2012年《亞太慢性乙型病毒性肝炎處理指南》解讀

2012年2月，2012年，太合r-亞太地區(qū)慢性乙醛性肝炎的治療指南（以下簡稱“2012年更新指南”）發(fā)表，受關(guān)注2012年亞太地區(qū)慢性乙醛性肝炎的案例研究（以下簡稱“2012年新指南”）。2012新版指南提出17條推薦意見,涉及慢性乙型病毒性肝炎(CHB)治療前的病情評(píng)估、治療時(shí)機(jī)、用藥選擇、療程決策、病情監(jiān)測(cè)、特殊情況的處理等,并增加了關(guān)于肝癌合并HBV感染者的處理推薦意見。與2008年的指南相比,2012新版指南的內(nèi)容更加豐富和完善。更新的重點(diǎn)內(nèi)容包括治療決策、疾病狀態(tài)評(píng)估等當(dāng)前的爭論熱點(diǎn)。2012新版指南緊密結(jié)合亞太地區(qū)的流行病學(xué)特點(diǎn)及醫(yī)療現(xiàn)狀,是一套具有亞太地區(qū)特色的CHB防治管理共識(shí)。在充分體現(xiàn)了亞太地區(qū)肝病學(xué)界對(duì)CHB診治的最新觀點(diǎn)的同時(shí),與歐洲和美國肝病學(xué)會(huì)的CHB指南更加趨于一致?，F(xiàn)將APASL2012新版指南特點(diǎn)進(jìn)行如下探討。1線和二代抗凝藥的藥物選擇2012新版指南強(qiáng)調(diào),當(dāng)前尚無證據(jù)表明初始聯(lián)合兩種口服抗病毒藥物治療CHB的效果優(yōu)于單藥治療。對(duì)于初治藥物選擇,強(qiáng)效低耐藥是選擇藥物的主要指征,同時(shí)應(yīng)考慮藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)?；诳共《警熜Ш湍退幏矫娴膬?yōu)勢(shì),恩替卡韋(ETV)及替諾福韋(TDF)被推薦為一線治療藥物,而替比夫定(LdT)、阿德福韋酯(ADV)及拉米夫定(LAM)為二線藥物。與之相對(duì)應(yīng),歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)(EASL)、美國肝臟研究學(xué)會(huì)(AASLD)等指南亦均推薦ETV、TDF和聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)為初治CHB患者的一線藥物,我國2010年指南雖未明確區(qū)分一線和二線抗病毒藥物,但也強(qiáng)調(diào)最好選擇抗病毒能力強(qiáng)且耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類藥物治療?？傮w來說,2012新版指南強(qiáng)調(diào)將這種強(qiáng)效低耐藥的藥物作為一線藥物,但也不排斥其他藥物。這是因?yàn)樵趤喬貐^(qū)很多國家包括中國,還需考慮經(jīng)濟(jì)問題,藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是一個(gè)非常重要的考量,因此將所有高耐藥的藥物都排除在外也不合適。與2008年舊版指南相比,2012新版指南還明確推薦用ETV和TDF治療代償期和失代償期肝硬化患者。對(duì)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平≥5倍正常值上限(ULN)的代償期肝硬化患者,建議選用ETV和TDF治療,不建議選用IFN治療;對(duì)失代償期患者,禁用IFN治療。同時(shí),對(duì)藥物推薦在程度上進(jìn)行了分級(jí),例如在NUCs這類藥物的推薦上,其整個(gè)藥物推薦分成兩個(gè)不同的級(jí)別:一是強(qiáng)烈(strong)推薦,藥物有ETV和TDF;二是一般(weak)推薦,藥物有LdT、ADV及LAM。由此可見,2012新版指南在藥物的選擇上更強(qiáng)。2chbag陽性患者的療效2005年我國《CHB防治指南》提出CHB治療的總體目標(biāo)是,最大限度地長期抑制或消除HBV。其實(shí),在起草過程中曾討論用詞“清除(eradication)”或“消除(elimination)”,最后認(rèn)為后者更婉轉(zhuǎn)和合理。然而,鑒于目前所有抗病毒治療的藥物只能抑制HBV而不能徹底清除HBV,因此,此后各國指南均提出總體目標(biāo)是最大限度地長期抑制HBV。對(duì)關(guān)于CHB抗病毒治療療程的看法也更加趨于延長(對(duì)于HBeAg陰性者更是如此),消除的提法也不多見了。2012新版指南停藥指征指出,對(duì)應(yīng)用NUCs治療的HBeAg陽性者,當(dāng)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,且HBVDNA至少12個(gè)月低于檢測(cè)水平時(shí),可以考慮停藥;對(duì)HBeAg陰性者,若HBsAg持續(xù)陽性,尚無明確療程證據(jù),但若患者已治療2年,且3次HBVDNA不可測(cè)(間隔6個(gè)月),可考慮中止治療?？傮w來說,2005年及2010年我國指南強(qiáng)調(diào)HBeAg陽性CHB患者的療程至少2年,HBeAg陰性者的療程至少2.5年。而2012新版指南未強(qiáng)調(diào)基本療程至少1年。然而,2012新版指南并未修改治療目標(biāo),同時(shí)繼續(xù)強(qiáng)調(diào)長期治療的重要性,與過去各版國際指南相比,NUCs抗病毒治療療程明顯延長,與我國2005版及2010版指南一致,從而明確實(shí)現(xiàn)CHB治療目標(biāo)的關(guān)鍵是最大限度地持續(xù)抑制HBV復(fù)制。3chb治療終點(diǎn)2012新版指南對(duì)抗病毒治療應(yīng)答相關(guān)名詞明確定義為:(1)維持應(yīng)答指HBVDNA血清學(xué)低于檢測(cè)水平,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換;(2)完全應(yīng)答指對(duì)于HBsAg缺失的維持或持續(xù)應(yīng)答;(3)病毒學(xué)復(fù)發(fā)指治療停止時(shí),血清學(xué)HBVDNA>2000IU/ml;(4)臨床復(fù)發(fā)指病毒學(xué)復(fù)發(fā)及ALT>2×ULN;(5)持久應(yīng)答指停藥后未發(fā)生臨床復(fù)發(fā)。目前,按EASL指南將CHB治療的終點(diǎn)可分為理想終點(diǎn)、滿意終點(diǎn)及次預(yù)期終點(diǎn)。理想終點(diǎn)指患者發(fā)生HBsAg血清學(xué)消失或轉(zhuǎn)換,且ALT復(fù)常,此終點(diǎn)停藥后極少復(fù)發(fā),最接近于徹底治愈;滿意終點(diǎn)為患者經(jīng)治療后獲得持續(xù)應(yīng)答,達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換(HBeAg陰轉(zhuǎn)和抗-HBs陽轉(zhuǎn))及HBVDNA檢測(cè)不到(PCR法),且ALT復(fù)常,停藥后大多數(shù)不復(fù)發(fā);次預(yù)期終點(diǎn)是患者通過維持治療來達(dá)到血清病毒陰轉(zhuǎn)或低水平復(fù)制且ALT復(fù)常,即在不停藥物的情況下達(dá)到為此應(yīng)答。根據(jù)2012新版指南維持應(yīng)答及完全應(yīng)答的定義,其相對(duì)應(yīng)的治療終點(diǎn)即是滿意終點(diǎn)和理想終點(diǎn)。與2008年舊版指南相比,2012新版指南相對(duì)治療終點(diǎn)更加嚴(yán)格,但定義的改變極易產(chǎn)生混淆。4兩種藥物的耐藥率比較2012新版指南中提出對(duì)于CHB的治療,ETV和TDF是更好的選擇。目前,從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的角度來看,首先,ETV和TDF的抗病毒作用在同一等級(jí)上,是抑制病毒能力最強(qiáng)的兩種藥物;其次,它們的耐藥發(fā)生率較低,這也是這兩種藥物與其他藥物相比更重要的優(yōu)勢(shì)。NUCs的治療強(qiáng)調(diào)療程要長,故耐藥的發(fā)生率高低是治療決策考量中極為重要的一項(xiàng)指標(biāo)。從這一角度考慮,這兩種藥物確實(shí)是CHB治療的更好選擇。與2008年舊版指南相比,2012新版指南更強(qiáng)調(diào)選用低耐藥NUCs。5對(duì)高毒血癥孕產(chǎn)婦進(jìn)行更有效的免疫藥物治療2012新版指南在母嬰傳播抗病毒治療方面更加放寬。新版指南規(guī)定,對(duì)已懷孕者要檢測(cè)DNA水平,如果其DNA水平高于2×106IU/ml,相當(dāng)于中國的107拷貝/ml,建議在妊娠最后3個(gè)月(lastrimester)使用LdT或TDF治療來阻斷母嬰傳播。而2010版中國指南基于證據(jù)不夠充分,尚未明確推薦。由于高病毒載量大大增加了母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn),常規(guī)應(yīng)用乙型肝炎疫苗及免疫球蛋白可能僅對(duì)部分患者有效,不能有效地阻斷母嬰傳播。雖然其所占比例不高(約7%~30%),但是對(duì)患者個(gè)體(整個(gè)家庭)而言就是100%。因此,2012新版指南明確提到對(duì)高病毒載量的孕婦,應(yīng)采用NUCs妊娠B級(jí)抗病毒治療阻斷母嬰傳播,這對(duì)我國醫(yī)生是一個(gè)很重要的參考。從現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來看,后3個(gè)月應(yīng)用抗病毒藥,可通過顯著降低病毒載量,減少母嬰傳播的發(fā)生率。例如,本院及南京第二人民醫(yī)院均報(bào)道其有效性及安全性均為100%。2012新版指南還明確提出,對(duì)存在病毒血癥同時(shí)ALT在正常高值水平或輕微升高且年齡>40歲的患者,推薦進(jìn)行肝纖維化評(píng)估,以除外已有臨床診斷肝硬化證據(jù)的患者。HBV持續(xù)感染可通過炎性反應(yīng)導(dǎo)致肝纖維化甚至肝硬化的發(fā)生。肝纖維化是一個(gè)緩慢進(jìn)展的過程,如在此期間能予以足夠長時(shí)間的抗病毒治療,有效去除導(dǎo)致纖維化的因素,肝纖維化甚至是肝硬化都有可能有所消退,并可減少肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而對(duì)于ALT在正常高值水平或輕微升高且年齡>40歲的HBV感染患者,早期進(jìn)行肝纖維化評(píng)估有利于盡早發(fā)現(xiàn),盡早抗病毒治療,從而延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程。6患者原因出現(xiàn)根本治療失敗或平臺(tái)不適宜的患者2012新版指南更加重視治療過程中的管理,提出若初始治療時(shí)使用LAM、ADV和LdT治療,對(duì)出現(xiàn)原發(fā)性治療失敗(3個(gè)月時(shí))或應(yīng)答欠佳(6個(gè)月時(shí))的患者,應(yīng)停藥并換用更強(qiáng)效的藥物,或聯(lián)合無交叉耐藥的藥物。相比2008年舊版指南,2012新版指南更加明確LAM、ADV和LdT應(yīng)答不佳的處理時(shí)間節(jié)點(diǎn),并有所提前,以期減少耐藥的發(fā)生。7hbvna的治療2012新版指南更為注重給予患者藥物治療前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和溝通,強(qiáng)調(diào)對(duì)可能發(fā)展為嚴(yán)重或進(jìn)展性CHB的患者,應(yīng)盡早開始治療。對(duì)一時(shí)尚未出現(xiàn)明顯發(fā)作的患者,則應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè),一旦出現(xiàn)治療指征,即開始治療。又如,對(duì)于CHB的抗病毒治療時(shí)機(jī),如果患者血清ALT水平持續(xù)升高(2次監(jiān)測(cè)間隔必須至少1個(gè)月)≥2×ULN,同時(shí)HBeAg陽性者HBVDNA>20000IU/ml,或HBeAg陰性者HBVDNA>2000IU/ml。對(duì)于伴進(jìn)展期肝纖維化或者肝硬化的患者,無論ALT水平如何,均應(yīng)考慮抗病毒治療。對(duì)于即將出現(xiàn)或已出現(xiàn)明顯肝功能失代償?shù)幕颊?更應(yīng)盡早開始抗病毒治療;否則,建議觀察3~6個(gè)月以確認(rèn)治療的必要性。對(duì)于HBVDNA高于2000IU/ml的肝癌患者在肝癌治療前后應(yīng)用NUCs進(jìn)行抗病毒治療,如同尚未發(fā)展成肝癌的CHB患者一樣進(jìn)行處理;肝癌患者在接受動(dòng)脈化療栓塞(TACE)治療前即應(yīng)開始NUCs抗病毒治療。最后還應(yīng)指出,雖然