第四講腫瘤相關(guān)的臨床研究2018美國癌癥數(shù)據(jù)患癌風(fēng)險藥物研發(fā)藥物研發(fā)是一個以證明其療效和安全性的負(fù)責(zé)的過程需要考慮全球整體的研發(fā)，具有嚴(yán)格的法規(guī)規(guī)定研究者是臨床試驗中重要和最基本的因素包括化學(xué)藥物、生物制品、醫(yī)療儀器和醫(yī)療操作方法等方面的創(chuàng)新研發(fā)一種新藥平均需要10-12年，可能從10,000人工合成物中得到一種可以上市的藥物費用昂貴，大約從數(shù)千萬美金到20億美金不等超過3000個受試者在上市前參加試驗臨床試驗分為四期，分別為：I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。IV期臨床試驗：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進給藥劑量等。新藥研發(fā)的臨床試驗階段階段主要目的參加受試者驗證階段IV期收集更多的安全性和有效性的資料目標(biāo)疾病受試者（數(shù)千人）III期比較安全性和有效性目標(biāo)疾病受試者（1000-3000人）探索階段II期探索有效性和安全性，探索劑量和給藥方式目標(biāo)疾病受試者（300-1000人）I期人體的藥代動力學(xué)研究，安全性和耐受性的初始評估一般為健康受試者（20-100人）實驗性臨床前研究體外和動物試驗，毒性和藥效動物基礎(chǔ)研究篩選和合成得到新的小分子物質(zhì)不適用藥物研發(fā)的進程年數(shù)階段可變1IV期3年2III期可變7II期2年10I期3年1000臨床前2年10,000小分子物質(zhì)合成期新藥研發(fā)特點投資高周期長風(fēng)險高利潤高競爭激烈人們希望他們所服用藥物的副作用更少，這樣他們才放心。管理當(dāng)局出于安全的需要，對新藥的準(zhǔn)入態(tài)度比以往更為強硬。因此，安全標(biāo)準(zhǔn)在提高，新產(chǎn)品的臨床試驗范圍就要更大，投放的時間就更長，當(dāng)然花費就更多。因此從發(fā)明一個潛在的新藥，到它可能投入市場的時間可能需要10-12年。從發(fā)現(xiàn)一個潛在的新藥到用于治療病人往往要10-12年…如果最終能成功的話新藥的研發(fā)是一個漫長而艱巨的歷程國際著名的醫(yī)藥公司藥物研發(fā)的工作流程新藥上市仿制藥上市專利保護找到有潛在治療前景的藥品

(1,000,000)(5)(1)2-10年新藥發(fā)現(xiàn)(250)3-6年臨床前試驗6年臨床試驗研發(fā)流程單克隆抗體的制備臨床試驗藥動評價藥效篩選靶點的發(fā)現(xiàn)與選擇靶點的發(fā)現(xiàn)和選擇集中在細(xì)胞死亡通路、血管生成、細(xì)胞周期調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面例如：CD20

:表達于B細(xì)胞和成熟B細(xì)胞，調(diào)節(jié)B細(xì)胞增殖、分化；在95%以上的B細(xì)胞性淋巴瘤中表達抗CD20單抗可用于治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤單抗藥物工作機理：抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的毒作用(antibody

dependent

cell-mediatedcytotoxicity,ADCC)補體依賴性細(xì)胞毒作用(complement

dependent

cytotoxicity,CDC)中和細(xì)胞因子經(jīng)典靶點靶點表達細(xì)胞抗體藥商品名廠家CD20Daudi,raji,RPMI-8226利妥昔單抗（Rituximab）美羅華（Rituxan）羅氏Her2MDA-MB-231,MCF-7,SK-OV-3曲妥珠單抗赫賽汀羅氏（Trasduzumab）（Herceptin）EGFRA431,A549西妥昔單抗愛必妥（Erbitux）默克－雪蘭諾（Cetuximab）TNFαCHO-DG44-tnfα阿達木單抗（Adalimumab）修美樂（Humira）雅培VEGFHUVEC貝伐珠單抗阿瓦斯汀羅氏（Bevacizumab）（Avastin）單克隆抗體的制備抗體的人源化嵌合抗體：應(yīng)用DNA重組技術(shù)將小鼠抗體基因上的可變區(qū)與人抗體基因的恒定區(qū)重組,再將重組后的基因?qū)牍撬枇黾?xì)胞中表達CDR移植抗體（改型抗體）：進一步用人的編碼構(gòu)架區(qū)(FR)替代鼠FR,形成更為完全的人源化抗體,即除了3個CDR是鼠源的外,其余全部是人源結(jié)構(gòu)完全人源化抗體：1、噬菌體抗體庫技術(shù)；2、轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)藥效篩選特異性與親和力鑒定：ELISA,WB,FACS,IHC,IP等by抗體生產(chǎn)部門功能鑒定：ADCC,CDC,中和細(xì)胞因子by藥效部門臨床前研究藥理學(xué)藥物代謝毒理學(xué)處方前研究臨床前研究—藥理學(xué)藥效及機制研究評價化學(xué)物質(zhì)的生物活性和確定藥物作用機理。體外細(xì)胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)分子生物學(xué)研究離體動物組織試驗整體動物試驗（嚙齒動物和非嚙齒動物）臨床前研究—藥物代謝

方法：收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對動物解剖后的組織和器官。目的：藥物從各種途徑給藥的吸收程度和速度，包括一種推薦為人體給出藥的途徑藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時間。

藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級和次組位點及機理，以及代謝物化學(xué)性質(zhì)和理學(xué)。藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑。臨床前研究—毒理學(xué)急性毒性研究——單劑量和/或多劑量短期給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗化合物不產(chǎn)生毒性的最大劑量、發(fā)生嚴(yán)重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。

亞急性或亞慢性毒性研究——最少為2個星期給藥、3個或更多劑量水平和2個物種。

慢性毒性研究——用于人體一周或以上的藥物，必須要有90~180天的動物試驗表明其安全性；若是用于慢性疾病治療，必須進行一年或更長的動物試驗。臨床前研究—毒理學(xué)

致癌性研究——當(dāng)一個化合物具有足夠的前景進入人體臨床試驗時才進行。生殖研究——包括：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早期、早產(chǎn)和產(chǎn)后發(fā)育、多代影響和致畸性。

基因毒性或誘導(dǎo)研究——測定試驗化合物是否引起基因突變或引起微粒體或DNA的損傷。安全性因素對藥物研發(fā)的影響藥物撤出市場的原因總撤出的百分比人體藥代試驗不恰當(dāng)39臨床缺乏療效30動物毒性試驗11人體副作用10經(jīng)濟因素5其它550%以上的上市藥物存在明顯的毒性副作用1959年，西德各地出生過手腳異常的畸形嬰兒。倫茲博士對這種怪胎進行了調(diào)查，于1961年發(fā)表了“畸形的原因是催眠劑反應(yīng)?！保谷藗兇鬄檎痼@。反應(yīng)停是妊娠的母親為治療阻止女性懷孕早期的嘔吐服用的一種藥物，它就是造成畸形嬰兒的原因。在懷孕一二個月之間，服用了反應(yīng)停的母親便生出這樣的畸形兒。這種嬰兒手腳比正常人短，甚至根本沒有手腳。截至1963年在世界各地，如西德、美國、荷蘭和日本等國，由于服用該藥物而誕生了12

000多名這種形狀如海豹一樣的可憐的嬰兒。經(jīng)過調(diào)查證實，母親從停止月經(jīng)算起，34～54天之內(nèi)，服用此藥后，遲早會出現(xiàn)各種不同的癥狀。藥物不安全的歷史教訓(xùn)1959-1962年的沙利度胺(反應(yīng)停)慘案,因未能進行完善的多種動物試驗,引起萬名嬰兒畸形。藥物不安全的歷史教訓(xùn)

1966-1972年，日本“氯碘喹啉”事件-1000多人失明或下肢癱瘓,其原因是由于長期毒性評價不完善。

1937年，美國的“二甘醇磺胺酏劑”問題-107人死亡，其原因是沒有進行任何毒性試驗就直接上臨床。

1937-1959年，美國婦女用黃體酮保胎，治療先兆性流產(chǎn),致使600多名女嬰生殖器男性化。

早在1939年就已知化學(xué)合成的孕激素分子結(jié)構(gòu)似男性激素，可使后代雌性動物雄性化，其實在動物上早已發(fā)現(xiàn)毒性，僅僅因為未引起人們足夠的重視而造成這一悲劇。安全性評價的利弊權(quán)衡“利”是指藥效或療效，“弊”是指毒性或毒副作用

“利弊權(quán)衡”是一個綜合性的評價過程(系統(tǒng)工程)，對于一個新產(chǎn)品，是否帶來不必要、不合理或不能接受的危害，是否給受予者帶來更大的臨床受益。弊:安全性利:有效性藥動評價主要評估血清中藥物水平，不被腎臟清除，半衰期長；單抗的主要代謝結(jié)果是降解為肽段和氨基酸，無需進行生物轉(zhuǎn)化研究Pharmacokinetics,

PK評估免疫原性，是否產(chǎn)生ADAAnti-drug

antibodies,

ADA評估ADA是否會影cel響l藥-b效asedNeutralizing

Anti-drugantibody,

NAbnon-cell-based單克隆抗體藥物的臨床前研發(fā)ReferencesUllrichA,

Coussens

L,

Hayflick

JS,

et

al.

Human

epidermal

growth

factor

receptor

cDNAsequence

and

aberrant

expression

of

the

amplified

gene

in

A431

epidermoid

carcinoma

cells.

Nature1984;

309:418○425.Ishii

S,

XuYH,

StrattonRH,

et

al.

Characterization

and

sequence

of

the

promoter

region

of

the

human

epidermal

growth

factor

receptor

gene.

Proc

NatlAcad

Sci

USA

1985;

82:4920-4924.SainsburyJR,

Farndon

JR,

Sherbet

GV,

et

al.

Epidermal-growth-factor

receptors

and

oestrogen

receptors

in

human

breast

cancer.

Lancet

1985;

1:364○366.Di

Fiore

PP,

Pierce

JH,

Kraus

MH,

et

al.

erbB-2

is

a

potent

oncogene

when

overexpressed

in

NIH/3T3

cells.

Science

1987;

237:178-182.Hudziak

RM,

Lewis

GD,

Winget

M,

et

al.

p185HER2

monoclonal

antibody

has

antiproliferative

effects

in

vitro

and

sensitizes

human

breast

tumor

cells

to

tumor

necrosis

factor.

Mol

Cell

Biol1989;

9:1165-1172.CarterP,

Presta

L,

Gorman

CM,

et

al.

Humanization

of

an

anti-p185HER2

antibody

for

human

cancer

therapy.

Proc

NatlAcad

Sci

USA

1992;

89:4285-4289.從HER2到曲妥珠單抗HER2過表達與侵襲性程度更高的表型相關(guān)41987抗HER2單克隆大鼠抗體被人源化：曲妥珠單抗61992HER2基因被克隆2乳腺癌中發(fā)現(xiàn)過表達的HER2蛋白31985發(fā)現(xiàn)HER2/neu基因119841989抗HER

2單克隆老鼠抗體研發(fā)成功5開始曲妥珠單抗的臨床研究1993?19951.

Ullrich

A,

et

al.

Nature

1984;

309:418

?425.

2.

Ishii

S,

et

al.

Proc

Natl

Acad

Sci

USA

1985;

82:4920-4924.3.

Sainsbury

JR,

et

al.

Lancet

1985;

1:364

?366.

4.

Di

Fiore

PP,

et

al.

Science

1987;

237:178-182.5.

Huzdiak

RM,

et

al.

Mol

Cell

Biol

1989;

9:1165-1172.

6.

Carter

P,

et

al.

Proc

Natl

Acad

Sci

USA

1992;

89:4285-4289HERCEPTINThe

HER2

protein

was

discovered

in

1982

inneurological

tumours

of

rats.僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用HERCEPTINIn

1987

researchers

showed

that

higherlevels

of

HER2

in

women

with

breastcancer

is

linked

with

alower

survival

rate.This

meant

a

monoclonal

antibody

couldwork

in

humans

just

as

it

did

in

mice.HERCEPTINTo

develop

an

antibody

treatment

to

targetHER2,

researchers

begin

by

injectingHER2

into

a

mouse.

The

mouse’s

immunesystem

then

tries

to

get

rid

of

the

HER2protein

by

developing

antibodies

against

it.Antibodies

are

Y-shaped

molecules

thatspecifically

target

foreign

material

in

ourbodies.HERCEPTINIf

a

mouse

antibody

is

given

directly

to

humans

it

cantrigger

an

immune

reaction.

This

is

because

the

humanimmune

system

recognises

that

it

is

foreign.

To

avoid

this,the

genes

for

producing

the

Herceptin

antibody

are

altered

to

make

them

more

human-like.Herceptin

is

made

by

DNA

that

is

95%

human

and

5%mouse.

This

is

enough

to

trick

the

immune

system

intothinking

that

it

is

human

and

so

ignoring

it

,

but

it

keepsthe

important

HER2

targeting

section

from

the

mouse

atthe

tips

of

the

antibody

so

it

can

bind

to

HER2.精確打擊僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用Herceptin拮抗劑HER2HER2受體

interceptorprotein蛋白視頻曲妥珠單抗作用機制ReferencesSlamon

DJ,Leyland-Jones

B,et

al.Use

of

chemotherapy

plusamonoclonal

antibody

against

HER2

for

metastatic

breast

cancer

that

overexpresses

HER2.N

Engl

JMed

2001;344:783○792.Marty

M,Cognetti

F,Maraninchi

D,et

al.Randomized

phase

II

trial

of

the

efficacy

and

safety

of

曲妥珠單抗combined

withdocetaxel

in

patients

withhuman

epidermal

growth

factor

receptor

2-positive

metastatic

breast

cancer

administered

as

first-line

treatment:the

M77001

study

group.J

Clin

Oncol

2005;23:4265○4274.Piccart-Gebhart

MJ,Procter

M,Leyland-Jones

B,et

al.曲妥珠單抗after

adjuvant

chemotherapy

in

HER2-positive

breast

cancer.N

Engl

JMed

2005;353:1659○1672.Bang

YJ,Van

Cutsem

E,Feyereislova

A,et

al.曲妥珠單抗in

combination

withchemotherapyversus

chemotherapyalone

for

treatment

of

HER2-positive

advanced

gastric

or

gastro-oesophagealjunctioncancer(ToGA):a

phase

3,open-label,randomised

controlled

trial.Lancet

2010;376:687○697.Perez

EA,Suman

VJ,Davidson

NE,et

al.Sequential

versus

concurrent

曲妥珠單抗in

adjuvant

chemotherapy

for

breast

cancer.J

Clin

Oncol

2011;29:4491○4497.GianniL,Eiermann

W,Semiglazov

V,et

al.Neoadjuvant

chemotherapywith

曲妥珠單抗followed

by

adjuvant

曲妥珠單抗versus

neoadjuvant

chemotherapyalone,in

patients

with

HER2-positive

locallyadvanced

breast

cancer(the

NOAHtrial):a

randomised

controlled

superiority

trial

with

a

parallelHER2-negative

cohort.Lancet

2010;375:377○384.曲妥珠單抗，從臨床試驗到臨床實踐1998美國批準(zhǔn)HER2陽性MBC120102000歐盟批準(zhǔn):HER2陽性MBC22012/2013歐盟批準(zhǔn)曲妥珠單抗輔助治療52011持續(xù)時間的研究結(jié)果：HERA

2年；PHARE

6vs.12個月2006歐盟/美國批準(zhǔn)HER2陽性EBC3，4Slamon

DJ,

et

al.

N

Engl

J

Med

2001;

344:783-792.Marty

M,

et

al.

J

Clin

Oncol

2005;

23:4265-4274.Piccart-Gebhart

MJ,

et

al.

N

Engl

J

Med

2005;

353:1659-1672..晚期：2000年H0648g及2005年M77001研究曲妥珠單抗確立了在晚期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療的地位輔助：NASBP-31、NCCTG

N9831、BCIRG006和HERA2005年后幾項研究相繼公布，證實了曲妥珠單抗1年輔助治療的地位輔助：輔助研究長期隨訪結(jié)果公布，曲妥珠單抗在輔助治療的地位逐漸穩(wěn)固歐盟/美國批準(zhǔn):HER2陽性MGC4FPFV：首次患者就診LPLV：末次患者就診臨床試驗的流程項目建立方案設(shè)計篩選研究中心倫理審評合同簽署研究中心啟動FPFVLPLV數(shù)據(jù)庫鎖定總結(jié)報告研究計劃和預(yù)算方案等設(shè)計藥物準(zhǔn)備包裝標(biāo)簽人員組織和培訓(xùn)研究中心篩選文件收集準(zhǔn)備工作審評資料的遞送問題和解答合同簽署受試者篩選和隨機受試者服藥和隨訪實驗室檢測藥物的發(fā)放回收等管理安全性報告資料收集和CRF填寫研究者會議啟動會研究中心的準(zhǔn)備研究人員培訓(xùn)數(shù)據(jù)錄入和管理統(tǒng)計報告臨床試驗的申請獲得國家批件上市前申請新藥研發(fā)的臨床試驗階段階段主要目的參加受試者驗證階段IV期收集更多的安全性和有效性的資料目標(biāo)疾病受試者（數(shù)千人）III期比較安全性和有效性目標(biāo)疾病受試者（1000-3000人）探索階段II期探索有效性和安全性，探索劑量和給藥方式目標(biāo)疾病受試者（300-1000人）I期人體的藥代動力學(xué)研究，安全性和耐受性的初始評估一般為健康受試者（20-100人）實驗性臨床前研究體外和動物試驗，毒性和藥效動物基礎(chǔ)研究篩選和合成得到新的小分子物質(zhì)不適用新藥研發(fā)過程時間較長.

根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）統(tǒng)計，一種新藥從研發(fā)到最后投入市場平均需要12年，其中實驗室研究需要占用5年時間

新藥進行臨床試驗，也就是臨床Ⅰ期的20例、臨床Ⅱ期的100以及臨床Ⅲ期的300例試驗都要完成而那位幸運的患者芭芭拉，完成了18周的治療，幸存至今?；貞浧鹜聲r，她對來采訪的記者說，“丹尼斯是我的英雄，我拒絕了他的第一個電話。但從那以后，我再也沒有拒絕過他?！睘榱思o(jì)念斯拉蒙做出的貢獻，2008年，一部名為《生存證明》的電影在美國上映。影片講述了在1988年至1996年的8年時間中，斯拉蒙開發(fā)赫賽汀的故事。影片生動再現(xiàn)了研究過程的艱辛曲折，“希望創(chuàng)造奇跡”的信念貫穿始終。欣賞過這部電影的觀眾，無不被研究者的執(zhí)著打動。UCLA腫瘤學(xué)家DennisSlamonSlamonDJ,et

al.Science

1987;235:177-182.好萊塢更將其研究的心路歷程拍攝成《生存證明》視頻2臨床研究設(shè)計視頻3申請臨床研究臨床試驗的發(fā)展歷史在數(shù)世紀(jì)前藥品是可以隨意發(fā)廣告和售賣的通過經(jīng)驗從植物、動物和礦物質(zhì)中提煉沒有對安全性和有效性的控制不需要在上市前進行檢測很少有真正被證明有效的藥物（如奎寧、嗎啡和洋地黃）年代藥

品

中

毒

事

件1935

-

1937二硝基酚減肥，引發(fā)白內(nèi)障、骨髓抑制，死亡177人（美）1937磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美）1937

-

1939孕激素保胎，女嬰600多例生殖器官男性化（美）1954

-

1956有機錫(Stalinon)制劑治療痤瘡，死亡100人(法)1959

-

1961反應(yīng)停災(zāi)難，畸胎出生2000～10000人，（德、西歐）1966

-

1972氯碘喹啉治阿米巴病，數(shù)千例至萬余例的亞急性髓鞘—視神經(jīng)病變(日本)其他甘汞(應(yīng)用百年)，氨基比林(應(yīng)用47年)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制。阿司匹林(應(yīng)用50年)確證胃出血，氯霉素應(yīng)用多年發(fā)現(xiàn)骨髓抑制。二十世紀(jì)重大藥物不良事件法規(guī)的發(fā)展歷史1906

Pure

Food

and

Drug

Act

FDA1906年，Sinclair發(fā)表了一篇描述芝加哥屠宰場的混亂的不衛(wèi)生的狀況的小說公眾向美國國會抗議在1906年，Pure

Food

and

Drug

Act建立了Foodand

Drug

Administration(FDA)每種藥物需要被正確的標(biāo)簽當(dāng)時藥物的安全性檢測并沒有要求–1938年US

Food,Drug

and

CosmeticAct--第一個有關(guān)臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)可追溯至1938年美國藥品食品和化妝品法案必須有證據(jù)表明該藥物是安全的1947年8月20日，美、英、法、蘇四國組成的紐倫堡審判納粹戰(zhàn)犯國際法庭，針對納粹醫(yī)生的人體試驗暴行，判定他們凡有戰(zhàn)爭罪和反人類罪，應(yīng)高呼受試者的權(quán)利，自愿參加和退出；保護受試者避免或減少傷害。法規(guī)的發(fā)展歷史1947

Nüremberg

Code紐倫堡法典參加研究必需是自愿的，必需具有科學(xué)原理

1962

Kefauver-Harris補充法規(guī)1964

Declaration

ofHelsinki赫爾辛基宣言–1974年6月，芬蘭赫爾辛基，第18屆世界醫(yī)學(xué)大會上，通過

Declaration

of

Helsinki，作為臨床研究的道德基準(zhǔn)，建立了以下原則方案需要得到獨立倫理委員會的批準(zhǔn)研究者承擔(dān)對受試者的醫(yī)療監(jiān)護的職責(zé)書面的知情同意法規(guī)的發(fā)展歷史1977

Code

of

Federal

Regulations

of

the

FDA聯(lián)邦法規(guī)建立了美國臨床試驗的規(guī)范和法規(guī)建立了GCP的概念

1978

BelmontReport1993

InternationalEthicalGuidelines

for

Biomedical

Research生物醫(yī)學(xué)研究的國際倫理道德指導(dǎo)1996

International

Conference

on

Harmonization國際協(xié)調(diào)會議藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范GCP是關(guān)于臨床試驗設(shè)計、實施、執(zhí)行以及報告的標(biāo)準(zhǔn)，以公開保證試驗數(shù)據(jù)的完整性，正確性，精確性以及保護受試者的權(quán)利、福利并為其保密GCP是國際公認(rèn)在人體進行藥品臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)范受培訓(xùn)合格的專業(yè)醫(yī)師實驗室儀器、設(shè)備、方法符合條件臨床試驗前的基礎(chǔ)研究達到要求科學(xué)的臨床試驗方法GCP的目的保護受試者的權(quán)益及安全受試者應(yīng)是自愿參加試驗，簽署知情同意書試驗方案應(yīng)經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)保證試驗的科學(xué)性條件良好的醫(yī)院與專業(yè)基地ETHICS倫理和安全科學(xué)性SCIENCE保護受試者的權(quán)益數(shù)據(jù)的完整性和可重復(fù)性完善的組織領(lǐng)導(dǎo)、質(zhì)量保證及管理系統(tǒng)研究的質(zhì)量定義ICHInternational

Conference

on

Harmonization

ofTechnical

Requirements

for

Registration

ofPharmaceuticals

for

Human

Use人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)委員會GCPGood

Clinical

Practice臨床試驗管理規(guī)范ICH的歷史和使命60年代和70年代，對于制定系統(tǒng)性的法規(guī)和指導(dǎo)來評估新藥有效性、安全性和質(zhì)量的需求不斷升高–藥物研發(fā)的成本和時間不斷升高推動了統(tǒng)一合理的法規(guī)制定，以滿足公眾對一個有效安全的新藥上市的期待第一次國際協(xié)調(diào)會議在1990年4月在布魯塞爾召開，來自歐洲，日本和美國的政府部門和藥廠的代表參加了會議1996年5月，ICH

GCP被美國，歐盟和日本同意并推薦使用ICH的使命是使藥品注冊技術(shù)指南和要求的闡釋和應(yīng)用實現(xiàn)更大程度的協(xié)調(diào)，由此減少新藥研發(fā)過程中的重復(fù)試驗和報告。ICH指導(dǎo)和網(wǎng)站Multidisciplinary

Guidelines多學(xué)科

指導(dǎo)Those

are

the

cross-cutting

topicswhich

do

not

fit

uniquelyinto

one

of

the

Quality,Safety

and

Efficacycategories.

It

includes

theICH

medical

terminology(Med

DRA),

the

CommonTechnical

Document

(CTD)and

the

development

ofElectronic

Standards

fortheTransfer

of

RegulatoryInformation

(ESTRI).evantg

and)Quality

Guidelines質(zhì)量指導(dǎo)

Harmonisation

achievements

in

thQuality

area

include

pivotalmilestones

such

as

the

conduct

ofstability

studies,defining

relethresholds

for

impurities

testina

more

flexible

approach

topharmaceutical

quality

based

onGood

Manufacturing

Practice

(GMPrisk

management.Safety

Guidelines安全性指導(dǎo)

ICH

has

produced

a

comprehensiveset

of

safety

Guidelines

to

uncoverpotential

risks

like

carcinogenicity,genotoxicity

and

reprotoxicity.

Arecent

breakthrough

has

been

a

non-clinical

testing

strategy

for

assessingthe

QT

interval

prolongation

liability:thesinglemostimportantcause

ofdrug

withdrawals

in

recent

years.andalsoEfficacy

Guidelines有效性指導(dǎo)

The

work

carried

out

by

ICH

underthe

Efficacy

heading

is

concernedwith

the

design,conduct,safetyreporting

of

clinical

trials.Itcovers

novel

types

of

medicinesderived

from

biotechnologicalprocesses

and

the

use

ofpharmacogenetics/genomicstechniques

to

produce

better

targetedmedicines.網(wǎng)址/主要原則赫爾辛基宣言的倫理指導(dǎo)受試者的利益（利益和風(fēng)險）受試者的保護足夠的數(shù)據(jù)支持臨床試驗臨床試驗必須符合科學(xué)性倫理委員會的批準(zhǔn)合格醫(yī)生對受試者的醫(yī)學(xué)監(jiān)護參加研究人員的合格性、教育背景、經(jīng)驗和培訓(xùn)自愿的知情同意數(shù)據(jù)的精確性記錄的保密性質(zhì)量控制系統(tǒng)倫理委員會的職責(zé)倫理委員會需要審閱的資料方案和方案更新書面的知情同意書和更新

招募受試者的材料，如廣告任何提供給受試者的書面材料研究者手冊和其他安全性資料提供給受試者的費用和補償研究者的簡歷和其他證明其資質(zhì)的材料其他倫理委員會所要求的材料組成和功能倫理委員會必須由合理的人員組成，參加人員必須有合格的資質(zhì)和經(jīng)驗去評估臨床試驗的科學(xué)性、醫(yī)學(xué)方面和倫理性至少5個成員至少一個成員的主要領(lǐng)域為非科學(xué)領(lǐng)域至少一個成員獨立于相應(yīng)的機構(gòu)或研究中心只有獨立于研究者和申辦方的倫理成員才能對相關(guān)的臨床試驗進行投票或提供意見倫理委員會的名單和他們的資格必須保持倫理委員會的審核審核意見同意或贊成修改后同意不同意暫停研究對受試者的風(fēng)險進行持續(xù)的審查，至少一年一次可要求更多的信息需要立即報告?zhèn)惱砦瘑T會的事件倫理委員會需明確以下要求:方案的背離和改變以立即減輕對受試者的危害任何提供對受試者的風(fēng)險和明顯影響研究操作的改變的信息所有嚴(yán)重的、非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)任何可能影響受試者安全性的不良事件的新信息研究者的資格通過教育，經(jīng)驗和培訓(xùn)證明的資質(zhì)熟悉相關(guān)的研究產(chǎn)品熟悉GCP和其他相關(guān)法規(guī)允許監(jiān)查，稽查和視察保存由其授權(quán)的承擔(dān)相應(yīng)研究職責(zé)的合格的人員名單擁有足夠的資源在研究期間內(nèi)，由充分的時間執(zhí)行和完成臨床試驗有足夠的合格的人員和設(shè)備研究者的職責(zé)受試者的醫(yī)學(xué)監(jiān)護合格的醫(yī)生（主要研究者或其他研究者）承擔(dān)制定研究相關(guān)的醫(yī)療決定的職責(zé)。確保對受試者發(fā)生不良事件提供足夠的醫(yī)療護理盡管受試者有權(quán)力不提供提前退出研究的原因，研究者在保護受試者權(quán)力的前提下，盡可能明確原因同倫理委員會的溝通在研究啟動前獲得倫理委員會的同意提供倫理委員會最新的研究者手冊提供倫理委員會所需審核的資料研究者的職責(zé)依從方案按照方案規(guī)定執(zhí)行記錄和解釋任何的方案違背

如果在倫理批準(zhǔn)前，為立即減少對受試者的危害而違背或改變方案，需立即匯報倫理委員會，申辦方和政府相關(guān)部門試驗藥品進行試驗藥品計數(shù)

保存藥品遞交、出入庫、受試者使用和返回藥品、以及對未使用藥品返回申辦方或其他處置的記錄確保研究藥品的使用符合方案的規(guī)定研究者的職責(zé)隨機和揭盲受試者的知情同意知情同意書需得到倫理的批準(zhǔn)

當(dāng)獲知任何有關(guān)于知情同意的重要的信息時需要更新知情同意書

需完整告知受試者或其法定代表人（如受試者無法進行知情同意）語言必須是通俗易懂的提供足夠的時間和提問的機會

在參加研究前，知情同意書必須由受試者（或其法定代表人）簽名和日期，以及有執(zhí)行知情同意的人簽名和日期如果需要的話，由公平見證人簽字

受試者或其法定代表人需要得到已經(jīng)簽署完成的知情同意書的復(fù)印件研究者的職責(zé)記錄和報告

確保病例報告表（CRF）上填寫數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、完整性、合法性和及時性確保病例報告表上填寫數(shù)據(jù)與原始資料一致CRF上任何改變和修改需要簽名、日期和提供解釋（如果需要）保存研究必要文件（EssentialDocuments）安全性報告

嚴(yán)重不良事件必須立即匯報給申辦方。研究者必須根據(jù)相關(guān)法規(guī)的要求將非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)向法規(guī)部門和倫理委員會進行匯報

根據(jù)方案規(guī)定，對安全評估有關(guān)的不良事件或?qū)嶒炇耶惓Ｐ枰谝?guī)定期限內(nèi)向申辦方匯報研究者的職責(zé)提前暫停或停止研究

如果試驗因為某些原因提前暫?；蛲Ｖ?，研究者必須及時通知受試者并確保受試者受到合理的后續(xù)訪視和治療通知倫理委員會和申辦方最終報告

研究者提供倫理委員會和法規(guī)部門關(guān)于研究結(jié)果的總結(jié)和報告（根據(jù)要求）申辦方的職責(zé)質(zhì)量保證和質(zhì)量控制試驗設(shè)計試驗管理，數(shù)據(jù)管理和資料保存研究者的選擇職責(zé)分配受試者和研究者的補償財務(wù)支持通知和遞交法規(guī)部門

確認(rèn)倫理委員會的審核試驗藥物的信息試驗藥物的生產(chǎn)、包裝、標(biāo)簽和編號提供和管理藥品獲取資料安全性信息和不良反應(yīng)報告監(jiān)查稽查Contract

ResearchOrganization(CRO)申辦方可以將其在研究中的職責(zé)部分或全部授權(quán)給CRO。申辦方仍需承擔(dān)最終對數(shù)據(jù)完整性和質(zhì)量保證的職責(zé)CRO必須具備質(zhì)量保證系統(tǒng)所有轉(zhuǎn)移到CRO的職責(zé)必須有書面說明監(jiān)查的目的確保受試者的權(quán)力保護確保研究資料的準(zhǔn)確性、完整性和可確認(rèn)性確保研究按照方案、GCP和相關(guān)法規(guī)的要求執(zhí)行監(jiān)查員的職責(zé)研究者和申辦方的主要聯(lián)系人

確認(rèn)研究者有適當(dāng)?shù)馁Y質(zhì)和資源確認(rèn)研究者對方案的依從性確認(rèn)受試者在參加研究前已經(jīng)得到了知情同意書確認(rèn)研究者納入了合格的受試者確認(rèn)研究藥物的使用確認(rèn)原始資料和其他文件的正確性，完整性和保存狀態(tài)檢查CRF填寫的正確性和完整性確認(rèn)所有不良事件已經(jīng)正確匯報

確保研究者保存了必要的研究文件完成監(jiān)查報告匯報研究的入組進程對違反方案和法規(guī)事件進行及時溝通并采取防止措施I期臨床試驗

目的：研究人體對新藥的耐受程度并通過研究提出新藥安全有效的給藥方案。受試對象：自愿參加的健康成年人。II期臨床試驗?zāi)康模涸敿?xì)考察新藥的療效、適應(yīng)證和不良反應(yīng)。受試對象：有明確臨床診斷的住院病人。隨機、對照、雙盲原則。III期臨床試驗·目的：對新藥進行社會性考察與評價，重點了解長期使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)及繼續(xù)考察其療效。2011-2012

各瘤種III期研究成功率問題一All

patients

come

in？當(dāng)前模式patientsAAll

patients

receivestandard

treatment

(A)BClinical

trialssurvival

benefit

from

AFIRE-31PEAK4,5Untreated

kras

WT

mCRCN=592Rcetuximab+

FOLFIRIbevacizumab+

FOLFIRIcetuximab+FOLFOX/FOLFIRIbevacizumab+FOLFOX/FOLFIRIbevacizumab+cetuximab+FOLFOX/FOLFIRI**2009年10月9日關(guān)閉該試驗組Rpanitumumab+

mFOLFOX6bevacizumab+

mFOLFOX6RII期III期CALGB

804052,3Untreated

kras

WT

mCRC

N=1177Untreated

kras

WT

mCRCN=2851.

Heinemann

V,

et

al.

ASCO

2013

(Abstract

No.

LBA3506);

2.

Naughton

MJ,

et

al.

ASCO

2013

(Abstract

No.

3611);3.

NCT00265850;

4.

Schwartzberg

LS,

et

al.

ASCO

GI

2013

(Abstract

No.

446);5.

Schwartzberg

LS,

et

al.

ASCO

2013

(Abstract

No.

3631)ORROSPFS1oendpoints優(yōu)化臨床研究設(shè)計“Head-to-head”or

“Bench-to-bed”All

patients

come

in？——不同設(shè)計、不同結(jié)果

晚期食管、胃食管交界或胃腺癌或未分化癌未經(jīng)治療N=553EOCmEOC-PRE：50mg/m2

iv

d1O：130mg/m2

iv

d1C：1.25g/m2/d

bid

d1-21E：50mg/m2

iv

d1O：100mg/m2

iv

d1C：1g/m2/d

bid

d1-21P：9mg/kg

iv

d1HER2-陽性晚期胃癌患者(n=584)R5-FU或卡培他濱a5-FU或+順卡鉑培他濱a(+n=順29鉑0)+赫賽汀(n=294)3807位患者接受篩選1810

HER2-陽性(22.1%)All

patients

come

in？——籃子還是雨傘Basket

Trial

Design淡化瘤種差異，強調(diào)類似靶點或共同分子事件Menis

J,

Eur

Resp

Rev,

2014,23:367-378什么是籃子理論“籃子”為什么會出現(xiàn)Hippocrates—“carcinoma—”crab—侵襲性生長Galen–“oncos”–swelling—彌漫性生長認(rèn)識層次的變遷：肉眼-影像-組織-細(xì)胞-分子-系統(tǒng)生物學(xué)突破傳統(tǒng)組織病理學(xué)理論界限的分子事件擴寬了視野：HER-2、BRAF…臨床藥物的變遷：NGS揭示的分子世界與腫瘤部位并重JCO,2015,33:doi:

10.1200/JCO.2014.58.2007籃子里是“藥”還是“瘤”？籃子理論的基礎(chǔ)：某種分子事件與某種藥物療效相關(guān)，而與腫瘤部位無關(guān)籃子理論的勝機：分子標(biāo)靶與藥物之間明確、強有力的相關(guān)性淡化瘤種差異，強調(diào)類似靶點或共同分子事件Menis

J,

Eur

Resp

Rev,

2014,23:367-378S

l

i

d

e

7SH

I

V

A

R

e

s

u

l

t

sBiomarker-Stratefied

DesignFreidlin

B,

et

al.

JNCI,2010,102(3)152-160FFPE:formalin-fixed

paraffin-embedded福爾馬林固定或石蠟包埋FOCUS

4研究適用患者：適合一線化療的mCRC患者，血小板計數(shù)＜400K，同意進行生物標(biāo)志物分析任一標(biāo)準(zhǔn)化療

16周（反應(yīng)=SD,PR或CR）生物標(biāo)志物組

FFPE腫瘤塊B-RAF,K-RAS,NRAS,P13K突變；

EREG,DUSP4/6

mRNA;

DNA

MMR,

PTEN

IHC任一轉(zhuǎn)移部位活檢同意隨機分層BRAF

V600突變（8%）KRAS或NRAS突變（33%）PP

雙路徑阻斷（AKTI+MEKI）PRRRABPI3K突變或嚴(yán)重的

PTEN缺失（30%）CD野生型四倍體（27%）N非分層或其它分層被拒絕或不可用1？1BRAF+EGFR抑制劑R2？1BRAF+EGFR抑制劑（GSK）R1P11Pan-HER抑制劑

(AZD8931)1P1卡培他濱2PI3K或AKI抑制劑1

2從新開始一線化療進程Umbrella

Trial

DesignMenis

J,

Eur

Resp

Rev,

2014,23:367-378SAFIR02_lung

trialPhase

III

貝伐珠單抗withXeloda

and

oxaliplatin(inductiontherapy)followed

by

貝伐珠單抗with

Xeloda

vs

observation

in

first-lin