脆性X綜合征FragileX

Syndrome脆性X綜合征概述遺傳病理學(xué)臨床特征實(shí)驗(yàn)室診斷治療預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和遺傳咨詢產(chǎn)前診斷典型病例概述脆性X綜合征,又稱Martin-Bell綜合征最常見的X連鎖隱性遺傳的單基因性智力低下綜合征（OMIM309550）發(fā)病率僅次于21-三體綜合征群體發(fā)病率：男性全突變率1：3600-4000，女性全突變率14000-6000臺(tái)灣篩查10046例男性新生兒發(fā)現(xiàn)全突變1例遺傳病理學(xué)——發(fā)展背景1943年Martin和Bell首次報(bào)道1969年Lubs在2個(gè)具X連鎖智力低下的無血緣關(guān)系的家系中，發(fā)現(xiàn) 均帶有一條長(zhǎng)臂末端具隨體樣結(jié)構(gòu)的C組染色體，并經(jīng)放射自顯影證實(shí)為X染色體，稱為“標(biāo)記X染色體”1977年Sutherland，定位于Xq27，并命名為脆性部位（fragile site），脆性X綜合征因此得名1991年Verkerk等在Xq27.3附近克隆了脆性X綜合征致病基因，命名為脆性X智力低下基因1---FMR1遺傳病理學(xué)——FMR1基因FMR1（Fragile X Mental Retardation 1）定位Xq27.3，全長(zhǎng)約38kb，17個(gè)外顯子和16個(gè)內(nèi)含子5‘UTR有一個(gè)(CGG)n

三核苷酸串聯(lián)重復(fù)序列，重復(fù)序列中每9-10個(gè)CGG重復(fù)有1個(gè)AGG嵌入，(CGG)n

在重復(fù)片段長(zhǎng)度和AGG嵌入模式上都存在多態(tài)性，在其上游大約250bp處有一個(gè)CpG島。CpG島主要位于基因的啟動(dòng)子和 第一外顯子區(qū)域約有60％以上基因的含有CpG島其甲基化會(huì)導(dǎo)致基因沉默遺傳病理學(xué)——FMRP蛋白脆性X智力低下蛋白（FMRP）結(jié)構(gòu)：RNA的功能片段、細(xì)胞核輸出訊號(hào)區(qū)段、細(xì)胞核定位訊號(hào)區(qū)段作用：

FMRP是一種RNA結(jié)合蛋白，能夠和特定的mRNA結(jié)合，并將之從細(xì)胞核攜帶運(yùn)輸至細(xì)胞漿特定的位置翻譯，可以在細(xì)胞核和細(xì)胞漿之間來回穿梭，是一種調(diào)控蛋白質(zhì)合成的翻譯抑制劑，影響神經(jīng)細(xì)胞突觸的可塑性。遺傳病理學(xué)——FMR1突變(CGG)n重復(fù)擴(kuò)展的動(dòng)態(tài)突變和異常甲基化-99%點(diǎn)突變或缺失突變-1%遺傳病理學(xué)—(CGG)n動(dòng)態(tài)突變n=5-44n=45-54正常等位基因：過渡區(qū)等位基因:也稱”灰區(qū)”前突變等位基因:n=55-200全突變等位基因：n>200-230遺傳病理學(xué)—?jiǎng)討B(tài)突變比較FMR1 動(dòng)態(tài) (CGG)n重復(fù)

CpG島 穩(wěn)定性 FMRP表 致病性正常5-44否穩(wěn)定 正常灰區(qū)45-54否不確定 正常前突變55-200否易擴(kuò)展轉(zhuǎn)錄增加翻譯減少FXTASFXPOI全突變200以上是易擴(kuò)展 無表達(dá) FXSFM Carrier不mR致NA毒病性遺傳病理學(xué)—嵌合體15-20%的脆性X綜合征存在嵌合現(xiàn)象：大小嵌合體細(xì)胞中前突變與全突變嵌合甲基化嵌合基因超甲基化與非甲基化嵌合臨床特征——FXS（1）智力障礙男性患者大多數(shù)都表現(xiàn)為中度至重度智力障，這與甲基化嵌合體及前突變/全突變嵌合體有關(guān)約有30%-50%的女性全突變攜帶者患病，大多數(shù)表現(xiàn)為難以覺察的或輕度的智力障礙，女性全突變攜帶者是否患病及患者智力障礙的差異是由于X染色體差異性失活所致。臨床特征——FXS（2）特殊面容顏面瘦長(zhǎng) 前額突出耳朵大 下巴前突下頜大 嘴大唇厚上門齒長(zhǎng) 腭弓高頭圍大巨睪 青春期后表現(xiàn)明顯臨床特征——FXS（3）語言障礙

許多患者都具有與智力水平相應(yīng)的語言障礙，較差的聽力和記憶力，有的患者在受到刺激時(shí)，不僅詞語少、吐詞不清，而且沒有正確的語言表達(dá)形式，有的還有輕度的發(fā)音缺陷、典型口吃。行為異常 可分為截然不同的兩類：一類表現(xiàn)為膽怯、憂慮、性情孤僻、表現(xiàn)禮貌、且有一定技能；另一類則表情歡快、好動(dòng)、情緒煩躁、手勢(shì)能力增強(qiáng)，甚至行為暴躁。臨床特征——FXS（4）結(jié)締組織異常皮膚松軟，張力減弱，關(guān)節(jié)松弛過度伸展，扁平足，關(guān)節(jié)脫位，二尖瓣脫垂等神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙癥狀出生過重、巨頭、身材過長(zhǎng)等過度生長(zhǎng)表現(xiàn)其它: 斜視、癲癇臨床特征——FXTAS（1）脆性X相關(guān)性震顫共濟(jì)失調(diào)綜合征（FXTAS）遲發(fā)的進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)和意向震顫認(rèn)知能力衰退，包括記憶喪失，行為困難，焦慮，孤僻，癡呆震顫性麻痹，周圍神經(jīng)病變，下肢近端肌無力和自主機(jī)能障礙等女性患者少見臨床特征——FXTAS（2）不同年齡FMR1前突變男性攜帶者患FXTAS的風(fēng)險(xiǎn)臨床特征——FXPOI（1）脆性X相關(guān)原發(fā)性卵巢功能不全（FXPOI）：40歲前出現(xiàn)卵巢功能衰退的癥狀如閉經(jīng)、骨質(zhì)疏松、焦慮、注意力不集中等實(shí)驗(yàn)室診斷——檢測(cè)策略參考

ACMG

Guidline不明原因的智力低下病人，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的病人，孤獨(dú)癥樣表現(xiàn)者常規(guī)染色體核型分析分子遺傳檢測(cè)：PCR

和

Southern基因組印跡有脆性X綜合征家族史的病人>200個(gè)重復(fù)：全突變55~200個(gè)重復(fù)：前突變45~54個(gè)重復(fù)：灰區(qū)5~44個(gè)重復(fù)，正?；蛘咂渌蛔冾愋团R床擬診震顫/共濟(jì)失調(diào)，卵巢早衰的病人實(shí)驗(yàn)室診斷——檢測(cè)方法（1）細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)技術(shù)：常規(guī)G顯帶高分辨染色體核型分析排出染色體異常脆性X染色體檢測(cè)技術(shù)特異性、敏感性均低，不做首選方法實(shí)驗(yàn)室診斷——檢測(cè)方法（2）分子遺傳學(xué)檢測(cè)技術(shù)（ACMG）：PCR(CGG)n直接擴(kuò)增法Southern

基因組印跡法實(shí)驗(yàn)室診斷——檢測(cè)方法（3）可選擇的檢測(cè)方法:RT-PCR長(zhǎng)鏈PCR甲基化特異性三重PCR細(xì)胞免疫化學(xué)方法可以檢測(cè)FMRPFISH、序列分析等Plus

對(duì)于有典型臨床表現(xiàn)的病人外周血檢查陰性，可以考慮換其他組織（如皮膚）檢查可能得到陽性結(jié)果實(shí)驗(yàn)室診斷——本室檢測(cè)方法PCR (CGG)n直接擴(kuò)增法RT-PCRFMR1基因PCR產(chǎn)物結(jié)果分析性別gDNA產(chǎn)物cDNA產(chǎn)物(PCR)(RT-PCR)男無無全突變患者男無有嵌合體患者/高拷貝前突變攜帶者男有一條正常帶有非脆性X綜合征女無有患者/高拷貝前突變攜帶者女有一條正常帶，

有前突變攜帶者女有一條正常帶有非脆性X綜合征/前突變攜帶者/患者女有二條正常帶有非脆性X綜合征分子遺傳學(xué)診斷一條前突變帶治療處理（1）脆性X綜合征：沒有特異性治療ａ、早期特殊教育訓(xùn)練，可以采用結(jié)構(gòu)化的學(xué)習(xí)環(huán)境和行為管理措施，行為矯正技術(shù)，語言訓(xùn)練等對(duì)患兒的癥狀可以有明顯的改善作用。ｂ、行為異?？梢赃m當(dāng)用藥物控制，但用藥要個(gè)體化并且要嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)，并且療效不顯著

。ｃ、對(duì)于有斜視、癲癇、二尖瓣脫垂等癥狀的患者給予相應(yīng)的專科治療。d、葉酸，療效不確切。治療處理（2）脆性X震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征：沒有特異性的治療，注意日常生活的支持護(hù)理脆性X相關(guān)性原發(fā)性卵巢功能不全：有特異性的治療，結(jié)合激素水平評(píng)估和生育要求給予相應(yīng)婦產(chǎn)科處理遺傳咨詢與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（1）對(duì)于脆性X綜合征患者及其家庭的咨詢?nèi)蛔兓颊吣赣H為前突變攜帶者或全突變攜帶者/患者。若母親為全突變攜帶者或患者，則其女兒有50%的幾率遺傳得其母親的全突變等位基因，其中又有50%的患病概率。而男孩有50%的幾率為患者。男性全突變患者多數(shù)不能生育，極少數(shù)全突變患者和鑲嵌性突變患者可能生育全突變患者母親的姐妹可能為前突變或全突變的攜帶者，

其兄弟可能為前突變攜帶者。全突變患者的外祖父母可能為前突變或灰區(qū)基因的攜帶者，注意有無FXTAS和FXPOI相關(guān)癥狀遺傳咨詢與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（2）對(duì)于攜帶者的咨詢男性前突變攜帶者在向下一代傳遞時(shí)重復(fù)順序一般不擴(kuò)增女性前突變攜帶者可能生育脆性X綜合征患兒，其前突變基因是否穩(wěn)定取決于其重復(fù)序列中(CGG)n的重復(fù)數(shù)3）男性前突變攜帶者有患FXTAS的風(fēng)險(xiǎn)4）女性前突變攜帶者有患FXPOI的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)告知女性前突變攜帶者，可能生育年限會(huì)縮短，便于家庭和職業(yè)的選擇規(guī)劃。遺傳咨詢與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（3）灰區(qū)基因攜帶者的咨詢正常人群中約有1/100-1/50的人為灰區(qū)基因攜帶者灰區(qū)基因攜帶者不會(huì)發(fā)病，其下一代子女也不會(huì)是脆性X綜合征患者，灰區(qū)基因有一定的擴(kuò)增風(fēng)險(xiǎn)，在傳遞給子代時(shí)有可能擴(kuò)增為前突變，在更遠(yuǎn)的世代中有可能擴(kuò)增為全突變而發(fā)病灰區(qū)基因攜帶者不需要進(jìn)行產(chǎn)前診斷。遺傳咨詢與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（4）產(chǎn)前診斷：對(duì)象：曾生育過脆性X綜合征患兒的孕婦證實(shí)為前突變攜帶者的孕婦取樣：羊水穿刺臍血管穿刺孕16-22周孕22-30周典型病例MD1433患兒男2005.10出生MD1434母親女36歲MD1635胎兒患兒

系第1胎第1產(chǎn)，足月剖宮產(chǎn)，出生體重

3.5Kg，無缺氧窒息史。1歲半說話，2歲走路。現(xiàn)齡13歲，智力低下，語言基本正常，但有交流障礙。有多動(dòng)，注意力不集中，脾氣時(shí)有暴躁，自言自語。時(shí)有膽怯，怕見生人，有刻板樣動(dòng)作，可以和父母有基本交流。不愛和小朋友玩耍，生活基本可以自理。其母訴患兒記憶力尚可，有一定認(rèn)知能力，但不會(huì)寫字。8歲時(shí)測(cè)IQ47。患兒母親現(xiàn)孕5+

月，要求產(chǎn)前診斷。病例討論P(yáng)E：長(zhǎng)臉，前額稍突出，雙側(cè)耳大突出，雙側(cè)睪丸大先證者 PCR無產(chǎn)物，RT-PCR一條淺帶母親 PCR有產(chǎn)物，RT-PCR有產(chǎn)物結(jié)果MD1433MD1434MD1435胎兒(男)

PCR有產(chǎn)物，RT-PCR