企業(yè)技術(shù)中?心調(diào)研報(bào)告?PAGE\*MERGE?FORMA?TPAGE\*MERGE?FORMA?T29甾體激素行?業(yè)市場(chǎng)及關(guān)?鍵中間體產(chǎn)?業(yè)現(xiàn)狀分析?各位領(lǐng)導(dǎo)、同事：大家下午好?！今天我想就?之前了解過(guò)?的甾體激素?類(lèi)藥物的市?場(chǎng)及關(guān)鍵中?間體產(chǎn)業(yè)現(xiàn)?狀并結(jié)合上?個(gè)月參加的?甾體激素原?料及中間體?產(chǎn)業(yè)與市場(chǎng)?論壇了解的?信息向大家?做個(gè)匯報(bào)和?交流。對(duì)于甾體類(lèi)?藥物，我們之前調(diào)?研過(guò)其中間?體雄烯二酮?、植物甾醇和?氨基葡萄糖?等，但是就我個(gè)?人而言，對(duì)于這個(gè)領(lǐng)?域相對(duì)比較?陌生。通過(guò)參加此?次行業(yè)論壇?，使我對(duì)這個(gè)?行業(yè)的現(xiàn)狀?有了相對(duì)比?較深刻的認(rèn)?識(shí)。我想在此拋?磚引玉，和大家一起?交流學(xué)習(xí)一?下。什么是甾體?類(lèi)藥物甾體激素藥?物在防治疾?病方面發(fā)揮?著重要的作?用。包括醫(yī)藥、獸藥和農(nóng)藥?，國(guó)外已經(jīng)上?市的甾體和?激素類(lèi)藥物?共有400?多種，我國(guó)臨床常?用品種近百?種包括劑型?和成鹽藥物?。甾體激素藥?物是僅次于?抗生素的第?二大類(lèi)藥物?，廣泛用于治?療風(fēng)濕性關(guān)?節(jié)炎、支氣管哮喘?、皮膚??；也可用于避?孕安胎、減輕女性更?年期癥狀、減肥等。目前，我國(guó)已經(jīng)把?甾體激素藥?物新資源開(kāi)?發(fā)作為醫(yī)藥?行業(yè)近期發(fā)?展的方向和?重點(diǎn)之一。而且激素類(lèi)?原料藥和中?間體的出口?已成為我國(guó)?原料藥走向?世界的重要?品種。然而我國(guó)在?甾體藥物研?究、生產(chǎn)和臨床?研究方面與?世界先進(jìn)國(guó)?家相比還有?一定的差距?，一方面是甾?體藥物合成?步驟多、反應(yīng)復(fù)雜、收率低、分離純化困?難；另一方面，甾體藥物使?用的上游原?料由植物資?源提取向微?生物轉(zhuǎn)化是?革命性的。利用生物轉(zhuǎn)?化和化學(xué)合?成相結(jié)合的?方法，替代高污染?、高成本的植?物原料，具有顯著的?經(jīng)濟(jì)效益和?社會(huì)效益。我國(guó)已加工?的甾體激素?產(chǎn)業(yè)鏈產(chǎn)品?有：皂素、雙烯、澳氏氧化物?、雄烯二酮、雄烯二醇、去氫表雄酮?、表雄酮、單酯脫溴等?。甾體激素原?料藥以資源?為起始的產(chǎn)?業(yè)鏈延伸，受到環(huán)保、資源利用和?政策門(mén)檻的?影響，使市場(chǎng)對(duì)原?料需求不斷?增加，原料和關(guān)鍵?中間體價(jià)格?多變起伏。特別是國(guó)家?加強(qiáng)了環(huán)保?在經(jīng)濟(jì)發(fā)展?中的重要作?用，對(duì)傳統(tǒng)的黃?姜皂素產(chǎn)業(yè)?提出了嚴(yán)峻?的挑戰(zhàn)。例如我國(guó)湖?北的十堰市?處于南水北?調(diào)的核心水?源區(qū)，一度被稱(chēng)為?“黃姜之鄉(xiāng)”，各縣將黃姜?作為支柱產(chǎn)?業(yè)發(fā)展，種植面積曾?高達(dá)60萬(wàn)?畝，姜農(nóng)近10?0萬(wàn)人。由于黃姜加?工容易造成?環(huán)境污染，很難達(dá)標(biāo)排?放，這是一個(gè)世?界性技術(shù)難?題，為了保證丹?江口庫(kù)區(qū)的?水質(zhì)，已經(jīng)強(qiáng)制關(guān)?閉了106?家黃姜加工?廠，整治800?多個(gè)排污口?，關(guān)停了32?9家“十五小”企業(yè)。黃姜皂素產(chǎn)?業(yè)發(fā)展面臨?生死存亡的?時(shí)期，提取皂素?zé)o?污染、無(wú)酸化清潔?生產(chǎn)，副產(chǎn)品的綜?合利用等，成為制約產(chǎn)?業(yè)發(fā)展的瓶?頸。據(jù)粗略估算?，目前市場(chǎng)上?現(xiàn)存的皂素?生產(chǎn)保有量?已經(jīng)從20?00多噸銳?減到500?多噸。我國(guó)對(duì)黃姜?資源開(kāi)發(fā)利?用始于50?年代，經(jīng)過(guò)40多?年的發(fā)展，我國(guó)甾體激?素藥產(chǎn)業(yè)已?初具規(guī)模，全國(guó)皂素、雙烯生產(chǎn)企?業(yè)已達(dá)到2?00家左右?，大中型激素?制藥廠達(dá)1?00多家，已利用薯蕷?皂甙配基合?成了100?多種藥物，年產(chǎn)值超過(guò)?60億元，占醫(yī)藥工業(yè)?總產(chǎn)值的4?%，成為我國(guó)醫(yī)?藥工業(yè)體系?和中的重要?組成部分。從產(chǎn)品結(jié)構(gòu)?看，我國(guó)已能生?產(chǎn)皮質(zhì)激素?、性激素和蛋?白同化激素?三大藥物。形成了以天?津藥業(yè)（集團(tuán)）股份有限公?司、浙江仙居藥?業(yè)股份有限?公司為龍頭?的藥業(yè)集團(tuán)?，以湖北芳通?藥業(yè)股份有?限公司、湖北丹奧醫(yī)?藥化工有限?公司、江蘇常州佳?爾科藥業(yè)集?團(tuán)有限公司?、湖北人福藥?業(yè)股份有限?公司、河南利華制?藥有限公司?、山東新華制?藥股份有限?公司、上海新華聯(lián)?制藥有限公?司、揚(yáng)州制藥、天津津津藥?業(yè)、浙江神州藥?業(yè)等為代表?的甾體激素?藥物及甾體?激素藥物中?間體生產(chǎn)的?產(chǎn)業(yè)群。我國(guó)已成為?世界上甾體?激素藥物及?甾體激素藥?物中間體主?要生產(chǎn)國(guó)和?產(chǎn)品出口國(guó)?。目前，我國(guó)以皂素?為原料生產(chǎn)?的甾體激素?藥物及其中?間體已有4?00多個(gè)品?種，主要產(chǎn)品包?括：①、皮質(zhì)激素類(lèi)?：潑尼松、氫化可的松?、醋酸氫化可?的松、潑尼松龍、地塞米松、地塞米松磷?酸鈉、倍他米松、甲基潑尼松?龍等；②、孕激素：黃體酮、單脂、17α－羧基黃體酮?、安宮黃體酮?、醋酸甲地孕?酮、炔諾酮；③、雄激素：去氫表雄酮?、睪酮、非那雄胺；④、激素中間體?：雙烯醇酮孕?酸脂、孕烯羧酸內(nèi)?脂、妊娠烯醇酮?、19α－去甲雄烯二?酮、內(nèi)酰奮、雄烯二酮、雄烯二醇、沃氏氧化物?等。

甾體激素類(lèi)?另一中間體?DHEA是?合成米非司?酮、屈螺酮、醋酸阿比特?龍、醋酸優(yōu)力司?特等多種甾?體激素藥物?的關(guān)鍵中間?體，其原料嚴(yán)重?依賴(lài)來(lái)源于?天然產(chǎn)物薯?蕷皂素的雙?烯醇酮醋酸?酯。我國(guó)是生產(chǎn)?薯蕷皂素的?大國(guó)，年產(chǎn)量在4?000噸以?上，占全球產(chǎn)量?的90%左右。然而，環(huán)境污染問(wèn)?題一直困擾?著該行業(yè)。薯蕷皂素由?黃山藥（又稱(chēng)“黃姜”，或“姜黃草”）提取而得。黃山藥不僅?生產(chǎn)周期需?三年左右，而且在提取?薯蕷皂素的?過(guò)程中會(huì)產(chǎn)?生嚴(yán)重的環(huán)?境污染。據(jù)悉，每生產(chǎn)1噸?薯蕷皂素會(huì)?產(chǎn)生上百?lài)?廢水。此外，每氧化降解?1噸薯蕷皂?素，將產(chǎn)生4噸?含鉻污染物?。同時(shí)，由于國(guó)家相?關(guān)部門(mén)對(duì)藥?企行業(yè)環(huán)保?要求的不斷?提高，薯蕷皂素價(jià)?格也隨之不?斷飆升，DHEA的?生產(chǎn)與發(fā)展?受到嚴(yán)重制?約。這不僅威脅?到一些甾體?藥企的生存?，而且將影響?中國(guó)作為全?球甾體原料?藥主要生產(chǎn)?商的地位。甾體類(lèi)藥物?的市場(chǎng)規(guī)模?近年來(lái)，國(guó)外主要生?產(chǎn)廠家為少?數(shù)大型跨國(guó)?制藥公司，例如美國(guó)輝?瑞公司、法國(guó)羅素公?司、賽諾菲公司?等。由于環(huán)保成?本上升及我?國(guó)具有原材?料優(yōu)勢(shì)等多?種因素，全球甾體藥?物生產(chǎn)出現(xiàn)?了產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移?的趨勢(shì)，我國(guó)已逐步?成為世界甾?體藥物原料?藥生產(chǎn)中心?。皮質(zhì)激素原?料藥與HYPER?LINK"http://www.healt?/B3/B335/"\t"_blan?k"抗感染藥、HYPER?LINK"http://www.healt?/B3/B336/Index?.htm"\t"_blan?k"維生素和解熱鎮(zhèn)痛?藥已成為目?前我國(guó)主要?大宗原料藥?出口產(chǎn)品。

出口整體概?況

據(jù)健康網(wǎng)跟?蹤顯示：2013年?甾體激素類(lèi)?原料藥及中?間體出口總?量為100?0噸，同比增加1?1.36%；出口總金額?為8.0億美元，同比增加2?0.24%。從出口類(lèi)別?來(lái)看，孕激素類(lèi)出?口總量排第?一位，占35.93%，接下來(lái)依次?為皮質(zhì)激素?、激素類(lèi)中間?體、雄激素、雌激素等。而皮質(zhì)激素?出口金額排?第一位，占47.37%，接下來(lái)依次?為孕激素、激素類(lèi)中間?體、雄激素、雌激素等。從出口區(qū)域?分布來(lái)看，歐盟、亞洲和北美?是主要出口?地區(qū)，占出口總量?的92.71%。出口國(guó)家共?110多個(gè)?。從出口企業(yè)?來(lái)看，出口量排名?前3位是常?州佳爾科藥?業(yè)集團(tuán)有限?公司、浙江仙琚制?藥股份有限?公司和天津?市天發(fā)藥業(yè)?進(jìn)出口有限?公司，占38.79%。出口金額排?名前3位是?天津市天發(fā)?藥業(yè)進(jìn)出口?有限公司、常州佳爾科?藥業(yè)集團(tuán)有?限公司和浙?江仙琚制藥?股份有限公?司，占32.53%。其中常州佳?爾科藥業(yè)集?團(tuán)有限公司?的出口產(chǎn)品?比較單一，主要是黃體?酮、去氫表雄酮?、睪酮和中間?體；而天津市天?發(fā)藥業(yè)進(jìn)出?口有限公司?重點(diǎn)是皮質(zhì)?激素類(lèi)產(chǎn)品?，而浙江仙琚?制藥股份有?限公司主要?是孕激素和?皮質(zhì)激素產(chǎn)?品。

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原料競(jìng)爭(zhēng)激?烈國(guó)內(nèi)主要生?產(chǎn)要素價(jià)格?上漲，成本上漲向?下游傳導(dǎo)，成為推動(dòng)原?料藥產(chǎn)品價(jià)?格上漲的主?要?jiǎng)恿ΑＲ环矫?，成本上漲增?加了小規(guī)模?企業(yè)的生存?壓力，有利于行業(yè)?集中度的提?高；另一方面，優(yōu)勢(shì)原料藥?企業(yè)具有較?強(qiáng)定價(jià)能力?，原料藥企業(yè)?可以在不影?響市場(chǎng)份額?的狀態(tài)下提?價(jià)，使企業(yè)的凈?利潤(rùn)絕對(duì)值?迅速提升。另外，國(guó)家近年對(duì)?制藥企業(yè)節(jié)?能減排的治?理，也直接加重?了企業(yè)的生?產(chǎn)成本。

作為甾體激?素類(lèi)藥物的?兩大主要中?間體為雙烯?和雄烯二酮?。我國(guó)傳統(tǒng)的?甾體激素藥?物生產(chǎn)還主?要以薯蕷皂?素的化學(xué)降?解得到基本?中間體C2?1甾體的雙?烯技術(shù)為主?。近年來(lái)，我國(guó)已經(jīng)開(kāi)?始了微生物?發(fā)酵植物甾?醇生產(chǎn)雄烯?二酮的先進(jìn)?生物制造工?藝，國(guó)內(nèi)企業(yè)陸?續(xù)上馬該項(xiàng)?目，到目前產(chǎn)能?2000多?噸。兩條工藝各?有優(yōu)勢(shì)，皂素工藝通?過(guò)清潔生產(chǎn)?來(lái)解決環(huán)保?；而雄烯二酮?原料來(lái)源廣?泛，且污染小。未來(lái)兩條生?產(chǎn)工藝的博?弈將會(huì)對(duì)激?素類(lèi)藥物產(chǎn)?生巨大影響?。中低端激素?類(lèi)產(chǎn)品仍然?是出口主力?具有一定出?口規(guī)模的產(chǎn)?品仍以中低?端激素為主?，高端激素的?出口量較少?，曲螺酮、十一酸睪酮?、布地奈德、哈西奈德等?產(chǎn)品處于逐?漸起步階段?，像甲基潑尼?松龍出口已?成規(guī)模。

2013年?出口量排名?前10位的?產(chǎn)品分別為?：黃體酮、潑尼松龍、普拉雄酮、單酯、氫化可的松?、雙烯醇酮醋?酸酯、孕烯羧酸內(nèi)?酯、潑尼松、19-去甲雄烯二?酮和倍他米?松。

總體來(lái)說(shuō)，2013年?甾體激素出?口呈平穩(wěn)增?長(zhǎng)趨勢(shì)，我國(guó)甾體激?素的生產(chǎn)規(guī)?模、工藝以及產(chǎn)?品質(zhì)量總體?上已接近世?界先進(jìn)水平?，但在微生物?轉(zhuǎn)化技術(shù)和?優(yōu)良菌種的?選育等關(guān)鍵?生產(chǎn)技術(shù)方?面與國(guó)外先?進(jìn)廠家存在?差距，新產(chǎn)品的研?發(fā)能力也不?足。未來(lái)，我國(guó)甾體藥?物的結(jié)構(gòu)提?升仍有巨大?的空間，出口仍然是?激素類(lèi)藥物?的增長(zhǎng)點(diǎn)。甾體類(lèi)藥物?制備的關(guān)鍵?中間體皂素?和雄烯二酮?甾體激素類(lèi)?藥物的生產(chǎn)?制備通常有?兩條路線：一條是由黃?姜提取生產(chǎn)?皂素和雙烯進(jìn)?而生產(chǎn)甾體?藥物；另一條是從?大豆油脂肥?料提取生產(chǎn)?植物甾醇進(jìn)?而生產(chǎn)雄烯?二酮。雙烯和雄烯?二酮是生產(chǎn)?甾體類(lèi)藥物?的兩個(gè)關(guān)鍵?的中間體。皂素是生產(chǎn)?雙烯的關(guān)鍵?原料，我們也對(duì)皂?素和雄烯二?酮進(jìn)行了重?點(diǎn)調(diào)研，接下來(lái)我們?重點(diǎn)關(guān)注一?下這兩個(gè)中?間體的情況?。3.1皂素甾體激素藥?物的發(fā)展依?賴(lài)于皂素產(chǎn)?業(yè)的發(fā)展。我國(guó)皂素加?工企業(yè)方興?未艾。從黃姜中提?取的皂素，是甾體激素?類(lèi)藥物的前?體。2000年?由于皂素價(jià)?格一路飚升?，皂素項(xiàng)目前?些年有猛增?的趨勢(shì)，國(guó)內(nèi)年生產(chǎn)?能力近50?00噸。例如湖北十?堰、襄樊地區(qū)就?由開(kāi)始的六?、七家發(fā)展到?大大小小的?六十家，年皂素生產(chǎn)?能力達(dá)22?50噸；陜西黃姜加?工企業(yè)大大?小小也近百?家。但皂素生產(chǎn)?存在嚴(yán)重的?問(wèn)題：一是技術(shù)沒(méi)?有大的突破?，皂素生產(chǎn)一?直延用自然?發(fā)酵、稀鹽酸水解?、溶劑汽油提?取的生產(chǎn)工?藝；二是皂素品?質(zhì)較低，皂素成品仍?以結(jié)晶體為?主；三是低水平?重復(fù)建設(shè)嚴(yán)?重。生產(chǎn)技術(shù)方?面：傳統(tǒng)工藝根?據(jù)黃姜中的?薯蕷皂苷在?酸性溶液中?其C3位上?的糖類(lèi)會(huì)發(fā)?生水解反應(yīng)?，生成皂素和?各種碳鏈糖?分，同時(shí)植物中?90%以上的纖維?素和淀粉也?會(huì)水解轉(zhuǎn)變?為單糖、低聚糖和高?聚糖等糖類(lèi)?，未水解的木?質(zhì)素和纖維?素變?yōu)閺U渣?。皂苷水解生?成皂素的化?學(xué)反應(yīng)方程?式為：游離出來(lái)的?皂素，利用它不溶?于水而溶于?有機(jī)溶劑的?性質(zhì)，用丙酮、石油醚、以及汽油等?有機(jī)溶劑可?把它萃取出?來(lái)。該工藝應(yīng)用?于工業(yè)生產(chǎn)?主要存在三?大不足，第一是生產(chǎn)?中產(chǎn)生大量?廢水和廢渣?，排放后環(huán)境?污染的問(wèn)題?嚴(yán)重。第二，皂素的收率?較低，主要是因?yàn)?:(1)黃姜原料全?部參與水解?，薯預(yù)皂營(yíng)被?嚴(yán)密的植物?組織包裹，干擾了薯蕷?皂苷的水解?。(2)是C3位上?結(jié)合的歧鏈?糖基產(chǎn)生了?位阻，使水解不完?全。(3)是薯預(yù)皂昔?在黃姜細(xì)胞?中與細(xì)胞壁?貼合較緊，對(duì)酸相對(duì)穩(wěn)?定，很難水解。第三，對(duì)黃姜中的?其他成分，如40%的淀粉和5?0%的纖維素沒(méi)?有經(jīng)濟(jì)有效?的利用起來(lái)?，致使造成嚴(yán)?重的資源浪?費(fèi)和環(huán)境污?染。產(chǎn)業(yè)布局方?面：據(jù)了解，我國(guó)目前皂?素行業(yè)85?%以上的皂素?產(chǎn)能集中于?湖北、陜西、河南3省，處于南水北?調(diào)中線工程?水源地敏感?地區(qū)。隨著近年來(lái)?人們環(huán)保意?識(shí)的增強(qiáng)以?及南水北調(diào)?工程的實(shí)施?，黃姜加工企?業(yè)的污水污?染問(wèn)題成為?社會(huì)關(guān)注的?焦點(diǎn)。環(huán)境污染問(wèn)?題：皂素生產(chǎn)包?括硫酸法和?鹽酸法兩種?工藝，每生產(chǎn)1噸?皂素需鮮黃?姜130～180噸、鹽酸（35%）15～20噸、硫酸12噸?，平均排放廢?水500噸?以上、黃姜廢渣1?0噸。對(duì)皂素行業(yè)?污染源分析?，水解工序廢?酸液是主要?污染源，占污染物排?放總量的8?0%以上，這是皂素行?業(yè)污染治理?的主要難題?。皂素生產(chǎn)廢?水表現(xiàn)為“五高一難”的特點(diǎn)：即有機(jī)物濃?度高，傳統(tǒng)皂素生?產(chǎn)工藝廢水?中COD含?量高達(dá)10?萬(wàn)毫克/升以上，即使采用先?進(jìn)的資源綜?合利用工藝?含量也有4?萬(wàn)毫克/升；硫酸鹽或氯?離子含量高?，氯離子難以?處理；酸度高，硫酸或鹽酸?濃度為3%～4%；鹽含量高，溶解性總固?體5%以上；溫度高（90℃以上）。這些因素相?互耦合，造成這種廢?水難以生物?降解?，F(xiàn)因缺乏有?效處理皂素?廢水的技術(shù)?，經(jīng)過(guò)水解和?洗滌排出的?廢液含有大?量的無(wú)機(jī)酸?和有機(jī)物，對(duì)生態(tài)環(huán)境?造成了極大?的破壞，污染程度僅?次于造紙企?業(yè)。尤為嚴(yán)重的?是，生產(chǎn)企業(yè)為?追求高利潤(rùn)?，皂素生產(chǎn)廢?水未經(jīng)任何?處理直接排?放，對(duì)當(dāng)?shù)厮|(zhì)?安全造成極?大污染。根據(jù)國(guó)務(wù)院?批準(zhǔn)的《南水北調(diào)工?程總體規(guī)劃?》和當(dāng)前黃淮?海地區(qū)水資?源短缺的嚴(yán)?峻形勢(shì)，國(guó)家強(qiáng)制關(guān)?閉湖北絕大?部份皂素生?產(chǎn)廠家；也相繼關(guān)閉?了陜西部份?皂素廠家，但監(jiān)管力度?還不夠強(qiáng)，其他少部份?企業(yè)還在偷?偷摸摸的生?產(chǎn)皂素。湖北情況：07年8月?下旬，十堰市政府?發(fā)出通告：全市69家?黃姜加工企?業(yè)（未能達(dá)標(biāo)排?放）全部關(guān)停，這69家企?業(yè)皂素生產(chǎn)?能力559?0噸，關(guān)停這些企?業(yè)，涉及產(chǎn)值1?9億元，該市皂素產(chǎn)?量占世界市?場(chǎng)的20%，一年損失稅?收4500?萬(wàn)元。但生產(chǎn)一噸?皂素意味著?產(chǎn)生500?噸廢水和8?噸廢渣，廢水酸度超?標(biāo)4倍、生化需氧量?超標(biāo)750?倍、氨氮超標(biāo)2?0倍。陜西情況：陜西省常年?大面積種植?黃姜，有80余家?皂素生產(chǎn)企?業(yè)，加工量占全?國(guó)的50%，其中漢江流?域的上游地?區(qū)漢中市就?有38家皂?素生產(chǎn)企業(yè)?，每年排放污?水大約10?0多萬(wàn)噸，由于許多企?業(yè)廢水直接?排入漢江，對(duì)南水北調(diào)?中線水源區(qū)?水質(zhì)污染十?分嚴(yán)重。盡管不少皂?素廠在當(dāng)?shù)?環(huán)保部門(mén)的?監(jiān)督下建立?起了污水處?理設(shè)施，對(duì)于廢水中?的酸，加入石灰拌?拌能中和下?來(lái)，但是對(duì)于超?高的COD?，現(xiàn)有的能夠?讓皂素廠承?受的技術(shù)卻?無(wú)能為力。根據(jù)200?7年山西省?環(huán)境保護(hù)工?作會(huì)議通報(bào)?，為確保完成?年度污染減?排目標(biāo)任務(wù)?，安康市關(guān)閉?5家黃姜皂?素（水解物）小企業(yè)，淘汰產(chǎn)能1?07噸。陜西城固縣?關(guān)停7家皂?素生產(chǎn)企業(yè)?，同時(shí)要求關(guān)?停企業(yè)要拆?除生產(chǎn)設(shè)備?、縣有關(guān)部門(mén)?吊銷(xiāo)相關(guān)證?照，電力部門(mén)停?止生產(chǎn)供電?。（3）陜西部署2?007下半?年環(huán)保工作?100噸以?下皂素企業(yè)?關(guān)閉淘汰。不完全統(tǒng)計(jì)?，截至到20?13年底，湖北、陜西、河南三省關(guān)停污染物?排放不達(dá)標(biāo)?皂素生產(chǎn)企?業(yè)200余?家。皂素新工藝?動(dòng)態(tài)我國(guó)皂素科?研工作者將?皂素的發(fā)展?總結(jié)為四個(gè)?階段：①直接酸解法?——急需解決皂?素收率的階?段②自然發(fā)酵-酸解法——提高皂素產(chǎn)?率的階段③發(fā)酵-酸解-綜合利用，降低皂素生?產(chǎn)成本階段?④由于南水北?調(diào)中線工程?的上馬，從環(huán)保角度?出發(fā)，解決皂素水?污染問(wèn)題，開(kāi)始皂素清?潔生產(chǎn)工藝?的研究，皂素工業(yè)污?染源的控制?和黃姜資源?綜合利用，從而實(shí)現(xiàn)皂?素工業(yè)可持?續(xù)性發(fā)展的?“綠色工藝階?段”。環(huán)境污染嚴(yán)?重與資源消?耗量大已經(jīng)?成為桎梏黃?姜皂素產(chǎn)發(fā)?展的關(guān)鍵問(wèn)?題。要從根本上?解決這一問(wèn)?題，就必須著眼?于未來(lái)，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)的?生態(tài)化轉(zhuǎn)型?，轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)的?基于污水末?端治理的觀?念，將“清潔”理念延伸到?產(chǎn)業(yè)全過(guò)程?，從系統(tǒng)的角?度出發(fā)，綜合考慮不?同生產(chǎn)過(guò)程?之間的生態(tài)?鏈接與資源?共享，實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)與?環(huán)境兼容、產(chǎn)業(yè)可持續(xù)?發(fā)展的目標(biāo)?。為徹底解決?黃姜皂素生?產(chǎn)造成的水?污染問(wèn)題，保障南水北?調(diào)水質(zhì)安全?，國(guó)家和有關(guān)?地方出臺(tái)了?多項(xiàng)政策，鼓勵(lì)企業(yè)污?水末端治理?和清潔生產(chǎn)?工藝的研發(fā)?。以下例舉國(guó)?家和地方省?市一些有關(guān)?皂素的政策?：2006年?，國(guó)家發(fā)布《皂素工業(yè)水?污染物排放?標(biāo)準(zhǔn)》，規(guī)定了階段?執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)有企業(yè)2?007年7?月1日至2?008年1?2月31日?，執(zhí)行表1的?規(guī)定，現(xiàn)有企業(yè)2?009年1?月1日起執(zhí)?行表2的規(guī)?定，新建(包含改、擴(kuò)建）企業(yè)，自2007?年7月1日?起執(zhí)行表2?規(guī)定。新排放標(biāo)準(zhǔn)?限值較過(guò)去?執(zhí)行的污水?綜合排放標(biāo)?準(zhǔn)限值有了?明顯提高（現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)：COD≤300mg?/L；老標(biāo)準(zhǔn)：COD≤100mg?/L），有利于皂素?生產(chǎn)企業(yè)發(fā)?展。②2005年?《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)?整指導(dǎo)目錄?》規(guī)定：限制300?噸/年以下皂素?（含水解物）生產(chǎn)裝置（綜合利用除?外）鹽酸酸解法?皂素生產(chǎn)工?藝及污染物?排放不能達(dá)?標(biāo)的皂素生?產(chǎn)裝置（2006年?）100噸/年以下皂素?（含水解物）生產(chǎn)裝置（2007年?）《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)?整指導(dǎo)目錄?》(2011年?本)(2013修?正)限制類(lèi)：300噸/年以下皂素?（含水解物，綜合利用除?外）生產(chǎn)裝置。淘汰類(lèi)：100噸/年以下皂素?(含水解物)生產(chǎn)裝置，鹽酸酸解法?皂素生產(chǎn)工?藝及污染物?排放不能達(dá)?標(biāo)的皂素生?產(chǎn)裝置（國(guó)家產(chǎn)業(yè)政?策已明令淘?汰或立即淘?汰）。③2008年?“丹江口市水?源區(qū)黃姜新?工藝關(guān)鍵技?術(shù)研究”被納入科技?部支撐計(jì)劃?項(xiàng)目，并獲得10?80萬(wàn)元科?技扶持。④十一五期間?，“黃姜皂素生?產(chǎn)水污染控?制技術(shù)研究?與工程示范?”列入國(guó)家8?63項(xiàng)目。⑤陜西省制定?《陜西省薯蕷?皂素清潔生?產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)》（DB61/T424-2008），為企業(yè)技術(shù)?升級(jí)、工藝改造，清潔生產(chǎn)審?核、潛力與機(jī)會(huì)?判斷、績(jī)效評(píng)定和?績(jī)效公告提?供技術(shù)支持?和導(dǎo)向。對(duì)于通過(guò)清?潔生產(chǎn)審核?的企業(yè)，安排省級(jí)環(huán)?保專(zhuān)項(xiàng)資金?時(shí)重點(diǎn)給予?傾斜。⑥湖北鄖西縣?被國(guó)務(wù)院命?名“黃姜之鄉(xiāng)”，陜西省將“黃姜種植基?地建設(shè)”列入“十二五”發(fā)展規(guī)劃。⑦陜西省將“黃姜產(chǎn)業(yè)鏈?——水解物、皂素、雙稀、黃體酮、激素等”列入“十二五”“中藥加工業(yè)?三大支柱產(chǎn)?業(yè)”重點(diǎn)發(fā)展規(guī)?劃。⑧“皂素清潔生?產(chǎn)工藝的推?廣”列入陜西省?“十二五”發(fā)展規(guī)劃。⑨“皂素綜合利?用和清潔生?產(chǎn)技術(shù)”列入陜西省?“13115?”科技創(chuàng)新工?程重大科技?專(zhuān)項(xiàng)和重大?科技產(chǎn)業(yè)化?項(xiàng)目。⑩十一五期間?，陜西省完成?陜南黃姜等?科技示范推?廣項(xiàng)目6項(xiàng)?，多家皂素企?業(yè)獲國(guó)家南?水北調(diào)專(zhuān)項(xiàng)?資金扶持。近年來(lái)，著眼于皂素?工業(yè)污染源?的控制和黃?姜資源綜合?利用，實(shí)現(xiàn)皂素工?業(yè)可持續(xù)性?發(fā)展的“綠色工藝”，各級(jí)政府、科研機(jī)構(gòu)、科研院校以?及皂素企業(yè)?積極進(jìn)取、務(wù)實(shí)創(chuàng)新，加大投入和?攻關(guān)力度，正在努力探?索一套技術(shù)?成熟、環(huán)保達(dá)標(biāo)、經(jīng)濟(jì)可行的?清潔生產(chǎn)工?藝，在生化提取?、物理分離、綜合利用、末端治理等?環(huán)節(jié)及清潔?生產(chǎn)示范工?程建設(shè)上已?經(jīng)取得了一?些階段性的?成效。以下是湖北?、陜西省對(duì)清?潔生產(chǎn)科研?攻關(guān)企業(yè)前?期工作的總?體評(píng)價(jià)（引述內(nèi)容由?當(dāng)?shù)丨h(huán)保工?作簡(jiǎn)報(bào)歸總?）：1）竹溪?jiǎng)?chuàng)藝皂?素有限公司?：采用中國(guó)地?質(zhì)大學(xué)研發(fā)?的“SMRH清?潔生產(chǎn)工藝?”，該工藝是中?國(guó)地質(zhì)大學(xué)?承擔(dān)國(guó)家科?技部863?科技攻關(guān)計(jì)?劃及湖北省?重大科技攻?關(guān)計(jì)劃的最?新研究成果?。該工藝在傳?統(tǒng)生產(chǎn)工藝?的酸水解前?增加液化糖?化工藝和糖?化醪分離工?藝，分離的糖液?用于生產(chǎn)酒?精，以減少?gòu)U水?的總量和濃?度；末端治理采?用“內(nèi)電解+UBF+接觸氧化+臭氧氧化+生態(tài)濕地”的綜合處理?工藝?！敖ǔ赡戤a(chǎn)5?0噸皂素清?潔生產(chǎn)示范?工程”并通過(guò)省科?技廳的驗(yàn)收?和鑒定，被納入科技?部支撐計(jì)劃?及湖北省重?大科技專(zhuān)項(xiàng)?資金項(xiàng)目。2011年?，竹溪?jiǎng)?chuàng)藝皂?素有限公司?皂素清潔生?產(chǎn)工藝獲中?央預(yù)算內(nèi)投?資1640?萬(wàn)元。2）竹山鑫源皂?素有限責(zé)任?公司：技術(shù)方案及?前期工作進(jìn)?展：前端采用物?理分離法直?接分離出皂?甙漿、淀粉、纖維；末端治理擬?采用河南沁?陽(yáng)九龍公司?提供的“多級(jí)綜合生?物法”進(jìn)行處理。實(shí)現(xiàn)了將黃?姜皂甙、淀粉、纖維的有效?分離；完成了工業(yè)?化生產(chǎn)的設(shè)?備設(shè)計(jì)、選型和定制?訂購(gòu)。但目前尚未?解決直接分?離法中的漿?料濃縮問(wèn)題?，沒(méi)有進(jìn)行末?端治理。3）房縣赟天生?物科技有限?公司：技術(shù)方案及?前期工作進(jìn)?展：前端采用“直接分離法?”依次分離皂?甙漿、纖維素、淀粉；末端治理技?術(shù)擬選用黃?姜生產(chǎn)企業(yè)?已實(shí)施，并經(jīng)過(guò)監(jiān)測(cè)?證明切實(shí)可?行的成熟技?術(shù)。已完成了直?接分離法生?產(chǎn)線的建設(shè)?及試生產(chǎn)；直接分離法?中同步分離?皂甙漿的工?藝技術(shù)優(yōu)勢(shì)?明顯，工藝用水量?大大降低。但尚未很好?解決皂甙漿?濃縮難的問(wèn)?題，末端治理技?術(shù)還在篩選?之中。4）湖北百科皂?素有限公司?：技術(shù)方案及?前期工作進(jìn)?展：企業(yè)所采用?的一體化技?術(shù)分A、B兩段進(jìn)行?。A段為清潔?生產(chǎn)：采用物理-生物-化學(xué)方法相?結(jié)合，資源綜合利?用；B段為廢水?末端治理：采用兼有脫?硫功能的兩?相厭氧和基?于固定化微?生物-曝氣生物濾?池(G-BAF)的好氧工藝?集成技術(shù)，對(duì)黃姜加工?廢水進(jìn)行處?理。目前A段無(wú)?實(shí)質(zhì)性進(jìn)展?，B段已完成?中試，經(jīng)工業(yè)化放?大已取得明?顯成效。但經(jīng)監(jiān)測(cè)還?沒(méi)有實(shí)現(xiàn)達(dá)?標(biāo)排放。5）十堰元康藥?業(yè)有限公司?：技術(shù)方案及?前期工作進(jìn)?展：前端采用“直接分離法?”生產(chǎn)工藝依?次分離出淀?粉、纖維素、皂甙漿；末端治理采?用“循環(huán)噴淋→厭氧→好氧→三級(jí)過(guò)濾”的環(huán)保治污?技術(shù)。目前已完成?了直接分離?法工藝生產(chǎn)?線的安裝、調(diào)試及末端?治理工程的?建設(shè)、安裝。但漿料濃縮?的效果有待?進(jìn)一步確認(rèn)?，末端治理工?程尚未進(jìn)行?調(diào)試、監(jiān)測(cè)。6）十堰秦嶺中?地生物科技?公司：技術(shù)方案及?前期工作進(jìn)?展：前端采用“直接分離法?”生產(chǎn)工藝依?次分離出淀?粉、纖維素，最后得到皂?甙漿，再進(jìn)行后續(xù)?處理；末端治理擬?采用“高效電化床?技術(shù)→厭氧→好氧→過(guò)濾”治污技術(shù)。目前已完成?了直接分離?法工藝研究?及生產(chǎn)調(diào)試?；成功解決了?直接分離法?中皂甙漿濃?縮難的問(wèn)題?；“丹江口市水?源區(qū)黃姜新?工藝關(guān)鍵技?術(shù)研究”被納入科技?部支撐計(jì)劃?項(xiàng)目。但分離工藝?環(huán)節(jié)用水量?相對(duì)較多，沒(méi)有進(jìn)行末?端治理。7）陜西省環(huán)保?局成立了以?回收淀粉和?纖維素為基?礎(chǔ)的黃姜加?工產(chǎn)業(yè)清潔?生產(chǎn)工藝和?污水處理技?術(shù)研究攻關(guān)?小組，中國(guó)環(huán)境科?學(xué)研究院和?陜西省環(huán)境?科學(xué)研究設(shè)?計(jì)院合作，在安康市旬?陽(yáng)恒源生物?化工有限公?司進(jìn)行中間?試驗(yàn)。該小組由陜?西省環(huán)保廳?熊良虎副廳?長(zhǎng)任組長(zhǎng)，中國(guó)環(huán)境科?學(xué)院清潔生?產(chǎn)中心主任?潘涔軒博士?主持研發(fā)工?作。2006年?6月中試完?成并通過(guò)了?省科技廳、環(huán)保局和發(fā)?改委聯(lián)合組?織的驗(yàn)收。2007年?8月，陜西省環(huán)保?局在山陽(yáng)縣?金川封幸化?工公司建成?的年產(chǎn)10?0噸皂素的?清潔生產(chǎn)和?污水處理示?范工程。目前山陽(yáng)縣?金川封幸化?工有限責(zé)任?公司總投資?1.69億元，固定資產(chǎn)8?949萬(wàn)元?（其中利用各?項(xiàng)扶持資金?9000余?萬(wàn)元），皂素生產(chǎn)能?力已達(dá)到3?00噸、淀粉510?0噸、纖維素58?00噸。另外，金川封幸化?工公司依照?“藥業(yè)興縣”的發(fā)展戰(zhàn)略?，先后開(kāi)建藥?業(yè)基地10?個(gè)，發(fā)展黃姜種?植面積20?多萬(wàn)畝，帶動(dòng)當(dāng)?shù)睾?鄰縣6萬(wàn)多?戶(hù)農(nóng)民依靠?中藥材種植?走上了致富?之路，實(shí)現(xiàn)了“公司+農(nóng)戶(hù)+基地”的運(yùn)行模式?（以上內(nèi)容摘?自金川封幸?化工公司企?業(yè)網(wǎng)站）。但該項(xiàng)目仍?存在諸如生?產(chǎn)成本高、產(chǎn)品收率較?傳統(tǒng)工藝略?低、能耗增加等?諸多問(wèn)題。陜西省環(huán)保?廳熊良虎副?廳長(zhǎng)在接受?記者采訪時(shí)?說(shuō)：“目前，這項(xiàng)推進(jìn)皂?素清潔生產(chǎn)?的新工藝在?技術(shù)上是基?本成熟的，一旦推廣到?皂素企業(yè)，可以有效消?除黃姜皂素?加工對(duì)漢、丹江水質(zhì)造?成污染的重?大隱患?，F(xiàn)在的問(wèn)題?是，管理怎么跟?上，目前黃姜市?場(chǎng)行情很好?，一些過(guò)去的?土法提取皂?素的企業(yè)很?有可能死灰?復(fù)燃，他們用治理?環(huán)境的成本?降低了生產(chǎn)?成本，對(duì)新工藝的?推廣肯定是?不利的?！焙狈纪ㄋ?業(yè)股份有限?公司：該公司自主?研發(fā)了“微波破壁及?醇提與油提?技術(shù)聯(lián)用提?取薯蕷皂素?工藝方法”，并通過(guò)了由?國(guó)家環(huán)保部?組織的由清?華大學(xué)、中科院生態(tài)?中心、湖北省環(huán)境?科學(xué)研究院?十一位專(zhuān)家?組的驗(yàn)收。該工藝將粉?碎的姜料經(jīng)?微波破壁后?發(fā)酵，所得物料經(jīng)?甲醇提取，纖維及淀粉?部分外排用?作飼料，醇提漿料進(jìn)?行酸解，得到水解物?并提取皂素?。經(jīng)過(guò)上述工?藝的處理，進(jìn)入酸解的?漿料大大減?少，故污水產(chǎn)生?量很少，產(chǎn)品的率高?，該工藝總體?達(dá)到減污、降耗、回收資源的?目的。但該工藝存?在設(shè)備投資?過(guò)高、能耗高（消耗蒸汽6?09噸／噸皂素、電2550?0多度／噸皂素）、增加甲醇消?耗7.9噸／噸皂素，且該工藝水?解產(chǎn)生的水?解物為超細(xì)?粉末，常規(guī)方法無(wú)?法提取，提取皂素過(guò)?程需拌入稻?糠（用量5.450噸／噸皂素）。經(jīng)專(zhuān)家組近?一月時(shí)間的?現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)測(cè)，該工藝噸皂?素消耗黃姜?127.56噸(傳統(tǒng)工藝消?耗153.77噸，同批原材料?對(duì)照）、消耗硫酸1?.77噸（傳統(tǒng)工藝消?耗5.99噸）、產(chǎn)生廢水4?7.67噸（傳統(tǒng)工藝6?60.00噸）、廢水COD?:5239.00（傳統(tǒng)工藝5?7740.00）（以上數(shù)據(jù)摘?自湖北省環(huán)?科院、清華大學(xué)環(huán)?境工程設(shè)計(jì)?院等單位驗(yàn)?收統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)?）。該項(xiàng)目列為?國(guó)家環(huán)保部?環(huán)保公益性?行業(yè)科研專(zhuān)?項(xiàng)基金項(xiàng)目?，并獲得湖北?省首筆專(zhuān)利?抵押貸款1?800萬(wàn)元?。但該工藝存?在設(shè)備投資?大，其關(guān)鍵設(shè)備?－微波破壁設(shè)?備受微波換?能器制造技?術(shù)的制約，難于放大，因此該工藝?難以實(shí)現(xiàn)規(guī)??；a(chǎn)，且該工藝的?高能耗也降?低了其與傳?統(tǒng)工藝的競(jìng)?爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。綜上所述，雖然國(guó)家及?各地政府、皂素企業(yè)在?探索皂素清?潔生產(chǎn)工藝?上付出了巨?大的財(cái)力物?力，但目前為止?，沒(méi)有一項(xiàng)技?術(shù)徹底解決?皂素污染問(wèn)?題，且各種工藝?相比傳統(tǒng)工?藝生產(chǎn)成本?有較大增加?，制約了新技?術(shù)在皂素領(lǐng)?域的推廣應(yīng)?用。從甾體激素?行業(yè)論壇上?我們了解到?，山東植萃科?技自200?7年起組織?科研隊(duì)伍，在吸收國(guó)內(nèi)?同行、科研機(jī)構(gòu)及?高等院校科?研成果基礎(chǔ)?之上，緊密結(jié)合皂?素生產(chǎn)實(shí)際?情況，與多家企業(yè)?合作，自主研發(fā)出?了“黃姜資源綜?合利用及皂?素清潔生產(chǎn)?工藝”（以下簡(jiǎn)稱(chēng)新?工藝）。該工藝創(chuàng)造?性的采用超?微粉碎—超聲波萃取?—皂苷水解技?術(shù)，采用超微粉?碎技術(shù)將干?姜片超微粉?碎，用乙醇作為?萃取劑，在超聲波作?用下將黃姜?中的皂苷（皂素水解反?應(yīng)的有效物?質(zhì)）高效的從組?織細(xì)胞中萃?取出來(lái)，實(shí)現(xiàn)了皂苷?與纖維素、淀粉的完全?分離，皂苷濃縮后?再進(jìn)行酸水?解反應(yīng)。參與反應(yīng)的?皂苷只占原?物料的10?%左右，降低了酸的?使用量，產(chǎn)生的廢水?量只有傳統(tǒng)?工藝的5%；排除了黃姜?中所含纖維?素和淀粉對(duì)?酸水解反應(yīng)?的干擾，提高了皂素?的收率，與傳統(tǒng)工藝?相比，節(jié)省原料20—30%；乙醇提取皂?苷后的黃姜?渣料占黃姜?總重90%，其主要成分?為纖維素和?淀粉，其中淀粉的?比例為40?%以上，可作為飼料?銷(xiāo)售，也可作為生?產(chǎn)有機(jī)肥的?優(yōu)質(zhì)原料，還可作為生?物質(zhì)燃料（其熱值達(dá)到?6000大?卡）。皂苷水解產(chǎn)?生的廢水，主要污染物?是硫酸、葡萄糖、鼠李糖，將其中和后?可提取分離?鼠李糖。分離鼠李糖?需將水濃縮?蒸餾，回收蒸餾水?，可循環(huán)利用?。因此，該工藝徹底?解決了皂素?污染問(wèn)題，無(wú)廢渣、廢水的排放?。新工藝在提?取皂苷的同?時(shí)，成功地分離?出了黃姜中?所含黃色素?，該色素為β?-類(lèi)胡蘿卜素?，是天然黃色?素的品種之?一，有極高的開(kāi)?發(fā)價(jià)值。新工藝對(duì)萃?取設(shè)備進(jìn)行?了創(chuàng)新研發(fā)?，成功實(shí)現(xiàn)了?超微粉物料?的連續(xù)萃取?與分離，減少了有機(jī)?溶劑的使用?量和消耗量?，同時(shí)減少了?能源的消耗?，降低了生產(chǎn)?成本。該工藝對(duì)植?物提取范疇?內(nèi)的其他植?物物料同樣?可提高收率?，減少原料使?用量。如能在植提?行業(yè)推廣應(yīng)?用，將提高土地?資源的利用?率，為企業(yè)創(chuàng)造?更高的財(cái)富?。以下是新工?藝與傳統(tǒng)工?藝、湖北芳通藥?業(yè)股份有限?公司新工藝?皂素生產(chǎn)消?耗數(shù)據(jù)對(duì)照?表：數(shù)據(jù)對(duì)照表?項(xiàng)目黃姜消耗（噸）硫酸消耗(噸）蒸汽消耗(噸）電力消耗（度）乙醇消耗（噸）稻糠消耗（噸）收率提高（%）產(chǎn)生污水（噸）傳統(tǒng)工藝51.255.991805000.00無(wú)無(wú)600.00芳通工藝41.521.7766025000?.008.005.5018.9945.00我方工藝35.001.5015015000?.001.50無(wú)31.7120.00溶劑循環(huán)溶劑循環(huán)黃姜干料超微粉碎預(yù)浸泡多級(jí)逆流萃?取超聲波萃取?固液分離有機(jī)固體渣?料烘干回收乙?醇渣料做有機(jī)?肥乙醇循環(huán)使?用溶液回收循?環(huán)近飽和皂苷?萃取液色素分離減壓蒸餾色素粗品皂苷浸膏酸化水解有機(jī)廢水石灰乳中和?活性炭脫色?水解物干燥脫水石油醚萃取?結(jié)晶分離離心干燥皂素發(fā)酵去除葡萄糖濃縮蒸餾蒸餾余相結(jié)?晶蒸餾水甲醇精制鼠李糖3.2雄烯二酮近年來(lái)，我國(guó)已經(jīng)開(kāi)?始了微生物?發(fā)酵植物甾?醇生產(chǎn)4A?D的先進(jìn)生?物制造工藝?，標(biāo)志著我國(guó)?進(jìn)入了國(guó)際?先進(jìn)水平的?行列。然而，4AD作為?C19甾體?中間體用于?生產(chǎn)雄性激?素、蛋白同化激?素類(lèi)有一定?優(yōu)勢(shì)，但是要在C?17酮位置?應(yīng)用化學(xué)法?引入雙羥丙?酮側(cè)鏈生產(chǎn)?A環(huán)具有4?-烯-3-酮結(jié)構(gòu)的第?一代腎上腺?皮質(zhì)激素尚?需時(shí)日。我國(guó)在甾體?藥物生產(chǎn)中?應(yīng)用的微生?物轉(zhuǎn)化反應(yīng)?包括C11?-羥基化、C1,2-脫氫。這些微生物?轉(zhuǎn)化反應(yīng)長(zhǎng)?期以來(lái)是甾?體藥物生產(chǎn)?中的薄弱環(huán)?節(jié)，資源利用率?不高，與國(guó)外差距?較大。因此，重視生物制?造的研究應(yīng)?用，實(shí)現(xiàn)綠色制?造的可持續(xù)?發(fā)展對(duì)提高?資源利用率?、降低能耗、環(huán)境友好意?義重大。2013年?12月6日?，天津天藥藥?業(yè)股份有限?公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“公司”）與天津藥業(yè)?研究院有限?公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“藥研院”）簽署兩個(gè)項(xiàng)?目的技術(shù)轉(zhuǎn)?讓協(xié)議，包括：受讓藥研院?研發(fā)的37?11工藝項(xiàng)?目和塞來(lái)昔?布原料及其?制劑項(xiàng)目。3711項(xiàng)?作為中國(guó)產(chǎn)?AD的主要?流向：國(guó)內(nèi)需求和?出口。由于AD屬?于蛋白同化?制劑品種，出口受限制?，只能以下游?產(chǎn)品進(jìn)行出?口，例如螺內(nèi)酯?等。從AD向下?游延伸的市?場(chǎng)主要有：雄性激素、蛋白同化激?素、螺內(nèi)酯等，未來(lái)皮質(zhì)激?素工藝研發(fā)?成功，將有放大趨?勢(shì)。根據(jù)目前激?素類(lèi)藥物的?國(guó)內(nèi)需求和?出口推算，激素類(lèi)藥物?對(duì)于雙烯的?年需求量為?大約400?0噸，其中出口需?求3000?噸左右和國(guó)?內(nèi)消耗10?00噸左右?。近年來(lái)由于?皂素環(huán)保壓?力加大，導(dǎo)致雙烯價(jià)?格一路上漲?，使得雄烯二?酮的優(yōu)勢(shì)凸?顯。如果雄烯二?酮取代雙烯?75%的市場(chǎng)份額?，年需求量將?達(dá)到300?0噸。3.2.1雄烯二酮的?工業(yè)化現(xiàn)狀?皂素價(jià)格在?02年左右?曾高達(dá)52?萬(wàn)元/噸，之后由于黃?姜種植面積?的大量增加?，價(jià)格一度下?跌到15萬(wàn)?元/噸。價(jià)格的巨大?波動(dòng)給使用?皂素路線生?產(chǎn)皮質(zhì)激素?帶來(lái)了較大?的風(fēng)險(xiǎn)。2008年?漲到60萬(wàn)?元/噸，之后一路上?漲，2013年?5月份達(dá)到?最高點(diǎn)，將近170?萬(wàn)元/噸。按照工藝路?線和豆粕的?價(jià)格，皂素路線和?甾醇路線的?平衡點(diǎn)是皂?素價(jià)格在5?6萬(wàn)元左右?。如果皂素價(jià)?格低于這個(gè)?價(jià)格，則使用皂素?路線更經(jīng)濟(jì)?，反之則使用?甾醇路線更?實(shí)惠。2008年?開(kāi)始，天藥股份研?發(fā)成功甾醇?路線，成為同時(shí)擁?有皂素和雄?烯二酮合成?皮質(zhì)激素藥?物技術(shù)的企?業(yè)，為了防止激?素價(jià)格下降?，未來(lái)仍然不?會(huì)放棄皂素?。近幾年國(guó)內(nèi)?企業(yè)陸續(xù)上?馬該項(xiàng)目，到目前產(chǎn)能?將近300?0噸。表SEQ表\*ARABI?C1雄烯二酮生?產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)?能規(guī)模企業(yè)名稱(chēng)產(chǎn)能（噸）山東東藥藥?業(yè)股份有限?公司200宜城共同藥?業(yè)有限公司?300河北達(dá)瑞生?物科技股份?有限公司120菏澤賽托生?物科技有限?公司1000湖南諾凱生?物醫(yī)藥有限?公司80河北眾盛生?物科技有限?公司100廣東本科生?物工程股份?有限公司200保定九孚生?化有限公司?600其他200合計(jì)28003.2.2生物轉(zhuǎn)化雄?烯二酮的技?術(shù)優(yōu)勢(shì)和對(duì)?比甾體激素中?間體的生產(chǎn)?工藝經(jīng)歷了?植物提取皂?素法、化學(xué)全合成?法、半合成法、新型的微生?物合成法等?幾個(gè)階段。植物提取皂?素法植物皂素是?生產(chǎn)甾體類(lèi)?藥物的重要?原料，其分子結(jié)構(gòu)?無(wú)法通過(guò)全?化學(xué)合成獲?得，因此只能通?過(guò)植物提取?的方式獲取?。目前工業(yè)上?提取的植物?皂素包括薯?蕷皂素、劍麻皂素和?番麻皂素，其中尤以薯?蕷皂素為主?，是200余?種甾體激素?藥物的原材?料。作為薯蕷皂?素的重要來(lái)?源，黃姜已成為?我國(guó)生產(chǎn)甾?體原料的最?主要藥源作?物。工業(yè)上最初?采用直接酸?水解法提取?薯蕷皂素，即把黃姜粉?碎，用稀酸加熱?回流進(jìn)行水?解，水解產(chǎn)物用?水或飽和碳?酸鈉水溶液?洗滌至中性?，置于80℃植物提取皂?素有如下明?顯弊端：(1)由于植物細(xì)?胞壁比較堅(jiān)?韌，提取過(guò)程需?配合使用生?物酶以及大?量酸和有機(jī)?溶劑，導(dǎo)致排出的?廢水污染物?中pH值、BOD、COD等含量均超?標(biāo)；(2)黃姜是一種?農(nóng)作物，生長(zhǎng)對(duì)地理?位置要求嚴(yán)?格，利用其提取?薯蕷皂素，必將面臨工?業(yè)生產(chǎn)受制?于農(nóng)作物生?長(zhǎng)的問(wèn)題，會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)?具有明顯的?周期性，產(chǎn)量不穩(wěn)定?，不利于連續(xù)?生產(chǎn)；(3)提取后不能?被二次利用?的殘?jiān)逊?會(huì)占用土地?資源，大量的滲透?液又可能污?染地下水，造成潛在的?威脅。由此可見(jiàn)，通過(guò)植物提?取法生產(chǎn)甾?體激素中間?體包含諸多?弊端，亟需其他生?產(chǎn)工藝的出?現(xiàn)?；瘜W(xué)全合成?法甾體類(lèi)中間?體化學(xué)全合?成的關(guān)鍵步?驟是環(huán)戊烷?多氫菲母核?的構(gòu)建。最初的合成?方法以A環(huán)?或AB環(huán)起?始，依次連接C?環(huán)、D環(huán)，但該路線反?應(yīng)流程過(guò)長(zhǎng)?，并無(wú)過(guò)多經(jīng)?濟(jì)價(jià)值。20世紀(jì)5?0年代，隨著各種立?體專(zhuān)一性反?應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，以往最后引?入的D環(huán)在?合成前期就?能引入。然而，合成產(chǎn)物均?為消旋化合?物，一般只有一?個(gè)對(duì)映體具?有生理活性?，另一個(gè)無(wú)作?用甚至有反?作用，因此，涉及到手性?拆分的問(wèn)題?。上世紀(jì)70?年代后期，不對(duì)稱(chēng)合成?開(kāi)始出現(xiàn)，通過(guò)在CD?環(huán)上引入符?合天然甾體?構(gòu)型的手性?中心以得到?光學(xué)活性甾?體。與此同時(shí)，生物模擬多?烯環(huán)合法(仿生環(huán)合法?)的出現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)了具有?適當(dāng)位置的?多烯烴一步?直接合成天?然構(gòu)型的甾?體骨架AB?CD環(huán)。此后，環(huán)加成法、重排反應(yīng)、分子內(nèi)He?ck反應(yīng)等均在?甾體類(lèi)的全?合成上得到?廣泛應(yīng)用。由于甾體分?子的母核結(jié)?構(gòu)復(fù)雜，化學(xué)全合成?工藝流程長(zhǎng)?、反應(yīng)步驟多?、副產(chǎn)物去除?復(fù)雜、能耗高且易?對(duì)環(huán)境造成?污染，限制了甾體?藥物的生產(chǎn)?和應(yīng)用。因此，探索高效、綠色的合成?方法是甾體?激素中間體?生產(chǎn)工藝發(fā)?展過(guò)程中的?首要任務(wù)。微生物催化?半合成法生?產(chǎn)甾體激素?類(lèi)藥物微生物半合?成法生產(chǎn)甾?體激素類(lèi)藥?物，是利用特殊?微生物作為?反應(yīng)器，將特殊非糖?原料轉(zhuǎn)化為?甾體類(lèi)產(chǎn)品?的方法。它的出現(xiàn)很?大程度上改?進(jìn)了生產(chǎn)工?藝路線，彌補(bǔ)了植物?提取法與化?學(xué)全合成法?的缺陷。以植物皂素?為原料的半?合成法利用特定微?生物，以植物皂素?為原料，可在甾體母?核的任何位?置進(jìn)行羥化?反應(yīng)，使甾體分子?具有藥用活?性。甾體的羥化?酶都是細(xì)胞?色素P45?0依賴(lài)型單?加氧酶，屬于末端氧?化酶，能將一摩爾?分子氧引入?底物，并需要一個(gè)?NADPH?提供電子轉(zhuǎn)?移系統(tǒng)。以動(dòng)植物甾?醇為原料的?半合成法由于植物皂?素的提取會(huì)?帶來(lái)一系列?問(wèn)題，目前世界上?的先進(jìn)國(guó)家?大多以動(dòng)植?物甾醇為起?始原料進(jìn)行?微生物降解?側(cè)鏈，得到重要中?間體C-17酮甾體，如雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)、雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(ADD)和9α-OH-AD后進(jìn)一步制?備甾體藥物?。作為工業(yè)生?產(chǎn)的廢物，動(dòng)物甾醇，如膽甾醇，以及植物甾?醇，如豆甾醇、β-谷甾醇、菜油甾醇等?原料來(lái)源豐?富，且具有甾體?母核，是合成甾體?激素中間體?的理想原料?。因此，利用微生物?進(jìn)行動(dòng)植物?甾體的側(cè)鏈?降解，在工業(yè)化應(yīng)?用中具有重?要地位。利用微生物?轉(zhuǎn)化進(jìn)行化?學(xué)反應(yīng)修飾?，進(jìn)而合成甾?體激素中間?體，與傳統(tǒng)提取?方法相比具?有如下優(yōu)點(diǎn)?：(1)生產(chǎn)過(guò)程盡?量避免或減?少工業(yè)強(qiáng)酸?、強(qiáng)堿的使用?，改善操作條?件；(2)微生物轉(zhuǎn)化?法專(zhuān)一性強(qiáng)?，具有較好的?立體選擇性?和區(qū)域選擇?性。但是，其仍有不足?。一方面，特殊底物甾?體類(lèi)物質(zhì)通?常具有較強(qiáng)?的疏水性，使得其難以?擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)?胞與轉(zhuǎn)化酶?接觸反應(yīng)，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)?化率降低；另一方面，分支桿菌發(fā)?酵是細(xì)菌發(fā)?酵，不像酵母等?真菌發(fā)酵一?樣具有很強(qiáng)?的魯棒性，滅菌成本高?，在一定程度?上限制了半?合成法生產(chǎn)?甾體激素中?間體的工業(yè)?化應(yīng)用。生物轉(zhuǎn)化甾?體化合物生?產(chǎn)AD的方?法水相中微生?物生物轉(zhuǎn)化?方法甾體化合物?在水中溶解?度極低，限制了微生?物利用其進(jìn)?行生物轉(zhuǎn)化?的能力。細(xì)胞壁和細(xì)?胞膜作為底?物進(jìn)入胞漿?的屏障會(huì)極?大地影響生?物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)?率。萬(wàn)古霉素、氨基乙酸、卵磷脂、魚(yú)精蛋白、多粘菌素B?九肽、乙胺丁醇、桿菌肽和聚?乙烯亞胺等?都可以引起?Mycob?acter?ium相關(guān)菌株的?細(xì)胞壁缺失?。萬(wàn)古霉素和?氨基乙酸通?過(guò)降低細(xì)胞?壁上多肽的?交聯(lián)度而影?響肽聚糖的?厚度。魚(yú)精蛋白通?過(guò)改變非共?價(jià)結(jié)合油脂?的相關(guān)比例?而影響細(xì)胞?壁雙分子層?的結(jié)構(gòu)完整?性和流動(dòng)性?。關(guān)于Twe?en、Trito?nX－100、Trito?nX－114和卵磷脂對(duì)?植物甾醇轉(zhuǎn)?化生產(chǎn)AD?（D）的影響也有?許多研究。卵磷脂既不?改變水溶液?的界面張力?也不會(huì)導(dǎo)致?如使用表面?活性劑Tw?een80易產(chǎn)生泡沫?的問(wèn)題，具有良好的?生物相容性?，對(duì)細(xì)胞的生?長(zhǎng)沒(méi)有不利?的影響，卵磷脂處理?后增加了細(xì)?胞膜透性，使甾體化合?物側(cè)鏈降解?產(chǎn)生AD的?比活力提高?了3倍。環(huán)糊精在A?D生產(chǎn)方面?的應(yīng)用有廣?泛的報(bào)道。環(huán)糊精可形?成包埋化合?物，從而有效地?提高水相中?不溶性有機(jī)?化合物的微?生物轉(zhuǎn)化能?力。采用環(huán)糊精?包埋植物甾?醇后利用M?ycoba?cteri?umsp．NRRLB－3683進(jìn)行生物轉(zhuǎn)?化可以有效?地提高AD?產(chǎn)量。Donov?a等研究了甲?基化－β－環(huán)糊精對(duì)M?ycoba?cteri?umsp．VKMAc－1816D?生長(zhǎng)、AD（D）產(chǎn)量的影響?，發(fā)現(xiàn)甲基化?－β－環(huán)糊精使微?生物脂雙層?紊亂，使得結(jié)合在?細(xì)胞壁上的?甾體轉(zhuǎn)化酶?釋放。兩相體系中?的生物轉(zhuǎn)化?方法Flyga?re等采用雙水?相體系利用?Mycob?acter?iumsp．生物轉(zhuǎn)化膽?固醇生產(chǎn)A?D和ADD?時(shí)，采用PEG?、葡聚糖和B?rij35，PVP、葡聚糖和B?rij35以及PVP?、葡聚糖和吐?溫3種生物轉(zhuǎn)化?體系。Stefa?nov等用?豆油、葵花子油、聚丙烯乙二?醇（PPG）和硅油來(lái)增?加植物甾醇?的溶解度，其轉(zhuǎn)化為A?D和ADD的轉(zhuǎn)化率顯?著提高。Cruz等研究了在?有機(jī)溶劑－水兩相系統(tǒng)?中不同有機(jī)?溶劑對(duì)β－豆甾醇側(cè)鏈?降解生產(chǎn)A?D的影響，用Myco?bacte?riumsp．NRRLB－3805生?物轉(zhuǎn)化β－豆甾醇生產(chǎn)?AD，在含有10?g/L酵母浸膏?和磷酸緩沖?液（pH7．0）的培養(yǎng)基中?獲得了比含?有磷酸緩沖?液（pH7．0）、NH4Cl?（2g/L），MgSO4?·7H2O（0．14g/L）和果糖（10g/L）的合成培養(yǎng)?基更好的效?果。Santo?s等在PE?G－谷氨酸鈉的?雙水相體系?中采用Ar?throb?acter?simpl?ex對(duì)氫化可的?松進(jìn)行△1－脫氫作用，獲得了比P?EG－羥基化淀粉?或PEG－磷酸鉀雙水?相體系更高?的底物轉(zhuǎn)化?率和微生物?/甾體化合物?分離效率。濁點(diǎn)系統(tǒng)中?的生物轉(zhuǎn)化?方法濁點(diǎn)系統(tǒng)（Cloud?point?syste?ms，CPS）為維持微生?物存活及酶?活性提供了?一個(gè)有效的?微水相環(huán)境?，被水相微囊?包圍的微生?物均勻地分?散于富含表?面活性劑的?連續(xù)相中，因此底物和?有機(jī)相的毒?性和抑制性?都顯著降低?。生物轉(zhuǎn)化發(fā)?生在含有微?生物的水相?微囊中，產(chǎn)物被萃取?到表面活性?劑形成的凝?聚層中。Wang等采用此方?法用微生物?進(jìn)行了膽固?醇轉(zhuǎn)化為A?DD的研究?，表明采用非?離子型表面?活性劑Tr?itonX－100和T?riton?X－114組成?一個(gè)新型的?兩相分配生?物反應(yīng)器，在此體系中?膽固醇生物?轉(zhuǎn)化為AD?D的效率有?了較大提高?。固定化微生?物的生物轉(zhuǎn)?化方法采用固定化?微生物細(xì)胞?進(jìn)行了甾體?化合物的生?物轉(zhuǎn)化。在一個(gè)分批?轉(zhuǎn)化過(guò)程中?，采用活化氧?化鋁載體固?定化Myc?obact?erium?sp．NRRLB－3683細(xì)?胞，以1g/L的膽固醇為?底物，使得ADD?每天的產(chǎn)率?達(dá)到了0．19g/L，摩爾轉(zhuǎn)化率?為77％，固定化微生?物的半衰期?超過(guò)了45?d。果膠酸鈣固?定化A．simpl?exATCC6946時(shí)?，相對(duì)于為固?定化生物轉(zhuǎn)?化過(guò)程，在水相和油?相培養(yǎng)基中?進(jìn)行轉(zhuǎn)化時(shí)?發(fā)現(xiàn)AD轉(zhuǎn)化為AD?D的效率沒(méi)有?統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?。Llane?s等研究了?使用固定化?Mycob?acter?iumsp．在有機(jī)生物?轉(zhuǎn)化培養(yǎng)基?中進(jìn)行豆甾?醇側(cè)鏈選擇?性降解的可?能性，研究發(fā)現(xiàn)在?Celit?ematri?ces表面存在一?定的水化層?對(duì)于豆甾醇?轉(zhuǎn)化為AD?（D）是很必要的?。Claud?ino等研?究了采用硅?樹(shù)脂板和C?elite?為固定化M?ycoba?cteri?umsp．的載體進(jìn)行?豆甾醇轉(zhuǎn)化?為AD，當(dāng)豆甾醇初?始濃度為0?．482mmol/L，細(xì)胞濃度為?1mm板上固定1?．4mg時(shí)，AD的產(chǎn)量為0?．436mm?ol/L，將Myco?bacte?riumsp．固定化在硅?樹(shù)脂板上的?效果要比固?定在Cel?ite上好?。微乳化和脂?質(zhì)體的生物?轉(zhuǎn)化體系微乳化（MEs）相對(duì)兩相體?系提供了一?個(gè)傳質(zhì)面積?顯著提高的?方法。Stefa?n等報(bào)道在水?包油的微乳?化體系中E?．coli、Sacch?aromy?cescerev?isiae?和Rhod?otoru?laminut?a的細(xì)胞存活?率在70％～80％之間。Malav?iya等采用A．simpl?ex研究了基于?微乳化體系?的幾個(gè)培養(yǎng)?體系對(duì)轉(zhuǎn)化?的影響，在這一穩(wěn)定?的MEs體系中豆甾?醇的最大溶?解度高達(dá)8?g/L，在此體系中?轉(zhuǎn)化2g/L的豆甾醇得?到的AD最高產(chǎn)量為?465．86mg/L。Llane?s等利用固?定化A．simpl?ex成功地?對(duì)多薄層膠?囊包埋的A?D進(jìn)行了生物?轉(zhuǎn)化，而在水相中?轉(zhuǎn)化進(jìn)行3?h后0．63mmol/L的AD僅有?50％得以轉(zhuǎn)化，而脂質(zhì)體包?埋的1mmol/L的AD在2?h內(nèi)得以完?全轉(zhuǎn)化。微生物生物?轉(zhuǎn)化植物甾?醇生產(chǎn)雄烯?二酮是當(dāng)前?研究的熱點(diǎn)?，集中的研究?方向應(yīng)在于?獲得更加廉?價(jià)和有效的?生物轉(zhuǎn)化過(guò)?程，主要是以下?幾個(gè)方面：①選育高產(chǎn)的?微生物菌種?；②提高廉價(jià)底?物的利用率?；③轉(zhuǎn)化過(guò)程優(yōu)?化；④提高轉(zhuǎn)化體?系中甾體化?合物的溶解?度；⑤發(fā)酵過(guò)程優(yōu)?化，包括很多方?面的新型生?物反應(yīng)器設(shè)?計(jì)、培養(yǎng)基優(yōu)化?、操作參數(shù)優(yōu)?化、過(guò)程控制和?放大培養(yǎng)等?。3.2.3生物轉(zhuǎn)化?雄烯二酮現(xiàn)?有產(chǎn)業(yè)能力?和近三年產(chǎn)?量和供求關(guān)?系從目前的生?產(chǎn)企業(yè)來(lái)看?，主要是河北?達(dá)瑞生物科?技股份有限?公司、菏澤賽托生?物科技有限?公司、廣東本科生?物工程股份?有限公司和?保定九孚生?化有限公司?（供應(yīng)天藥）在生產(chǎn)，年產(chǎn)量達(dá)1?220噸。另外，山東東藥藥?業(yè)股份有限?公司、宜城共同藥?業(yè)有限公司?、湖南諾凱生?物醫(yī)藥有限?公司和河北?眾盛生物科?技有限公司?已經(jīng)上馬該?項(xiàng)目，預(yù)計(jì)201?4年也會(huì)有?投產(chǎn)。表SEQ表\*ARABI?C22013年?雄烯二酮生?產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)?量企業(yè)名稱(chēng)產(chǎn)量（噸）河北達(dá)瑞生?物科技股份?有限公司120菏澤賽托生?物科技有限?公司300廣東本科生?物工程股份?有限公司100保定九孚生?化有限公司?600其他100合計(jì)1220北大國(guó)際醫(yī)?院集團(tuán)重慶?大新藥業(yè)股?份有限公司?基于生物轉(zhuǎn)?化年產(chǎn)12?0噸雄甾二?烯二酮（ADD）高技術(shù)產(chǎn)業(yè)?化示范工程?項(xiàng)目通過(guò)批?準(zhǔn)2011年?6月，國(guó)家發(fā)展改?革委批準(zhǔn)了?北大國(guó)際醫(yī)?院集團(tuán)重慶?大新藥業(yè)股?份有限公司?基于生物轉(zhuǎn)?化年產(chǎn)12?0噸雄甾二?烯二酮(ADD)高技術(shù)產(chǎn)業(yè)?化示范工程?項(xiàng)目。項(xiàng)目主要推?動(dòng)生物轉(zhuǎn)化?技術(shù)在生產(chǎn)?雄甾二烯二?酮方面的應(yīng)?用，實(shí)現(xiàn)生物轉(zhuǎn)?化法生產(chǎn)雄?甾二烯二酮?的產(chǎn)業(yè)化。項(xiàng)目通過(guò)建?設(shè)形成年產(chǎn)?120噸雄?甾二烯二酮?的生產(chǎn)能力?。項(xiàng)目建設(shè)地?點(diǎn)重慶市，建設(shè)期30?個(gè)月。國(guó)家發(fā)展改?革委同意浙?江仙琚制藥?股份有限公?司生物轉(zhuǎn)化?法年產(chǎn)14?0噸4-雄烯二酮高?技術(shù)產(chǎn)業(yè)化?示范工程列?入國(guó)家微生?物制造高技?術(shù)產(chǎn)業(yè)化專(zhuān)?項(xiàng)按照《國(guó)家發(fā)展改?革委辦公廳?關(guān)于請(qǐng)組織?申報(bào)微生物?制造高技術(shù)?產(chǎn)業(yè)化專(zhuān)項(xiàng)?的通知》（發(fā)改辦高技?[2009]537號(hào)）的要求，我委對(duì)申報(bào)?項(xiàng)目進(jìn)行了?審理，根據(jù)《國(guó)家高技術(shù)?產(chǎn)業(yè)發(fā)展項(xiàng)?目管理暫行?辦法》的規(guī)定，同意浙江仙?琚制藥股份?有限公司生?物轉(zhuǎn)化法年?產(chǎn)140噸?4-雄烯二酮高?技術(shù)產(chǎn)業(yè)化?示范工程列?入國(guó)家微生?物制造高技?術(shù)產(chǎn)業(yè)化專(zhuān)?項(xiàng)。浙江客商在?撫州高新區(qū)?投資興建4?-雄烯二酮（4AD）生產(chǎn)項(xiàng)目2013年?1月，撫州高新技?術(shù)產(chǎn)業(yè)園區(qū)?成功引進(jìn)浙?江客商投資?興辦的4-雄烯二酮（4AD）及稀貴金屬?催化劑生產(chǎn)?項(xiàng)目。該項(xiàng)目主要?使用4AD?作為原料合?成甾體激素?，加工金屬鈀?或者含鈀的?催化劑。項(xiàng)目投資總?額為2億元?，其中固定資?產(chǎn)投資為1?.5億元，占地100?畝。項(xiàng)目建成投?產(chǎn)后，預(yù)計(jì)年銷(xiāo)售?收入可達(dá)5?億元，上交稅金2?000萬(wàn)元?。廣東本科生?物工程股份?有限公司植?物甾醇生物?轉(zhuǎn)化雄烯二?酮生產(chǎn)皮質(zhì)?激素類(lèi)原料?藥項(xiàng)目廣東本科生?物工程股份?有限公司植?物甾醇生物?轉(zhuǎn)化雄烯二?酮生產(chǎn)皮質(zhì)?激素類(lèi)原料?藥項(xiàng)目位于?汕頭保稅區(qū)?C06地塊?本科工業(yè)園?，公司通過(guò)收?購(gòu)保稅區(qū)工?業(yè)園內(nèi)已建?成的工業(yè)廠?房和設(shè)備，對(duì)廠區(qū)發(fā)酵?車(chē)間、提取車(chē)間、公用工程進(jìn)?行了內(nèi)部局?部改造和設(shè)?備更換，本項(xiàng)目通過(guò)?引進(jìn)植物甾?醇生物轉(zhuǎn)化?雄烯二酮生?產(chǎn)皮質(zhì)激素?類(lèi)原料藥技?術(shù)，利用基因工?程方法，通過(guò)專(zhuān)屬功?能的特異性?菌種，以植物甾醇?為底物進(jìn)一?步發(fā)酵法，實(shí)現(xiàn)項(xiàng)目年?產(chǎn)200噸?雄烯二酮。項(xiàng)目總投資?12000?萬(wàn)，總占地面積?44556?.3平方米，總建筑面積?21956?.4湖北廣濟(jì)藥?業(yè)股份有限?公司廣濟(jì)產(chǎn)?業(yè)園一期建?設(shè)項(xiàng)目擬建工程主?要建設(shè)內(nèi)容?：由主體工程?、公輔工程、環(huán)保工程、儲(chǔ)運(yùn)工程及?其它工程組?成，項(xiàng)目建成后?，生產(chǎn)規(guī)模為?2000噸?/年核黃素、50噸/年β-胡蘿卜素生?產(chǎn)線、100噸/年雄烯二酮?（AD）、2萬(wàn)噸/年L-乳酸。項(xiàng)目總投資?6.28億元人?民幣，其中環(huán)保投?資5327?萬(wàn)元。上海新華聯(lián)?制藥新型C?OX-2抑制劑與?皮質(zhì)激素類(lèi)?原料項(xiàng)目1.按歐盟GM?P標(biāo)準(zhǔn)的要?求，建成年產(chǎn)2?0噸依托昔?布原料藥生?產(chǎn)線并實(shí)現(xiàn)?產(chǎn)業(yè)化；按GMP2?010版要?求，建設(shè)具備年?產(chǎn)2000?萬(wàn)片依托昔?布生產(chǎn)能力?的制劑生產(chǎn)?線；進(jìn)行依托昔?布原料藥E?DQM的注?冊(cè)申報(bào)，獲得歐盟許?可；同時(shí)組織S?FDA的首?仿注冊(cè)申報(bào)?及GMP認(rèn)?證。2.建成一條年?產(chǎn)100噸?4-AD工業(yè)化?生產(chǎn)線并投?入生產(chǎn)。3.按歐盟GM?P標(biāo)準(zhǔn)對(duì)倍?他米松生產(chǎn)?線進(jìn)行技術(shù)?改造，逐步擴(kuò)大產(chǎn)?能達(dá)到年產(chǎn)?15噸的規(guī)?模；申報(bào)EDQ?M注冊(cè)，填補(bǔ)國(guó)內(nèi)空?白。4.對(duì)地塞米松?磷酸鈉系列?產(chǎn)品進(jìn)行整?合和改造，擴(kuò)大產(chǎn)能，使地塞米松?磷酸鈉達(dá)到?年產(chǎn)16噸?的生產(chǎn)規(guī)模?；向美國(guó)FD?A遞交的注?冊(cè)及認(rèn)證申?請(qǐng)，填補(bǔ)國(guó)內(nèi)空?白。5.建成一條年?產(chǎn)20噸潑?尼松龍生產(chǎn)?線。湖南諾凱生?物醫(yī)藥有限?公司成大產(chǎn)?業(yè)基地建設(shè)?項(xiàng)目本項(xiàng)目生產(chǎn)?的產(chǎn)品為甾?體激素醫(yī)藥?中間體，包括雄烯二?酮（簡(jiǎn)稱(chēng)4AD?）、11α-OH雄烯二?酮（簡(jiǎn)稱(chēng)ADD?）和氫化可的?松（化學(xué)名11?β,17α,21-三羥基孕甾?-4-烯-3,20-二酮），其中4AD?部分作為A?DD的生產(chǎn)?原料，部分作為產(chǎn)?品外售。產(chǎn)品方案如?下：序號(hào)工程名稱(chēng)產(chǎn)品名稱(chēng)生產(chǎn)規(guī)模（t/a）年運(yùn)行時(shí)數(shù)?(h)備注14AD生產(chǎn)?線產(chǎn)品雄烯二酮80720070t/a作為AD?D生產(chǎn)原料?，10t/a作為醫(yī)藥?中間體外售?2ADD生產(chǎn)?線產(chǎn)品11α-OH雄烯二?酮507200作為醫(yī)藥中?間體外售3氫化可的松?生產(chǎn)線產(chǎn)品氫化可的松?207200作為醫(yī)藥中?間體出口副產(chǎn)品68%四氫呋喃294.08外售雄烯二酮的?價(jià)格趨勢(shì)和?國(guó)際市場(chǎng)需?求情況2011年?-2012年?雄烯二酮的?國(guó)內(nèi)價(jià)格維?持在140?0-1500元?/公斤，2013年?開(kāi)始下跌，從年初的1?200元/公斤至8月?的900元?/公斤左右，之后維持，2014年?價(jià)格繼續(xù)下?探，目前800?元/公斤左右。由于近年來(lái)?皂素價(jià)格上?漲等因素的?影響，激素類(lèi)藥品?價(jià)格不斷攀?升，一直保持在?高位運(yùn)行。作為皂素的?下游雙烯近?年來(lái)價(jià)格不?斷上漲，2010和?2011年?一直維持高?位，在95萬(wàn)元?/噸左右浮動(dòng)?，2012年?繼續(xù)上漲，高達(dá)150?萬(wàn)元/噸，2013年?最高達(dá)16?8萬(wàn)元/噸，2013年?10月激素?中間體皂素?，雙烯價(jià)格從?高位開(kāi)始下?跌，目前已跌到?皂素70萬(wàn)?元/噸，雙烯120?-125萬(wàn)元?/噸，這種下跌趨?勢(shì)還沒(méi)有止?住，還有下降空?間；生物發(fā)酵雄?烯二酮受新?工藝突破，新廠家上馬?投產(chǎn)增加、此產(chǎn)品推廣?加大影響，也是造成皂?素，雙烯產(chǎn)品價(jià)?降的原因。皂素、雙烯主要是?前期價(jià)高造?成，部分激素企?業(yè)選擇用雄?烯二酮替代?生產(chǎn)中間體?，造成需要減?少；另外臨近年?關(guān)，皂素廠家急?于換現(xiàn)等原?因促使這一?輪價(jià)格下跌?。在2013?年8成立的?皂素企業(yè)聯(lián)?盟，也沒(méi)止住下?跌。但長(zhǎng)遠(yuǎn)看，各地的環(huán)保?整治力度加?大，對(duì)企業(yè)環(huán)保?投入增加，關(guān)停皂素企?業(yè)等手段，目前剩下的?國(guó)內(nèi)也就2?0多家企業(yè)?，但有實(shí)力的?也就3-4來(lái)家，相信皂素及?雙烯將回歸?到合理價(jià)位?。表SEQ表\*ARABI?C32011-2014年?1月雙烯內(nèi)?銷(xiāo)價(jià)格比較?單位：萬(wàn)元/噸月份1月2月3月4月5月6月7月8月9月10月11月12月2011年?959595959494939392939292.52012年?981051101101161351351381421481501502013年?1501501521601681621611621611571451352014年?120單位：萬(wàn)元/噸圖SEQ圖\*ARABI?C12011-2014年?1月雙烯內(nèi)?銷(xiāo)價(jià)格變化?趨勢(shì)目前我國(guó)激?素類(lèi)原料藥?及中間體的?年生產(chǎn)量超?過(guò)1200?噸，其中大部分?用于出口。全球皮質(zhì)激?素類(lèi)原料藥?的主要需求?還是來(lái)自于?海外市場(chǎng)。隨著全球皮?質(zhì)激素類(lèi)原?料藥的生產(chǎn)?中心逐步向?中國(guó)轉(zhuǎn)移，國(guó)外皮質(zhì)激?素類(lèi)制劑生?產(chǎn)企業(yè)一直?在逐步加大?皮質(zhì)激素類(lèi)?原料藥在中?國(guó)的采購(gòu)量?。因此，提升自身產(chǎn)?品的工藝水?平，完善質(zhì)量管?理體系，取得海外市?場(chǎng)準(zhǔn)入資質(zhì)?，通過(guò)海外客?戶(hù)現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)?，以搶先占領(lǐng)?國(guó)外市場(chǎng)，與海外客戶(hù)?建立長(zhǎng)期穩(wěn)?定的合作關(guān)?系，對(duì)企業(yè)未來(lái)?發(fā)展空間的?提升有著至?關(guān)重要的作?用。面對(duì)薯蕷皂?素價(jià)格持續(xù)?上漲的不利?因素，國(guó)內(nèi)企業(yè)逐?漸尋求替代?品4AD來(lái)?取代雙烯。目前除了用?4AD作為?原料生產(chǎn)性?激素、螺內(nèi)酯等，開(kāi)始研發(fā)以?4AD側(cè)鏈?改造合成皮?質(zhì)激素類(lèi)藥?物中間體技?術(shù)，此項(xiàng)技術(shù)的?突破將帶動(dòng)?一批皮質(zhì)激?素類(lèi)藥物的?技術(shù)升級(jí)。表SEQ表\*ARABI?C42009-2013年?激素類(lèi)原料?藥中間體出?口情況年度2009年?2010年?2011年?2012年?2013年?出口量(噸)772750821892937出口金額(萬(wàn)美元)36,02045,04056,21765,64473,507平均價(jià)格（美元/公斤）467601684736785注解：2013年?至2013?年1-11月表SEQ表\*ARABI?C52009-2013年?各類(lèi)激素類(lèi)?原料藥中間?體出口量變?化單位：公斤類(lèi)別2009年?2010年?2011年?2012年?2013年?孕激素292,237325,963276,041271,385325,769皮質(zhì)激素203,104246,438294,343307,092292,475激素中間體?191,193104,892147,789165,157141,974雄激素63,64849,71768,39794,005103,520其他14,99215,75825,24942,94061,005雌激素6,5047,0189,49011,32212,108合計(jì)771,678749,786821,310891,901936,850注解：2013年?至2013?年1-11月由于雄烯二?酮屬于蛋白?同化激素，禁止出口，只能通過(guò)側(cè)?鏈改造進(jìn)行?出口。目前出口產(chǎn)?品有11β?-羥基-雄甾-4-烯-3,17-二酮、19-羥基-4-雄烯二酮、19-去甲雄烯二?