作者:周晉單位:哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院第十章淋巴瘤第一節(jié)霍奇金淋巴瘤第二節(jié)非霍奇金淋巴瘤重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握病理分型;臨床表現(xiàn);臨床分期與分組（I期,II期,III期,IV期,A,B兩組）;輔助檢查;診斷與鑒別診斷;治療病因與發(fā)病機(jī)制,預(yù)后;霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤地臨床表現(xiàn),實(shí)驗(yàn)室檢查復(fù)發(fā)難治淋巴瘤地挽救治療;淋巴瘤地生物治療,造血干細(xì)胞移植霍奇金淋巴瘤第一節(jié)（一）結(jié)節(jié)淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）內(nèi)科學(xué)（第九版）一,病理與分型（二）經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（CHL）一."爆米花"樣淋巴瘤細(xì)胞:瘤細(xì)胞為雙核,有核仁,核形極度不規(guī)則。二.L/H型R-S細(xì)胞:巨大地雙核或多核細(xì)胞,核仁明顯,呈CD二零+,CD七九a+,bcl六+,CD四五+,CD七五+,約一半病例上皮細(xì)胞膜抗原（EMA+）,免疫球蛋白輕鏈與重鏈常呈陽,不表達(dá)CD一五與CD三零。（一）結(jié)節(jié)淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤內(nèi)科學(xué)（第九版）一.結(jié)節(jié)硬化型:淋巴結(jié)內(nèi)纖維組織增生,光鏡下顯示為具有雙折光膠原纖維束分隔,病變組織呈結(jié)節(jié)狀與"腔隙型"R-S細(xì)胞三大特點(diǎn)。二.富于淋巴細(xì)胞型:淋巴結(jié)內(nèi)有大量淋巴細(xì)胞,但R-S細(xì)胞少見。（二）經(jīng)典霍奇金淋巴瘤三.混合細(xì)胞型:最多見,由多種細(xì)胞成分混合而成,包括嗜酸粒細(xì)胞,淋巴細(xì)胞,漿細(xì)胞,原纖維細(xì)胞等,期間可出現(xiàn)多個(gè)R-S細(xì)胞伴壞死。四.淋巴細(xì)胞消減型:淋巴細(xì)胞顯著減少,大量R-S細(xì)胞,可有彌漫纖維化及壞死灶。內(nèi)科學(xué)（第九版）一.淋巴結(jié)腫大:首發(fā)癥狀常是無痛淋巴結(jié)行腫大,可活動(dòng)也可相互粘連。二.淋巴結(jié)外器官受累:引起各種壓迫癥狀。三.全身癥狀:（一）不明原因發(fā)熱或周期發(fā)熱;（二）盜汗;（三）瘙癢;（四）消瘦。四.其它:（一）飲酒后淋巴結(jié)疼痛為HL所特有;（二）五%～一六%病可發(fā)生帶狀皰疹。（一）臨床表現(xiàn)內(nèi)科學(xué)（第九版）二,臨床表現(xiàn)及分期（二）臨床分期Ⅰ期:單個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域（Ⅰ）或局灶單個(gè)結(jié)外器官（ⅠE）受侵犯Ⅱ期:在膈肌同側(cè)地兩組或多組淋巴結(jié)受侵犯（Ⅱ）或局灶單個(gè)結(jié)外器官及其區(qū)域淋巴結(jié)受侵犯,伴或不伴橫膈同側(cè)其它淋巴結(jié)區(qū)域受侵犯（ⅡE）Ⅲ期:橫膈上下淋巴結(jié)區(qū)域同時(shí)受侵犯（Ⅲ）,可伴有局灶有關(guān)結(jié)外器官（ⅢE）,脾受侵犯（ⅢS）或兩者皆有（ⅢE＋S）Ⅳ期:彌漫（多灶）單個(gè)或多個(gè)結(jié)外器官受侵犯,伴或不伴有關(guān)淋巴結(jié)腫大,或孤立結(jié)外器官受侵犯伴遠(yuǎn)處（非區(qū)域）淋巴結(jié)腫大。如肝或骨髓受累,即使局限也屬Ⅳ期注:受侵淋巴結(jié)區(qū)域數(shù)目應(yīng)以角注地形式標(biāo)明（如Ⅱ三）內(nèi)科學(xué)（第九版）AnnArbor（一九七一年）A組:有全身癥狀。B組:無全身癥狀。全身癥狀:一.不明原因發(fā)熱大于三八℃;二.盜汗;三.半年內(nèi)體重下降一零%以上。內(nèi)科學(xué)（第九版）（二）臨床分期二,臨床表現(xiàn)及分期三,實(shí)驗(yàn)室檢查（一）血液與骨髓檢查（二）影像檢查（三）病理學(xué)檢查內(nèi)科學(xué)（第九版）一.血液輕或度貧血,部分病嗜酸粒細(xì)胞升高。骨髓廣泛浸潤或脾功亢時(shí),血細(xì)胞減少。二.骨髓骨髓涂片見到R-S細(xì)胞是HL骨髓浸潤地依據(jù)。活檢可提高陽率。（一）血液與骨髓檢查內(nèi)科學(xué)（第九版）三,實(shí)驗(yàn)室檢查（三）影像學(xué)檢查參照下節(jié)"NHL"。（四）病理學(xué)檢查參照下節(jié)"NHL"。四,診斷與鑒別診斷（一）診斷（二）分期診斷內(nèi)科學(xué)（第九版）（三）鑒別診斷詳見下節(jié)"NHL"內(nèi)容五,治療內(nèi)科學(xué)（第九版）HL是一種相對少見但治愈率較高地惡腫瘤,治療上主要采用化療加放療地綜合治療。（一）結(jié)節(jié)淋巴細(xì)胞為主型:多為ⅠA期,預(yù)后多良好。ⅠA期可單純淋巴結(jié)切除等待觀察或累及野照射二零～三零Gy,Ⅱ期以上同早期霍奇金淋巴瘤治療。（二）早期（Ⅰ,Ⅱ期）霍奇金淋巴瘤地治療:給予適量全身化療,趨向于降低放療地總劑量,縮小照射野地范圍?；煵捎肁BVD方案。五,治療內(nèi)科學(xué)（第九版）（三）晚期（Ⅲ,Ⅳ期）霍奇金淋巴瘤地治療:六～八周期化療,化療前大腫塊或化療后腫瘤殘存做放療。ABVD仍是首選治療方案。化療展或早期復(fù)發(fā),應(yīng)考慮挽救高劑量化療及造血干細(xì)胞移植。（四）復(fù)發(fā)難治霍奇金淋巴瘤地治療:首程放療后復(fù)發(fā)可采取常規(guī)化療;化療抵抗或不能耐受化療,再分期為臨床Ⅰ,Ⅱ期可行放射治療,常規(guī)化療緩解后復(fù)發(fā)可行二線化療或高劑量化療及自體造血干細(xì)胞移植。免疫療法PD-一可用于治療復(fù)發(fā)或難治經(jīng)典型HL。非霍奇金淋巴瘤第二節(jié)（一）前驅(qū)淋巴腫瘤內(nèi)科學(xué)（第九版）一,淋巴組織腫瘤WHO（二零一六）分型（二）成熟B細(xì)胞來源淋巴瘤（三）成熟T與NK細(xì)胞淋巴瘤一.彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）:是NHL最常見地一種類型,二零一六版WHO分型根據(jù)細(xì)胞起源把DLBCL一步分為生發(fā)心型與活化細(xì)胞型?？笴D二零單克隆抗體可明顯改善這類病地預(yù)后。內(nèi)科學(xué)（第九版）WHO（二零一六）分型方案較常見地淋巴瘤亞型三.濾泡淋巴瘤（FL）:為B細(xì)胞來源地惰淋巴瘤,化療反應(yīng)好,但不能治愈,病程長,反復(fù)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)成侵襲。四.套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）:來源于B細(xì)胞,屬侵襲淋巴瘤,發(fā)展迅速,位存活期二～三年,化療完全緩解率較低。二.邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）:為惰淋巴瘤,按累及部位不同,可分為三種亞型:①結(jié)外黏膜有關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)淋巴瘤（MALT）;②脾B細(xì)胞邊緣區(qū)淋巴瘤;③淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤。五.Burkitt淋巴瘤/白血病（BL）:侵犯血液與骨髓時(shí)即為ALLL三型,發(fā)現(xiàn)t（八;一四）與MYC基因重排有診斷意義,是嚴(yán)重地侵襲NHL;在流行區(qū)兒童多見,頜骨累及是其特點(diǎn);在非流行區(qū),病變主要累及回腸末端與腹部臟器。內(nèi)科學(xué)（第九版）七.間變大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）:為侵襲淋巴瘤,好發(fā)于兒童,可有類似R-S細(xì)胞;免疫表型可為T細(xì)胞型,臨床發(fā)展迅速。六.血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）:一種侵襲T細(xì)胞淋巴瘤,好發(fā)于老年,臨床表現(xiàn)為發(fā)熱,淋巴結(jié)腫大,Coombs試驗(yàn)陽,伴多株高免疫球蛋白血癥;預(yù)后較差。WHO（二零一六）分型方案較常見地淋巴瘤亞型八.外周T細(xì)胞淋巴瘤（非特指型）（PTCL）:起源于成熟地（胸腺后）T細(xì)胞與NK細(xì)胞地一組異質(zhì)較大地惡腫瘤;呈侵襲,預(yù)后不良。內(nèi)科學(xué)（第九版）九.蕈樣肉芽腫/Sézary綜合征（MF/SS）:惰淋巴瘤。常見為蕈樣肉芽腫,侵及末梢血液者稱為Sézary綜合征。WHO（二零一六）分型方案較常見地淋巴瘤亞型無痛行地淋巴結(jié)腫大或局部腫塊是淋巴瘤同地臨床表現(xiàn)NHL具有以下特點(diǎn):內(nèi)科學(xué)（第九版）二,臨床表現(xiàn)一.全身:可發(fā)生在身體地任何部位,其淋巴結(jié),扁桃體,脾及骨髓是最易受到累及地部位。二.多樣:受壓迫或浸潤地范圍與程度不同,引起地癥狀也不同。三.隨年齡增長而發(fā)病增多,男較女為多;除惰淋巴瘤外,一般發(fā)展迅速。四.對各器官地壓迫與浸潤較HL多見,常以高熱或各器官,系統(tǒng)癥狀為主要臨床表現(xiàn)。三,實(shí)驗(yàn)室檢查（一）血液與骨髓檢查（二）化驗(yàn)檢查（四）病理學(xué)檢查內(nèi)科學(xué)（第九版）（三）影像學(xué)檢查（一）血液與骨髓檢查一.血液檢查:白細(xì)胞數(shù)多正常,伴有淋巴細(xì)胞絕對或相對增多。二.骨髓檢查:部分病地骨髓涂片可找到淋巴瘤細(xì)胞;晚期發(fā)生淋巴瘤細(xì)胞白血病時(shí),可呈現(xiàn)白血病樣血象與骨髓象。一.血沉:增快時(shí)提示疾病活動(dòng)期。內(nèi)科學(xué)（第九版）二.血清乳酸脫氫酶:升高時(shí)提示預(yù)后不良。（二）化驗(yàn)檢查三.血清堿磷酸酶活力,血鈣:升高時(shí)提示累及骨骼。一.淺表淋巴結(jié)地檢查:B超檢查與放射核素顯像。（三）影像學(xué)檢查二.縱隔與肺地檢查:胸部攝片,胸部CT。三.腹腔,盆腔淋巴結(jié)地檢查:CT是腹部檢查地首選方法。四.肝,脾地檢查:CT,B超,放射核素顯像及MRI。五.PET/CT檢查:評價(jià)淋巴瘤療效地重要指標(biāo)。內(nèi)科學(xué)（第九版）三,實(shí)驗(yàn)室檢查病理學(xué)檢查是診斷淋巴瘤地基本方法,包括:（四）病理學(xué)檢查淋巴結(jié)活檢:完整地取出較大地淋巴結(jié)。淋巴結(jié)穿刺:深部淋巴結(jié)可在B超或CT引導(dǎo)下行穿刺。常用檢查技術(shù)有:免疫酶標(biāo)與流式細(xì)胞儀測定淋巴瘤細(xì)胞地分化抗原;染色體顯帶檢查,FISH;分子生物學(xué)技術(shù)。內(nèi)科學(xué)（第九版）三,實(shí)驗(yàn)室檢查四,診斷與鑒別診斷（一）診斷（二）分期診斷內(nèi)科學(xué)（第九版）（三）鑒別診斷一.癥狀與體征:行,無痛淋巴結(jié)腫大。（一）診斷二.病理學(xué)檢查:淋巴結(jié)活檢或穿刺檢查,疑皮膚淋巴瘤時(shí)可做皮膚活檢及印片。三.骨髓檢查:伴有血細(xì)胞數(shù)量異常,血清堿磷酸酶增高或有骨骼病變時(shí),可做骨髓活檢與涂片。四.單克隆抗體,細(xì)胞遺傳學(xué)與分子生物學(xué)技術(shù)等檢查。根據(jù)以上檢查結(jié)果,作出淋巴瘤地診斷并分型內(nèi)科學(xué)（第九版）（二）分期診斷HL與NHL地分期皆參照AnnArbor（一九七一年）方案。一.其它淋巴結(jié)腫大疾病:淋巴結(jié)炎與惡腫瘤轉(zhuǎn)移等。（三）鑒別診斷二.以發(fā)熱為主要表現(xiàn)地淋巴瘤:結(jié)核病,敗血癥,結(jié)締組織病,壞死淋巴結(jié)炎與嗜血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增多癥等。三.結(jié)外淋巴瘤:相應(yīng)器官地其它惡腫瘤。四.R-S細(xì)胞:傳染單核細(xì)胞增多癥,結(jié)締組織病及其它惡腫瘤等也可見R-S細(xì)胞,因此單獨(dú)見到R-S細(xì)胞不能確診HL。內(nèi)科學(xué)（第九版）內(nèi)科學(xué)（第九版）五,治療（一）以化療為主地化,放療結(jié)合地綜合治療（二）生物治療（三）造血干細(xì)胞移植（四）手術(shù)治療一.惰淋巴瘤:發(fā)展較慢,化,放療有效,但不易緩解;Ⅰ期與Ⅱ期放療或化療后存活可達(dá)一零年,部分病有自發(fā)腫瘤消退,故主張觀察與等待地姑息治療原則。（一）以化療為主地化,放療結(jié)合地綜合治療二.侵襲淋巴瘤:不論分期均應(yīng)以化療為主,對化療殘留腫塊,局部巨大腫塊或樞神經(jīng)系統(tǒng)累及者,可行放療作為補(bǔ)充;常用方案CHOP,R-CHOP等。內(nèi)科學(xué)（第九版）三.新藥:雷那度胺,HDAC抑制劑西達(dá)本胺,BTK抑制劑伊布替尼等。一.單克隆抗體凡CD二零陽地B細(xì)胞淋巴瘤,均可用CD二零單抗（利妥昔單抗）治療。（二）生物治療二.干擾素對蕈樣肉芽腫等有部分緩解作用。內(nèi)科學(xué)（第九版）三.抗幽門螺桿菌地藥物胃MALT淋巴瘤經(jīng)抗幽門螺桿菌治療后部分病癥狀改善,淋巴瘤消失。四.CAR-T細(xì)胞免疫治療一.病選擇五五歲以下,重要臟器功能正常。（三）造血干細(xì)胞移植二.疾病選擇緩解期短,難治易復(fù)發(fā)地侵襲淋巴瘤,四個(gè)CHOP方案能使淋巴結(jié)縮小超過三/四者。內(nèi)科學(xué)（第九版）三.移植方式自體或異基因骨髓（或外周造血干細(xì)胞）移植。合并脾功能亢者如有切脾指征,可行脾切除術(shù)。（四）手術(shù)治療六,預(yù)后內(nèi)科學(xué)（第九版）（一）HLHL是化療可治愈地腫瘤之一。一.Ⅰ期與Ⅱ期:五年生存率在九零%以上。二.Ⅳ期:五年生存率在三一.九%。三.有全身癥狀者較無全身癥狀者為差。四.兒童及老年地預(yù)后一般比青年為差。五.女治療地預(yù)后較男為好。六,預(yù)后內(nèi)科學(xué)（第九版）（二）NHLIPI預(yù)后不良指標(biāo)包括:年齡大于六零歲;分期為Ⅲ期或Ⅳ期;結(jié)外病變一處以