第四十三章抗病毒藥1

目錄病毒概述抗病毒藥物分類各類抗病毒藥物2一、概述病毒感染：人類傳染病75%由病毒引起的，其中，嚴(yán)重危害人類健康的有：流感，艾滋病，肝炎，病毒性脊髓灰質(zhì)炎，非典，乙腦，天花，狂犬病。3病毒簡介非細(xì)胞型微生物，無完整的細(xì)胞結(jié)構(gòu)核心：DNA或RNA外殼：蛋白質(zhì)嚴(yán)格寄生：利用宿主代謝系統(tǒng)進(jìn)行復(fù)制4病毒生命周期1.穿入脫殼2.復(fù)制3.成熟4.釋放5理想的抗病毒藥物6研究抗病毒藥物存在的困難7抗病毒藥物的現(xiàn)狀8二、現(xiàn)有的抗病毒藥物抗病毒藥物的作用在于抑制病毒的繁殖，使宿主免疫系統(tǒng)抵御病毒侵襲，修復(fù)破壞的組織，或者緩和病情使之不出現(xiàn)臨床癥狀?？共《舅幬锲贩N少，全世界累計(jì)批準(zhǔn)63中抗病毒藥物。9RNA病毒藥物流感病毒M2通道抑制劑：金剛烷胺，金剛乙胺，NA抑制劑：奧司他韋，扎那米韋，帕拉米韋廣譜抗病毒藥物：利巴韋林，阿比朵爾第一節(jié)抗流感病毒藥物101.M2通道蛋白抑制劑金剛烷胺（1966）金剛乙胺（1987）抗病毒機(jī)制：M2通道抑制劑，抑制病毒脫殼釋放預(yù)防及早期用藥1112金剛烷胺抗病毒譜窄，對甲型有效，藥物濃集于肺，鼻部分泌物和唾液內(nèi)，以原形經(jīng)尿排出。中樞神經(jīng)毒性較大抗甲流強(qiáng)于金剛烷胺半衰期是金剛烷胺2倍（28h）以代謝羥基化合物經(jīng)尿排出。中樞神經(jīng)不良反應(yīng)輕金剛乙胺132.神經(jīng)氨酸酶抑制劑（NAI）扎那米韋（F低，噴霧，滴鼻，吸入局部給藥）奧司他韋（口服，前藥）抑制病毒釋放，甲、乙型流感病毒HA（血凝素蛋白）與細(xì)胞糖蛋白上唾液酸部位結(jié)合，限制其釋放病毒編碼神經(jīng)氨酸酶，糖蛋白上分裂唾液酸，

允許病毒釋放143.廣譜抗病毒藥物利巴韋林（病毒唑）口服，靜滴，滴鼻，噴霧甲乙型流感，副流感病毒，單純皰疹病毒氣霧劑用于呼吸道合胞病毒感染口服并聯(lián)用干擾素用于丙型肝炎致畸作用15第二節(jié)抗皰疹病毒藥物科名DNA病毒所致疾病皰疹病毒科單純皰疹病毒HSVBell’s麻痹，腦炎，生殖器皰疹，口唇皰疹水痘-帶狀皰疹病毒VZV水痘，帶狀皰疹巨細(xì)胞病毒CMV結(jié)腸炎、食管炎；腦炎和腦室炎，肺炎，視網(wǎng)膜炎（HIV）EB病毒傳染性單核細(xì)胞增多癥，鼻咽癌16抗皰疹病毒藥物核苷類：嘧啶類：碘苷，阿糖胞苷

腺苷類：阿糖腺苷，阿昔洛韋，

更昔洛韋，伐昔洛韋，

泛昔洛韋，噴昔洛韋，

纈更昔洛韋非核苷類：膦甲酸鈉17碘苷：最早臨床應(yīng)用的核苷類抗病毒藥阿糖胞苷：活性強(qiáng)，選擇性差阿糖腺苷：活性好，水溶性差，易被降解1819阿昔洛韋（ACV）又名無環(huán)鳥苷，抗皰疹病毒首選藥物對HSV的毒性比對宿主細(xì)胞毒性強(qiáng)300-3000倍，抗病毒活性比阿糖腺苷強(qiáng)160倍作用機(jī)制：DNA多聚酶抑制劑20【作用機(jī)制】1.核苷類似物，由病毒胸苷激酶活化，轉(zhuǎn)化為三磷酸化物（選擇性）212.靶向病毒DNA多聚酶22【藥動(dòng)學(xué)】口服吸收率20%，必要時(shí)可靜脈給藥（伐昔洛韋為ACV的前藥，口服生物利用度為其5倍，吸收后轉(zhuǎn)化為ACV）血漿蛋白結(jié)合率低，易透過生物膜，腦脊液濃度可達(dá)血藥濃度1/2，經(jīng)腎排泄23更昔洛韋第一個(gè)被批準(zhǔn)的抗CMV(巨細(xì)胞病毒)感染CMV的細(xì)胞中磷酸化的更昔洛韋是未感染細(xì)胞的30倍毒性大，骨髓抑制毒性纈更昔洛韋為更昔洛韋前藥，提高口服生物利用度24（二）非核苷類25第三節(jié)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥逆轉(zhuǎn)錄病毒科名所致疾病乙型肝炎病毒HBV嗜肝DNA病毒科乙型肝炎人類免疫缺陷病毒HIV逆轉(zhuǎn)錄病毒科獲得性免疫缺陷綜合征26逆轉(zhuǎn)錄酶整合酶蛋白酶融合蛋白27反轉(zhuǎn)錄病毒藥物HIV病毒NRTIs：阿巴卡韋，齊多夫定，拉米夫定NNRTIsHIV蛋白酶抑制劑：利托那韋，茚地那韋HIV整合酶抑制劑：拉替拉韋，司他夫定，扎西他濱，恩曲他濱HIV受體細(xì)胞融合抑制劑：恩夫韋地HIVCCR5輔助受體抑制劑：馬拉韋羅HBV阿德福韋酯，拉米夫定，替比夫定，恩替卡韋，替諾福韋，干擾素28一、NRTIs----無3’-OH29齊多夫定（AZT）【作用機(jī)制】AZT↓細(xì)胞胸苷激酶↓↑(-)

AZT一磷酸

↓

AZT三磷酸→抑制RT無選擇性30抗病毒核苷類似物作用選擇性藥物激酶特異性聚合酶特異性阿昔洛韋病毒TK>>細(xì)胞激酶病毒DNA聚合酶>>細(xì)胞DNA聚合酶更昔洛韋病毒UL97>細(xì)胞激酶病毒DNA聚合酶>細(xì)胞DNA聚合酶齊多夫定細(xì)胞TK病毒RT>>細(xì)胞DNA聚合酶31齊多夫定（AZT）第一個(gè)上市的抗HIV藥，治療AIDS首選藥不良反應(yīng):骨髓抑制心肌和骨骼肌毒性：肌痛，肌無力，心電圖異常頭痛，惡心，嘔吐32拉米夫定，3TC結(jié)構(gòu)：L-立體構(gòu)型，含S的五元環(huán)毒性低（對線粒體DNA聚合酶抑制作用弱）選擇性相對高，選擇性抑制HIVRT酶和HBVDNA聚合酶單獨(dú)服用易產(chǎn)生耐藥，治療AIDS多與齊多夫定合用（不能與其他胞嘧啶類似物合用）第一個(gè)治療慢性乙型肝炎的口服藥。33二、NNRTIs本身具有抗病毒活性，無需激活不與三磷酸核苷競爭酶，而是直接抑制逆轉(zhuǎn)錄酶。與RT催化位點(diǎn)附近的疏水區(qū)結(jié)合，引起催化位點(diǎn)結(jié)構(gòu)變化，屬于非競爭性抑制劑。易誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥性。與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用。不良反應(yīng)比膦甲酸和大多數(shù)核苷類似物嚴(yán)重程度要低很多。34奈韋拉平地拉韋啶依非韋侖35三、蛋白酶抑制劑抑制病毒成熟，產(chǎn)生無感染能力的病毒沙奎那韋，利托那韋，茚地那韋，奈非那韋…聯(lián)合用藥。生成成本高，價(jià)格貴不良反應(yīng)：脂肪分布和代謝異常3637恩夫韋地第一個(gè)FDA批準(zhǔn)的抑制病毒融合的抗HIV多肽藥gp41的HR2域氨基酸片段衍生物，競爭性結(jié)合HR1，阻止膜融合抗HIV-1，對HIV-2無效皮下注射給藥四、融合酶抑制劑38恩夫韋地作用機(jī)制3940流感病毒感染金剛烷胺，金剛乙胺（甲型）奧司他韋，扎那米韋（甲型、乙型）利巴韋林（廣譜：甲型、乙型、RSV）肝炎病毒感染干擾素（廣譜）拉米夫定（NRTI）（HBV,HIV）阿德福韋(核苷類似物)恩替卡韋（鳥苷類似物,RTI）（HBV）替比夫定(胸腺嘧啶類似物）（HBV）替諾福韋（NRTI）（HIV,HBV）41皰疹病毒阿昔洛韋(DNA多聚酶抑制劑)(HSV,VZV)西多福韋(CMV)福米韋生(CMV)更昔洛韋(DNA多聚酶抑制劑)(CMV)噴昔洛韋(局部)(HSV,VZV)和泛昔洛韋(口服)（帶狀皰疹）阿糖腺苷(核苷類似物，眼膏)（HSV,VZV）磷甲酸(CMV)42HIV進(jìn)入抑制劑：恩夫韋地NRTI:AZTNNRTI:整合酶抑制劑：雷特格韋HIV蛋白酶抑制劑:利托那韋，茚地那韋43DNA病毒科名所致疾病BK病毒乳頭瘤狀病毒科誘發(fā)免疫缺陷者腎病，膀胱炎，疣，乳腺癌，宮頸癌JC病毒多瘤病毒科腫瘤腺病毒腺病毒科致命性肺炎，移植患者膀胱炎巨細(xì)胞病毒CMV皰疹病毒科結(jié)腸炎、食管炎；腦炎和腦室炎，肺炎，視網(wǎng)膜炎（HIV）單純皰疹病毒HSVBell’s麻痹，腦炎，生殖器皰疹，口唇皰疹帶狀皰疹病毒VZV