、腎上腺素受體兩種，目前的多巴胺受體也受到了重視，也需要提一下，下面將要具體介紹這三種受體。1膽堿受體的介紹

定義：能選擇性地與乙酰膽堿（Ach）結(jié)合的受體，稱為“膽堿受體”。部位：分布于膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器、植物性神經(jīng)節(jié)（節(jié)前纖維與節(jié)

后纖維的連接）、骨骼?。ㄟ\(yùn)動神經(jīng)支配的）和交感神經(jīng)支配的

汗腺及少量骨骼肌血管舒張等突觸后膜和前膜上。

分類：膽堿受體按照對藥物的敏感性常常分為：

1）毒蕈堿型膽堿受體（M受體）

定義：對毒蕈堿特別敏感的膽堿受體。也稱為M膽堿受體（M受

體）。有M1、M2、M3三種亞型。

部位：副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜。

2）煙堿型膽堿受體（N受體）

定義：對煙堿特別敏感的膽堿受體。也稱N膽堿受體（N受體）。

有N1、N2兩種亞型。

部位：植物性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（N1亞型分布在這）和骨骼肌細(xì)胞（N2

亞型分布在這）

2腎上腺素受體的介紹

定義：能選擇性地與去甲腎上腺素（NA）或者腎上腺素結(jié)合的受體，

稱為“腎上腺素受體”。

位置：分布于大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器（去甲腎上腺

素能神經(jīng)支配的效應(yīng)器）的細(xì)胞膜上。

分類：根據(jù)他們對擬交感胺類藥物及拮抗劑反應(yīng)強(qiáng)度的差異，可分為：

（1）α腎上腺素受體（α受體），可繼續(xù)分：α1、α2亞型。

（2）β腎上腺素受體（β受體），可繼續(xù)分：β1、β2亞型。3多巴胺（DA）受體的介紹

定義：能選擇性與多巴胺（DA）結(jié)合的受體稱為“多巴胺受體”，有

DA1受體、DA2受體兩種亞型。

位置：分布于腎血管、冠狀血管和腸系膜血管等部位，激動DA受體

時，這些血管擴(kuò)張。

4受體分布的作用特點：

1）受體在突觸前、后膜均有分布。一般認(rèn)為突觸后膜受體興奮會產(chǎn)生生

理效應(yīng)，而突觸前膜受體功能主要在于反饋調(diào)節(jié)遞質(zhì)釋放增加或減少。

2）絕大部分的組織或器官都同時存在膽堿和腎上腺素兩種受體，但受體

的數(shù)量有差異。例如：心臟平滑肌上存在β受體、M2受體和少量的α

受體。一般來說，組織或器官的生理表現(xiàn)與受體興奮的綜合平衡有關(guān)。

注意：自身反饋調(diào)節(jié)的定義：神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)，反過來興奮突觸前膜受體而影響遞質(zhì)釋放，維持神經(jīng)活動的平衡以保持正常的生理活動。三受體-反應(yīng)耦聯(lián)（以前講過，復(fù)習(xí)一下）

1受體-反應(yīng)耦聯(lián)定義（或稱級聯(lián)反應(yīng)）

神經(jīng)遞質(zhì)或激動藥與受體結(jié)合后，觸發(fā)一系列生化過程，生物信息通過逐級放大，產(chǎn)生生物效應(yīng)，這個過程稱為“受體-反應(yīng)耦聯(lián)”、或稱“級聯(lián)反應(yīng)”。

2

常見的兩種受體-反應(yīng)耦聯(lián)離子通道耦聯(lián)

（1）受體操縱的Ca2+通道。

具體過程：當(dāng)遞質(zhì)與受體結(jié)合后，Ca2+通道會開放，細(xì)胞外的Ca2+會內(nèi)流；細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度升高；則引起生物效應(yīng)。

（2）G-蛋白耦聯(lián)

前面已經(jīng)提到（第二章，第五節(jié)，受體學(xué)說中第五個大問題：藥物與受體相互作用后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)），現(xiàn)在復(fù)習(xí)一下具體的過程如下表（這一次改進(jìn)了，呵呵），常常有兩種方式：

A：耦聯(lián)腺苷酸環(huán)化酶：

遞質(zhì)刺激受體激動激活膜內(nèi)G蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP無活性的蛋白激酶有活性的蛋白激酶產(chǎn)生效應(yīng)B：耦聯(lián)磷酯酶C：

遞質(zhì)刺激受體激動激活膜內(nèi)G蛋白激活磷酯酶C二磷酸脂酰肌醇二酰基甘油（DG）+三磷酸肌醇（IP3）細(xì)胞內(nèi)儲存的Ca2釋放細(xì)胞內(nèi)Ca2濃度升高，產(chǎn)生生物效應(yīng)注意：遞質(zhì)為第一信使，DG和IP3都為第二信使。第四節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用方式和分類

一傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用方式（作用于受體、遞質(zhì)）1作用于受體（記住2個定義即可）激動藥的定義：許多藥物直接與膽堿受體或腎上腺素受體結(jié)合，結(jié)合后使受體興奮的藥物成為“激動藥”。產(chǎn)生的生理效應(yīng)與Ach或者NA的效應(yīng)相似。如果激動膽堿受體，產(chǎn)生與Ach相似的效應(yīng)，此類藥物稱為“擬膽堿藥”或“膽堿受體激動藥”；同理有“擬腎上腺素藥”或“腎上腺素受體激動藥”。阻斷藥的定義：藥物與膽堿受體或腎上腺素受體結(jié)合后不激動受體，但妨礙遞質(zhì)或激動藥與受體的結(jié)合，稱為“阻斷藥”或“拮抗藥”。2作用于遞質(zhì)

1）

影響遞質(zhì)合成

直接影響遞質(zhì)合成的藥物十分少，目前僅僅用于實驗研究工具藥的有：宓mi膽堿（能抑制神經(jīng)元攝取膽堿，影響乙酰膽堿的合成）和α-甲基酪氨酸（競爭性抑制酪氨酸羥化酶，從而抑制去甲腎上腺素的生物合成。）

2）影響遞質(zhì)分解

抗膽堿酯酶藥如：新斯的明、毒扁豆堿、有機(jī)磷酸酯類農(nóng)藥（抑制膽堿酯酶活性，產(chǎn)生擬膽堿作用）和膽堿酯酶復(fù)活藥如：碘解磷定（使遭受有機(jī)磷酸酯類農(nóng)藥抑制的膽堿酯酶恢復(fù)活性，使ACh滅活，產(chǎn)生拮抗Ach的作用。

注意：兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）或單胺氧化酶（MAO）抑制藥物均不是理想外周擬腎上腺素藥。因去甲腎上腺素的消除的主要是靠突觸前膜再攝取進(jìn)入神經(jīng)末梢內(nèi)。3）

影響遞質(zhì)釋放

有些藥物通過促進(jìn)遞質(zhì)釋放而發(fā)揮擬似遞質(zhì)的作用。如：麻黃堿（促進(jìn)去甲腎上腺素末梢釋放去甲腎上腺素，產(chǎn)生擬