抗心律失常藥物胺碘酮的電生理作用

用氨基丙烯酸苯磺酸鹽30多年，對(duì)抗心力衰竭藥物治療的評(píng)價(jià)也不同。然而，自20世紀(jì)90年代以來(lái)，該藥物的地位逐漸由幾個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)確定。在美國(guó)和歐洲，抗心力衰竭藥物處方的比例為1.3%，在美國(guó)約70%的情況下，它是抗心力衰竭藥物治療中不可或缺的一部分。我國(guó)自上世紀(jì)80年代初應(yīng)用胺碘酮以來(lái),積累了豐富的經(jīng)驗(yàn),但臨床用藥方法還有不規(guī)范之處,故此制定本指南,以供臨床應(yīng)用參考。一、胺碘酮的藥代動(dòng)力學(xué)胺碘酮是多通道阻滯劑,可表現(xiàn)出I～Ⅳ類(lèi)所有抗心律失常藥物的電生理作用。包括:(1)輕度阻斷鈉通道,作用于通道失活態(tài),特點(diǎn)是心率快時(shí)阻滯作用強(qiáng),但沒(méi)有Ⅰ類(lèi)抗心律失常藥物所特有的促心律失常作用。(2)阻斷鉀通道,胺碘酮可同時(shí)抑制慢、快成分的延遲整流鉀電流(IKs、Ikr),特別是開(kāi)放狀態(tài)的IKs。一般的鉀通道阻滯劑多作用于IKr,IKr是心動(dòng)過(guò)緩時(shí)的主要復(fù)極電流,因此該通道的阻滯劑表現(xiàn)出逆使用依賴(lài)(reverseusedependence)特性,即在心率減慢時(shí)作用加強(qiáng),易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(室速)。但在心動(dòng)過(guò)速時(shí),IKs復(fù)極電流加大,此時(shí)胺碘酮作用較強(qiáng),表現(xiàn)為使用依賴(lài)性,即在快速心率時(shí)胺碘酮仍有抗心律失常作用。胺碘酮延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程,但基本不誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速。這是因?yàn)榘返馔m可延長(zhǎng)心房和心室的動(dòng)作電位時(shí)程,但不誘發(fā)后除極電位。此外,胺碘酮還可阻滯超快激活的延遲整流鉀電流(IKur)和內(nèi)向整流鉀電流(IK1)。(3)阻滯L型鈣通道,抑制早期后除極(EAD)和延遲后除極(DAD)。(4)非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷α受體和β受體,擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈,增加血流量,減少心肌耗氧,擴(kuò)張外周動(dòng)脈,降低外周阻力。因此靜脈注射能明顯地降低血壓,對(duì)心排量無(wú)明顯影響。胺碘酮有類(lèi)似β受體阻滯劑的抗心律失常作用,但作用較弱,因此可與β受體阻滯劑合用。胺碘酮藥代動(dòng)力學(xué)的最大特點(diǎn)是吸收慢,半衰期長(zhǎng),且個(gè)體差異大。其生物利用度約為30%～50%,血藥濃度和劑量呈線性相關(guān)。胺碘酮具有高度脂溶性,廣泛分布于肝臟、肺、脂肪、皮膚及其他組織,主要通過(guò)肝臟代謝,幾乎不經(jīng)腎臟清除,可用于腎功能減退的患者且無(wú)需調(diào)整劑量。胺碘酮口服起效及清除均慢,其口服需數(shù)天至數(shù)周起效。靜脈注射顯示Ⅰ類(lèi)、Ⅱ類(lèi)、Ⅳ類(lèi)的藥理作用較快,Ⅲ類(lèi)藥理起效時(shí)間較長(zhǎng)。胺碘酮清除半衰期長(zhǎng),長(zhǎng)期口服治療后清除半衰期可長(zhǎng)達(dá)60余天。靜脈注射后血漿中藥物濃度下降較快,此并非代表其清除半衰期短,而是由于胺碘酮從血漿再分布于組織中。胺碘酮主要代謝產(chǎn)物去乙基胺碘酮亦具有藥理活性,比胺碘酮的清除半衰期更長(zhǎng)。胺碘酮的電生理作用主要表現(xiàn)在抑制竇房結(jié)和房室交界區(qū)的自律性,減慢心房、房室結(jié)和房室旁路傳導(dǎo),延長(zhǎng)心房肌、心室肌的動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期,延長(zhǎng)旁路前向和逆向有效不應(yīng)期。因此它有廣泛的抗心律失常作用,可抗心房顫動(dòng)(房顫)和心室顫動(dòng)(室顫),可治療房性心動(dòng)過(guò)速(房速)和室速,也可治療房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速和房室折返性心動(dòng)過(guò)速等。二、房顫的藥物處理及預(yù)防房顫是最常見(jiàn)的心律失常,而且患病率隨著年齡增長(zhǎng)。60歲以上多發(fā)生于器質(zhì)性心血管病。房顫雖不即刻導(dǎo)致生命危險(xiǎn),但多造成不適及血流動(dòng)力學(xué)障礙,尤其伴有明顯器質(zhì)性心臟病時(shí)可能使心臟功能惡化,出現(xiàn)低血壓、休克或心力衰竭(心衰)加重。房顫分為陣發(fā)性、持續(xù)性及永久性。發(fā)作過(guò)程中不論有無(wú)癥狀,其對(duì)患者的不利是相似的。房顫的藥物處理策略為:(1)將房顫轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性節(jié)律;(2)對(duì)不能恢復(fù)竇律者則控制心室率。近年來(lái)非藥物或起搏治療房顫取得成績(jī),但藥物仍是多數(shù)房顫患者的主要治療措施。雖然四類(lèi)抗心律失常藥對(duì)房顫都能起到不同程度的作用,但其中以Ⅲ類(lèi)的胺碘酮循證醫(yī)學(xué)的資料最豐富。與其他藥物或安慰劑對(duì)比,胺碘酮對(duì)房顫的療效較好,促心律失常反應(yīng)少,適用于各種臨床情況。多中心臨床試驗(yàn)證明,在心肌急性缺血或急性心肌梗死或心功能障礙時(shí),當(dāng)其他抗心律失常藥屬于禁忌,胺碘酮并不增加重癥心血管病的死亡率,也未促使心功能惡化,使之成為重癥情況合并房顫時(shí)的首選藥物。(一)房顫的療效評(píng)價(jià)臨床轉(zhuǎn)復(fù)之前要充分估計(jì)復(fù)律的必要性、成功率、復(fù)發(fā)的可能性以及可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)。當(dāng)房顫導(dǎo)致急性心衰、低血壓、心絞痛惡化或心室率難以控制,尤其是房顫經(jīng)房室旁路前傳引起的快速心室率時(shí),應(yīng)立即施行復(fù)律。雖然目前主要采用同步直流電復(fù)律,但藥物轉(zhuǎn)復(fù)仍是經(jīng)常使用的方法。胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)竇律的效果和安全性已被眾多試驗(yàn)證實(shí),國(guó)內(nèi)也較廣泛應(yīng)用。有較多的因素影響或決定房顫復(fù)律成功與否,其中關(guān)鍵之一是房顫的病程。短于48小時(shí)的短時(shí)程房顫中,約有1/3可自行復(fù)律。超過(guò)48小時(shí)的房顫,自行復(fù)律的機(jī)會(huì)減少,藥物轉(zhuǎn)復(fù)成功率也有所降低。不論病程長(zhǎng)短,胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)率均高于其他抗心律失常藥物或?qū)φ战M。7人上下是劃分陣發(fā)性或持續(xù)性房顫的界限。2002年歐美制定關(guān)于房顫的治療指南中,將房顫常用治療藥物分為兩類(lèi),即:已證實(shí)有效的藥物和療效較差或未完全了解的藥物,按房顫發(fā)病時(shí)程、藥物轉(zhuǎn)復(fù)的推薦類(lèi)別和證據(jù)水平列于表1、2從表1、2中可見(jiàn),無(wú)論是7天以上或7天以?xún)?nèi)的房顫,胺碘酮都是充分證實(shí)有效的轉(zhuǎn)復(fù)藥物(證據(jù)水平為A級(jí),推薦級(jí)別為Ⅱa);但因?yàn)榘返馔幸欢ǖ牟涣挤磻?yīng),選藥前需要謹(jǐn)慎。胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)房顫的有效率各家報(bào)告不一,在12小時(shí)內(nèi)復(fù)律占25%～89%,不良反應(yīng)占7%～27%。在重癥心血管病合并房顫,I類(lèi)及部分Ⅲ類(lèi)藥物相對(duì)禁忌使用,胺碘酮可作為首選復(fù)律藥物。雖然胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)起效時(shí)間較長(zhǎng),在血流動(dòng)力學(xué)相對(duì)穩(wěn)定者,12小時(shí)左右的等待時(shí)間是可以接受的,況且在用藥過(guò)程中,心室率減慢也有利于房顫患者。胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)的用量,目前國(guó)內(nèi)外相近似,不主張用量過(guò)大,明顯小于惡性室律失常者,以免發(fā)生不必要的不良反應(yīng)。用大劑量者的低血壓、心動(dòng)過(guò)緩甚至病死率可增加。情況穩(wěn)定的患者可在門(mén)診開(kāi)始服藥,但仍需2～3天隨訪一次。(二)氨基碘酮用于房搖動(dòng)后的維持環(huán)法1.房顫的維持由于各種試驗(yàn)所選房顫的類(lèi)型、年齡、心臟病等情況及病程均不同,其結(jié)果的可比性差。多數(shù)抗心律失常藥物在6～12個(gè)月時(shí)能夠保持竇性心律者不及50%,而胺碘酮仍有50%～73%可以維持。胺碘酮的不良反應(yīng)與維持劑量大小有關(guān),若為500～1200mg/周,不少房顫患者可有效保持竇律而副作用卻明顯減少。國(guó)內(nèi)臨床經(jīng)驗(yàn)表明,對(duì)房顫往往只需較小劑量即可保持竇律,如200mg、隔日1次或200mg/d、每周5天。尤其對(duì)體重較小的患者可減少用量。若是應(yīng)用某個(gè)維持量仍有發(fā)作,可以短期適當(dāng)增加劑量,以后給予新的維持量。用胺碘酮期間,如果僅有偶爾的發(fā)作,發(fā)作時(shí)頻率不快,持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng),不應(yīng)視為失敗,可以繼續(xù)用原劑量維持。2.hm/af溶液聯(lián)合臨床處理房顫的提出近年發(fā)表的AFFIRM(AtrialFibrillationFollow-upInvestlgationofRhythmManagement)試驗(yàn),入選老年(65歲以上)的房顫患者,發(fā)現(xiàn)用生存率進(jìn)行評(píng)價(jià),控制房顫發(fā)作并不比控制心室率更好,控制心室率還可減少藥物不良反應(yīng)。這一結(jié)論簡(jiǎn)化了臨床處理房顫的概念,明確指出對(duì)于陣發(fā)性或持續(xù)性房顫,控制心室率同樣是一線的處理方案。但AFFIRM試驗(yàn)入選者為老年,心功能正常為主;若是年輕的房顫患者,癥狀明顯或合并有心衰,則室率控制與竇律維持是否等效還有待證實(shí)。(三)緩沖劑的選擇房顫不能轉(zhuǎn)復(fù)為竇律或無(wú)需復(fù)律時(shí),應(yīng)該將心室率控制到合理范圍,安靜時(shí)60次/min左右,一般活動(dòng)時(shí)70～80次/mm。首選的藥物是β受體阻滯劑或鈣拮抗劑。有心功能降低時(shí),洋地黃制劑最為合適。胺碘酮口服或靜脈給藥,雖然也可以降低快速房顫的心室率,但長(zhǎng)期應(yīng)用可能有一定副作用,而且與華法林等藥物有相互作用,因此在歐美及我國(guó)處理房顫的建議中,實(shí)際推薦類(lèi)別僅為Ⅱb。(四)胺碘酮受體阻滯劑臨床研究表明,胺碘酮與β受體阻滯劑合用,心臟死亡、心律失常及猝死死亡相對(duì)危險(xiǎn)均較單用其一明顯降低,用藥后心率減慢程度不因合用β受體阻滯劑而明顯降低。已使用β受體阻滯劑的患者,發(fā)生房顫需要加用胺碘酮,無(wú)需停用β受體阻滯劑。伊貝沙坦(irbesartan)與胺碘酮合用預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),胺碘酮與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑合用,可使維持竇性心律者明顯增多,未發(fā)房顫者的生存率明顯高于復(fù)發(fā)者。心臟手術(shù)(尤其是冠狀動(dòng)脈旁路術(shù))后,房顫發(fā)生率達(dá)20%～50%,多發(fā)生于術(shù)后2～3天。近年有臨床試驗(yàn)在手術(shù)前后用胺碘酮預(yù)防取得療效,因例數(shù)較少,尚缺乏效價(jià)比值。三、氨基碘酮用于室性心律失常的應(yīng)用(一)靜脈胺碘酮的使用靜脈胺碘酮的適應(yīng)證為控制血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的單形性室速、不伴QT間期延長(zhǎng)的多形性室速和未能明確診斷的寬QRS心動(dòng)過(guò)速。在嚴(yán)重心功能受損的患者,胺碘酮優(yōu)于其他抗心律失常藥。在相同的情況下,與其他藥物相比療效較好,促心律失常作用低。雖然有報(bào)道,胺碘酮可以使持續(xù)性室速終止,但室速持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或血流動(dòng)力學(xué)不可耐受時(shí),對(duì)不能及時(shí)終止者應(yīng)進(jìn)行電復(fù)律。本藥的主要功效是預(yù)防復(fù)發(fā),這種作用可能需要數(shù)小時(shí)甚至數(shù)日才能達(dá)到。靜脈胺碘酮應(yīng)首先使用負(fù)荷劑量,在不短于10分鐘的時(shí)間內(nèi)緩慢注射,繼之靜脈滴注維持。如果心律失常復(fù)發(fā)或?qū)κ讋┲委煙o(wú)反應(yīng),可以追加負(fù)荷量。靜脈胺碘酮的使用劑量和方法要因人而異。不同患者的劑量可有很大的差異,應(yīng)根據(jù)心律失常的發(fā)作情況和患者的其他情況進(jìn)行調(diào)節(jié)。靜脈胺碘酮的使用最好不要超過(guò)3～4天,應(yīng)特別注意使用大靜脈,最好是中心靜脈給藥。胺碘酮已被證明可以改善院外心肺復(fù)蘇患者的入院存活率,并證實(shí)此種作用優(yōu)于利多卡因,因此胺碘酮用于持續(xù)室速和室顫可以改善電轉(zhuǎn)復(fù)的效果。在室速或室顫造成心臟驟停時(shí),經(jīng)常規(guī)心肺復(fù)蘇、應(yīng)用腎上腺素和電復(fù)律無(wú)效的患者,在持續(xù)進(jìn)行心肺復(fù)蘇的情況下應(yīng)首選靜脈胺碘酮,劑量是300mg稀釋后10分鐘靜脈注射完畢,然后再次電復(fù)律。當(dāng)口服胺碘酮?jiǎng)┝窟^(guò)低而導(dǎo)致室性心律失常復(fù)發(fā)時(shí),若病情緊急,可以進(jìn)行靜脈再負(fù)荷。再負(fù)荷后的靜脈維持用法與初始用法基本相同?？梢砸恢庇玫叫穆墒С？刂撇㈤_(kāi)始新的口服維持量。靜脈使用胺碘酮的主要副作用是低血壓和心動(dòng)過(guò)緩,減慢靜脈推注速度、補(bǔ)充血容量、使用升壓藥或正性肌力藥物可以預(yù)防,必要時(shí)采用臨時(shí)起搏。靜脈使用胺碘酮時(shí),除注意觀察療效和可能出現(xiàn)的副作用外,應(yīng)做好詳細(xì)的使用記錄,內(nèi)容包括當(dāng)日靜脈劑量、口服劑量、當(dāng)日總劑量、累計(jì)劑量(從使用胺碘酮第1天開(kāi)始累加的劑量)、血壓、心率、心電圖的重要指標(biāo)(PR、QRS、QT、QTc等)以及一些重要的病情和實(shí)驗(yàn)室檢查資料。(二)服胺碘酮的并發(fā)癥對(duì)于已經(jīng)有惡性室性心律失常(無(wú)脈搏室速、室顫)病史的患者,目前已明確埋藏式心臟復(fù)律除顫器(ICD)應(yīng)該作為首選。即使置入了ICD,30%～70%的患者仍然需要同時(shí)口服胺碘酮。如果沒(méi)有條件置入ICD,雖然臨床試驗(yàn)的證據(jù)不多,但目前認(rèn)為應(yīng)該選擇胺碘酮治療,單用胺碘酮無(wú)效或療效不滿意者可以合用β受體阻滯劑。即使不能完全控制心律失常的發(fā)作,但胺碘酮可使室速的頻率明顯減慢,血流動(dòng)力學(xué)可以耐受。有惡性室性心律失常病史的患者,口服胺碘酮不應(yīng)過(guò)分強(qiáng)調(diào)小劑量。根據(jù)目前臨床使用的情況,多數(shù)患者可以用200～300mg/d維持而無(wú)發(fā)作。最大的每日維持劑量400mg/d應(yīng)該是安全的。劑量越大,出現(xiàn)副作用的可能也越大,有關(guān)的檢查(如甲狀腺功能、X線胸片、肝功能)也應(yīng)越頻繁。(三)預(yù)防室性心律失常的方法雖然單個(gè)臨床試驗(yàn)沒(méi)有證實(shí)胺碘酮能夠減少總死亡率,但多數(shù)證實(shí)可明顯減少心律失常死亡,薈萃分析顯示也可使總死亡率明顯下降。對(duì)于有器質(zhì)性心臟病同時(shí)伴有頻發(fā)室早和短陣室速的患者,特別是復(fù)雜室早伴有心功能不全者,應(yīng)該進(jìn)行危險(xiǎn)分層,越是高危的患者越要加強(qiáng)治療。首先應(yīng)治療原發(fā)疾病,控制促發(fā)因素。在此基礎(chǔ)上,β受體阻滯劑為起始治療。胺碘酮可用于此種復(fù)雜室早的患者,特別適用于有心功能不全者。發(fā)生于器質(zhì)性心臟病患者的非持續(xù)性室速很可能是惡性室性心律失常的先兆。如果患者左心功能不全或電生理檢查誘發(fā)出有血流動(dòng)力學(xué)障礙的持續(xù)性室速或室顫,應(yīng)該首選ICD。無(wú)條件置入ICD者用藥物治療,首選胺碘酮。如果電生理檢查不能誘發(fā)持續(xù)性室速,治療主要針對(duì)病因和誘因,在此基礎(chǔ)上,應(yīng)用β受體阻滯劑有助于改善癥狀和預(yù)后。對(duì)于上述治療措施效果不佳且室速發(fā)作頻繁、癥狀明顯者可以按持續(xù)性室速用胺碘酮,預(yù)防或減少發(fā)作。對(duì)此種潛在惡性心律失常的患者,可直接口服負(fù)荷量直至維持治療。起始負(fù)荷劑量不必很大,可以采用目前常規(guī)的做法:即200mg、每日3次,共5～7天;200mg、每日2次,共5～7天;以后200(100-300)mg、每日1次維持。四、急性心肌梗死合并快速性心律失常治療的路徑選擇急性心肌梗死時(shí),由于缺血性心電不穩(wěn)定可出現(xiàn)室早、室速、室顫或出現(xiàn)加速性室性自主心律;由于泵衰竭或過(guò)度交感興奮可引起竇性心動(dòng)過(guò)速、房性早搏、房顫、心房撲動(dòng)或室上性心動(dòng)過(guò)速。急性心肌梗死并發(fā)快速性心律失常的治療必須在積極血運(yùn)重建、改善泵功能及抑制過(guò)度交感激活的基礎(chǔ)上進(jìn)行。胺碘酮在急性心肌梗死中的應(yīng)用原則如下。(一)急性心臟病發(fā)作和心律失常的治療1.胺碘酮應(yīng)用及風(fēng)險(xiǎn)急性心肌梗死伴發(fā)房顫較為常見(jiàn),且與預(yù)后密切相關(guān),多見(jiàn)于老年、高Killip分級(jí)及左室功能不全的患者。房顫急性發(fā)作時(shí),如血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定可靜脈推注胺碘酮,或復(fù)律后竇律不能穩(wěn)定地維持者亦可靜脈推注胺碘酮(推薦類(lèi)別Ⅰ,證據(jù)水平C),僅在有心衰時(shí)可靜脈用毛花甙C。靜脈注射胺碘酮可減慢快速心室率,并可能對(duì)終止房顫發(fā)作有用。復(fù)律后可口服用于維持竇律,避免房顫復(fù)發(fā)。急性心肌梗死后恢復(fù)期需對(duì)房顫持續(xù)或復(fù)發(fā)傾向做進(jìn)一步評(píng)價(jià),以決定是否需要長(zhǎng)期胺碘酮應(yīng)用。急性心肌梗死伴發(fā)心房撲動(dòng)較為少見(jiàn),且多為暫時(shí)性,胺碘酮應(yīng)用原則與房顫相同。急性心肌梗死伴發(fā)其他室上性心律失常的胺碘酮治療指征尚未確定。2.靜脈胺碘酮和利多卡因胺碘酮可用于持續(xù)單形性室速,美國(guó)心臟病學(xué)院和美國(guó)心臟學(xué)會(huì)在ST段抬高心肌梗死的治療指南中指出,在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者(無(wú)心絞痛、低血壓、肺水腫等),靜脈注射胺碘酮為首選,未推薦利多卡因的應(yīng)用。(二)急性室性心律失常對(duì)快速室上性心律失常,特別是房顫,胺碘酮應(yīng)用與一般原則相同。對(duì)需要持續(xù)用抗心律失常藥物治療者,不宜長(zhǎng)期用Ⅰ類(lèi)抗心律失常藥,胺碘酮應(yīng)屬首選藥物。對(duì)于急性心肌梗死后室性心律失常治療,Ⅰ類(lèi)鈉通道阻滯劑可使這種患者的死亡率增高。有關(guān)胺碘酮在這類(lèi)患者中的臨床試驗(yàn)均證明,胺碘酮可顯著減少心律失常死亡及心臟性猝死,薈萃分析發(fā)現(xiàn)可降低總死亡相對(duì)危險(xiǎn)性。因此對(duì)于急性心肌梗死后室性心律失常的患者,在整體治療和β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上,可采用低劑量胺碘酮口服治療,包括對(duì)室速或室顫的預(yù)防性治療,也可用于頻發(fā)或復(fù)雜型室早。對(duì)于伴心功能不全患者尤為適宜。對(duì)于伴復(fù)發(fā)性致命性室性心律失?；颊?也可與ICD聯(lián)合應(yīng)用,可顯著降低心律失常死亡及心臟猝死。但一般急性心肌梗死無(wú)室性心律失常高危因素,胺碘酮未列入預(yù)防用藥。上述各指征中,胺碘酮的劑量及應(yīng)用方法與一般用法同。急性心肌梗死時(shí),靜脈用藥尤需注意密切觀察血壓等變化。五、胺碘酮的應(yīng)用心衰是心功能失代償?shù)谋憩F(xiàn),心衰時(shí)心臟排血分?jǐn)?shù)降低,交感神經(jīng)張力上升,腎素-血管緊張素系統(tǒng)活動(dòng)增加,心電活動(dòng)已不穩(wěn)定,因此房顫、室速或室顫的概率上升,在心衰病例中的年心律失常/猝死率為10.7%。心衰者NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)、LVEF<35%、室早≥10次/h、年齡≥65歲并有室速史者,屬心衰猝死高?；颊摺Ｒ延匈Y料表明,I類(lèi)抗心律失常藥物的促心律失常作用在長(zhǎng)期應(yīng)用中使總死亡率增加,不能用于心衰時(shí)心律失常和猝死的防治。但心衰高危者,特別是室上性心律失常發(fā)作者,從胺碘酮預(yù)防治療中能獲益。惡性室律失?；颊吆蜔o(wú)條件置入ICD者,應(yīng)考慮胺碘酮治療。但在心衰猝死一級(jí)預(yù)防中,胺碘酮的防治效果與安慰劑相似,僅ICD能降低心衰猝死的死亡率(SCD-HeFT試驗(yàn))。器質(zhì)性心臟病、左心功能不全、左室肥大、室內(nèi)傳導(dǎo)障礙者發(fā)生室律失常,只能選用胺碘酮作為防治藥物,因?yàn)榘返馔獰o(wú)論靜脈注射或口服基本不影響心功能狀態(tài),不影響心室內(nèi)傳導(dǎo),基本無(wú)促心律失常作用。胺碘酮用于慢性心衰合并心律失?；蜮赖闹委熂邦A(yù)防,安全性高于其他抗心律失常藥物。心衰合并心律失常的治療應(yīng)該是綜合性的,只有在心功能改善的基礎(chǔ)上,才能更好地發(fā)揮抗心律失常作用,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、利尿劑、洋地黃是不可少的。但胺碘酮與某些抗心衰藥物合用,尤其與利尿劑、洋地黃聯(lián)合應(yīng)用,有可能表現(xiàn)出促心律失常作用,甚至發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速。因此在心衰中應(yīng)用胺碘酮要勤觀察,勤隨訪,隨時(shí)調(diào)整劑量。六、胺碘酮的使用劑量由于胺碘酮的藥效學(xué)、電藥理學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)有諸多復(fù)雜的特性,針對(duì)不同的心律失常,其用藥途徑、方法和劑量均有不同的要求。同時(shí),由于用藥不當(dāng)還可造成急性低血壓、休克或慢性心外并發(fā)癥。因此,必須針對(duì)具體的患者慎重選擇用藥途徑、劑量并進(jìn)行必要的監(jiān)測(cè)和隨訪。以下根據(jù)現(xiàn)有的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料,針對(duì)不同的心律失常,對(duì)胺碘酮的靜脈和口服的用法和用量提出一個(gè)范圍,供臨床應(yīng)用參考經(jīng)連續(xù)3次有效放電除顫并在加用腎上腺素后再次除顫未能成功復(fù)律者:(1)即刻用胺碘酮300mg靜脈注射,以5%葡萄糖稀釋,于10分鐘注射完畢(切忌快速推注),然后再次除顫。(2)如仍無(wú)效,可于10～15分鐘后重復(fù)追加胺碘酮150mg,用法同前。(3)室顫轉(zhuǎn)復(fù)后,胺碘酮可靜脈滴注維持量。在初始6小時(shí)內(nèi)以1mg/min速度給藥,隨后18小時(shí)內(nèi)以0.5mg/min速度給藥,在第1個(gè)24小時(shí)內(nèi)用藥總量(包括靜脈首次注射、追加用量及維持用藥)一般控制在2000mg以?xún)?nèi)。(4)第2個(gè)24小時(shí)及以后的維持量一般推薦720mg/24h,即0.5mg/min維持量的用法要根據(jù)病情行個(gè)體化調(diào)整。對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)尚穩(wěn)定的持續(xù)性室速,胺碘酮亦可作為藥物復(fù)律的選擇之一。(1)首劑靜脈用藥150mg,用5%葡萄糖稀釋,于10分鐘注入。(2)首劑用藥10～15分鐘后如仍不見(jiàn)轉(zhuǎn)復(fù),可重復(fù)追加150mg靜脈注射,用法同前。(3)維持用藥同室顫或無(wú)脈性室速者。非可逆原因引起的室顫或室速,在復(fù)律后為預(yù)防復(fù)發(fā)常需在靜脈用藥后繼續(xù)口服維持;非持續(xù)性陣發(fā)性室速的治療和預(yù)防,胺碘酮口服亦屬優(yōu)選藥物之一。(1)起始負(fù)荷量800～1600mg/d,分次服用,共2～3周,宜在住院期內(nèi)開(kāi)始應(yīng)用。(2)維持用量一般不宜超過(guò)400mg/d,女性或低體重者可減至200～300mg/d維持。(3)對(duì)已置入ICD者,合并應(yīng)用小劑量胺碘酮(200mg/d)可以減少室顫或室速發(fā)作次數(shù),降低室速的頻率,使發(fā)作時(shí)易于耐受。口服胺碘酮用于治療房顫、用量明顯低于治療有致命危險(xiǎn)的室性心律失常。一般可在門(mén)診開(kāi)始用藥。(1)負(fù)荷量:600mg/d或400mg/d,分次服用7～14天;(2)維持量:100～300mg/d或200mg/每周5次;(3)病情嚴(yán)重、房顫室率較快時(shí),靜脈注射胺碘酮可有效地控制心室率。國(guó)內(nèi)外都沒(méi)有明確地統(tǒng)一過(guò)胺碘酮的使用劑量,這是因?yàn)?(1)個(gè)體差異很大,年齡(老年用量小)、性別(女性用量小)、體重(體重輕用量小)、疾病(重癥心衰耐量小)、心律失常類(lèi)型(室上性心動(dòng)過(guò)速、房顫用量小)及個(gè)體(相同條件的個(gè)體反應(yīng)不同)均有差異,因此反映在使用劑量上有差別。(2)胺碘酮過(guò)去使用劑量較大,維持量在400～600mg/d,現(xiàn)在多偏向小劑量100～300mg/d維持?？梢?jiàn)胺碘酮的以上推薦劑量,在個(gè)體治療中仍可調(diào)整。大多數(shù)靜脈應(yīng)用胺碘酮的患者都需要繼以口服治療。目前沒(méi)有嚴(yán)格的藥理學(xué)試驗(yàn)指導(dǎo)靜脈與口服的接替方法。原則上靜脈應(yīng)用的時(shí)間越長(zhǎng),劑量越大,口服的開(kāi)始劑量越小。如靜脈負(fù)荷后,720mg/24h靜脈滴注2周者,停用時(shí)改口服可用維持量200～400mg/d。靜脈維持量720mg/24h、超過(guò)1周者,停用時(shí)口服負(fù)荷量400mg/d分次,2周后改200mg/d。靜脈維持量720mg/24h、不足1周者,停用時(shí)口服負(fù)荷量600mg/d,2周后改200mg/d。鑒于靜脈使用胺碘酮的時(shí)間不宜太長(zhǎng),可以考慮從靜脈使用的當(dāng)天就開(kāi)始口服,從常規(guī)負(fù)荷量起始;如果患者的情況不允許(如氣管插管、意識(shí)不清等),可以延長(zhǎng)靜脈的使用時(shí)間直至具備口服的條件。七、胺碘酮的臨床意義胺碘酮的藥理學(xué)特征復(fù)雜,作用多樣,不難預(yù)料會(huì)引起多種不良反應(yīng)(表3)。由于半衰期長(zhǎng),胺碘酮潛在的器官毒性比半衰期短的藥物更嚴(yán)重,也更難處理。有些不良反應(yīng)只要予以解釋,解除患者的顧慮,嚴(yán)密隨訪觀察即可。而重要臟器的毒性,可能是致命性的,需要更積極的處理措施。肺毒性最早期的表現(xiàn)是咳嗽,但病情進(jìn)展時(shí)可出現(xiàn)發(fā)熱和呼吸困難。胸部X線片顯示局部或彌漫的浸潤(rùn),一氧化碳彌散功能較用藥前基礎(chǔ)檢查下降,支持診斷。支氣管鏡檢查有助于除外結(jié)核、腫瘤播散等其他疾病。泡沫樣巨嗜細(xì)胞只是藥物吸收的表現(xiàn),并不一定表明毒性作用。糖皮質(zhì)激素治療胺碘酮的肺毒性通常是有效的,但一般應(yīng)予停藥。肺毒性的早期表現(xiàn)可以類(lèi)似于慢性心衰,因此高度警惕這一毒性作用是必要的。未能早期診斷肺毒性反應(yīng),可能導(dǎo)致生命危險(xiǎn)。目前,臨床實(shí)踐中主張使用小劑量維持(<400mg/d),肺毒性的發(fā)生率大大降低。消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)如惡心、食欲下降和便秘很常見(jiàn),特別是在開(kāi)始服用負(fù)荷量時(shí)容易出現(xiàn),減量后服用維持量時(shí)癥狀通?？梢跃徑?。最嚴(yán)重的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)是肝炎和肝硬化。如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高達(dá)2倍以上,應(yīng)考慮肝炎的可能。診斷胺碘酮的肝臟毒性時(shí)應(yīng)除外其他原因(如其他藥物、病毒、酒精等)所致的肝功能異常。肝臟活檢有助于明確是否有肝炎或壞死性肝硬化。Mallory小體(與前面已經(jīng)提到過(guò)的泡沫樣巨嗜細(xì)胞一樣)只是胺碘酮吸收的征象,并不表明發(fā)生了毒性反應(yīng)。如果確診發(fā)生了胺碘酮肝臟毒性反應(yīng),應(yīng)該停藥。胺碘酮引起的肝炎可能是致命的。甲狀腺功能異常的發(fā)生率報(bào)告不一,有高達(dá)20%以上;對(duì)于僅化驗(yàn)異常而無(wú)臨床表現(xiàn)的患者,可監(jiān)測(cè)促甲狀腺素的水平,不需要特殊處理。甲狀腺功能低下的發(fā)生可能比較隱匿,其癥狀和體征易被誤診為其他原因所致,如心動(dòng)過(guò)緩常歸因于胺碘酮本身或其他藥物。甲狀腺功能亢進(jìn)則可能表現(xiàn)為心律失常加重或體重減輕,由于胺碘酮的負(fù)性變時(shí)作用,通常沒(méi)有靜息性心動(dòng)過(guò)速。甲狀腺功能低下用左旋甲狀腺素易于治療,而甲狀腺功能亢進(jìn)比較難處理。由于碘化鈉的吸收被胺碘酮分子中的碘化物抑制,所以不能進(jìn)行Ⅰ放射治療。胺碘酮所致甲狀腺功能亢進(jìn)一般是甲狀腺炎,所以糖皮質(zhì)激素可能有效。丙基硫氧嘧啶和他巴唑可以作為間歇治療措施。如果無(wú)法停用胺碘酮,可以考慮甲狀腺切除術(shù),能夠逆轉(zhuǎn)甲狀腺功能亢進(jìn),可以繼續(xù)服用胺碘酮。術(shù)后的醫(yī)源性甲狀腺功能低下容易治療。皮膚藍(lán)灰色改變是長(zhǎng)期服用胺碘酮的特征,通常在面部和眼睛周?chē)蠲黠@。這只表明有藥物的吸收,日曬可使之加重。如患者有光過(guò)敏,即使不嚴(yán)重,也要告訴患者避免日曬,使用防曬用品。神經(jīng)系統(tǒng)異常有小腦性共濟(jì)失調(diào),表現(xiàn)為感覺(jué)異常的末梢神經(jīng)炎、睡眠障礙,偶爾有記憶力下降;往往與藥量有關(guān),減量即可減輕或消除癥狀。視覺(jué)變化常見(jiàn)。角膜沉著僅反映藥物吸收,光暈也很常見(jiàn),一般不影響視力,應(yīng)向患者解釋,使之免除顧慮。最嚴(yán)重但很少見(jiàn)的合并癥是視神經(jīng)炎,一旦發(fā)生,必須停藥。心臟的不良反應(yīng)比較少見(jiàn)。心動(dòng)過(guò)緩是可想而知的藥物作用,偶爾需要永久心臟起搏。服藥期間QT間期均有不同程度的延長(zhǎng),一般不是停藥的指征。QT間期延長(zhǎng)是藥物與組織結(jié)合的表現(xiàn),不屬藥物不良反應(yīng)指征。胺碘酮并發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速不常見(jiàn),即使有扭轉(zhuǎn)型室速發(fā)生,多有誘因如低血鉀、心動(dòng)過(guò)緩或與洋地黃類(lèi)合用等,因此必須注意消除誘因。對(duì)老年人或竇房結(jié)功能低下者,胺碘酮進(jìn)一步抑制竇房結(jié),竇性心率≤50次/min者.宜減量或暫停用藥。心室收縮功能不受影響。其他藥物反應(yīng)更為少見(jiàn),如附睪炎、勃起功能障礙等,盡管需要停藥,但附睪疼痛的消失多與停藥無(wú)關(guān)。靜脈推注有低血壓反應(yīng)和誘發(fā)靜脈炎,因此應(yīng)選用大靜脈、緩慢注射最后,胺碘酮常與起搏器以及ICD合用。胺碘酮不改變起搏閾值,但與ICD有明顯的相互作用。胺碘酮可使室速的心率減慢至ICD診斷的頻率閾值以下,長(zhǎng)期應(yīng)用還可以提高除顫閾值。因此已經(jīng)置入ICD的患者服用胺碘酮時(shí),完成負(fù)荷量之后應(yīng)進(jìn)行電生理復(fù)查,明確是否需調(diào)整感知和除顫參數(shù)八、心律失常事件對(duì)于服用胺碘酮的患者,應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。隨訪的主要目的是:評(píng)價(jià)藥效,達(dá)到穩(wěn)態(tài)