核組蛋白2nesfai-1與攝食調(diào)節(jié)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是腦癱，在調(diào)節(jié)食物和代謝方面發(fā)揮著非常重要的作用。核組蛋白2(nucleobindin2,NUCB2)是一種攝食調(diào)節(jié)因子,近年來已成為國內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)之一,本文就其在體內(nèi)分布、功能和分子機(jī)制的研究新進(jìn)展綜述如下。1對去cb2表達(dá)的認(rèn)識NUCB2由420個(gè)氨基酸組成,經(jīng)激素原轉(zhuǎn)化酶剪切后形成3個(gè)片段,其中Nesfatin-1(nucleobindin2-encodedsatietyandfat-influencingprotein-1)是位于NUCB2N端由82個(gè)氨基酸組成的肽段,其中間片段(M30,24-53殘基)可能是NUCB2發(fā)揮作用的關(guān)鍵區(qū)域。國內(nèi)外研究人員以原位雜交技術(shù)、免疫組織化學(xué)技術(shù)和反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)等方法在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周組織中的多個(gè)部位均發(fā)現(xiàn)了NUCB2的表達(dá)。2006年Oh-I等發(fā)現(xiàn)NUCB2/Nesfatin-1主要在下丘腦弓形核、室旁核、視上核和下丘腦外側(cè)區(qū)等腦區(qū)表達(dá)。Brailoiu等用免疫組織化學(xué)和原位雜交方法研究,結(jié)果顯示NUCB2/Nesfatin-1除了在下丘腦表達(dá)外,也存在于腦干動眼神經(jīng)副核、迷走神經(jīng)背核、孤束核和尾脊核中,但在這些部位的表達(dá)量相對較少。此外,中央杏仁核、伏核、疑核、島葉皮質(zhì)、梨狀皮質(zhì),小腦,脊髓交感和副交感神經(jīng)元等中樞神經(jīng)腦區(qū)也有NUCB2/Nesfatin-1表達(dá)。在外周組織,消化系統(tǒng)的食管、肝、胃、胰腺、十二指腸、小腸、結(jié)腸和脂肪組織等均有表達(dá),大鼠消化系統(tǒng)胃黏膜NUCB2/Nesfatin-1含量明顯高于腦組織,尤其是胃黏膜泌酸腺內(nèi)分泌細(xì)胞。Stengel等研究發(fā)現(xiàn)大鼠胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞亦表達(dá)NUCB2/Nesfatin-1。2nucb2和nesf-1的生物學(xué)功能和功能機(jī)制2.1非小細(xì)胞系統(tǒng)配置的影響Nesfatin-1具有抑制攝食和降低體重的作用,在大鼠腦室內(nèi)長期注射重組Nesfatin-1多肽,其攝食行為明顯減少,體重也出現(xiàn)一定下降,且下降速度呈劑量依賴性,主要是脂肪組織,如皮下脂肪和腸系膜脂肪等的含量明顯減少,但骨骼肌脂肪含量沒有明顯變化。無論是中樞注射還是外周給予Nesfatin-1均可明顯抑制實(shí)驗(yàn)動物的攝食行為,而進(jìn)食量也可影響相關(guān)攝食肽的分泌。下丘腦和攝食調(diào)節(jié)之間有復(fù)雜而密切的聯(lián)系,Oh-I等研究顯示Nesfatin-1的特異性抗體Nesfatin-Ab24能夠消除Nesfatin-1引起的攝食抑制,但不能消除瘦素誘導(dǎo)的攝食抑制,這說明Nesfatin-1的作用機(jī)制可能沒有瘦素信號系統(tǒng)參與。而注射a-促黑素細(xì)胞刺激素能增加下丘腦室旁核中Nesfatin-1基因表達(dá),當(dāng)給小鼠黑皮質(zhì)激素特異性對抗物后能消除Nesfatin-1的攝食抑制作用,這表明黑皮質(zhì)素信號系統(tǒng)對攝食行為的調(diào)節(jié)可能與Nesfatin-1有關(guān)。因Nesfatin-1對促黑細(xì)胞皮質(zhì)素表達(dá)水平無影響,推測Nesfatin-1對促黑細(xì)胞皮質(zhì)素?zé)o反饋調(diào)節(jié)作用。Brailoiu等認(rèn)為Nesfatin-1是與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合的一種多肽,下丘腦神經(jīng)元中的Nesfatin-1可引起胞內(nèi)鈣離子濃度增加,從而進(jìn)一步激活蛋白激酶系統(tǒng),使細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)放大。國外學(xué)者對Nesfatin-1是否能夠越過血腦屏障進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示外源性Nesfatin-1靜脈注射后能以非飽和的方式通過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮作用。外周攝食信號也可引起下丘腦Nesfatin-1表達(dá)水平的改變,Nesfatin-1表達(dá)增強(qiáng)與攝食量減少以及體重減輕有關(guān)。李娜等觀察了Nesfatin-1對正常及單純性肥胖大鼠胃排空及離體胃平滑肌條收縮活性的影響,認(rèn)為Nesfatin-1可抑制正常及肥胖大鼠胃排空,胃排空率隨Nesfatin-1濃度增加而降低;抑制乙酰膽堿誘導(dǎo)的單純性肥胖大鼠離體胃平滑肌條的收縮活動,其抑制作用隨Nesfatin-1濃度增高而增強(qiáng),相同Nesfatin-1濃度抑制正常大鼠離體平滑肌條收縮作用強(qiáng)于肥胖大鼠,這些研究結(jié)果均提示Nesfatin-1對機(jī)體攝食和體重具有重要調(diào)節(jié)作用。Gil等研究發(fā)現(xiàn),對大鼠進(jìn)行迷走神經(jīng)刺激后,大鼠進(jìn)食量和體重指數(shù)均下降,外周血Nesfatin-1表達(dá)水平升高,但迷走神經(jīng)是否參與Nesfatin-1的攝食調(diào)節(jié)尚未清楚。王文杰等研究顯示,Nesfatin-1能調(diào)制大鼠迷走復(fù)合體葡萄糖感受神經(jīng)元和胃擴(kuò)張敏感神經(jīng)元的興奮性,認(rèn)為這可能是Nesfatin-1抑制攝食的部分機(jī)制。沙杰等對Nesfatin-1抑制攝食的機(jī)制進(jìn)行了深入研究,采用在腦立體定位儀下將帶有套管芯的套管埋置于大鼠側(cè)腦室的方法注射Nesfatin-1,認(rèn)為側(cè)腦室注射Nesfatin-1可明顯抑制大鼠胃液胃酸分泌,而外周靜脈注射Nesfatin-1對大鼠胃液胃酸分泌無明顯影響,推測Nesfatin-1對胃液胃酸分泌的抑制作用是通過中樞來實(shí)現(xiàn)的。另有學(xué)者報(bào)告,胰高血糖素樣肽-1在下丘腦室旁核Nesfatin-1抑制攝食過程中具有重要作用。2.2治療非酒精性肝損傷的神經(jīng)元/糖脂代謝藥物及降糖作用有研究顯示,1型糖尿病患者空腹血漿Nesfatin-1水平略高于正常人,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而2型糖尿病患者空腹血漿Nesfatin-1水平則均明顯低于正常人和1型糖尿病患者(P<0.05),這提示Nesfatin-1可能參與了糖尿病的病理生理過程。巫小燕等報(bào)告妊娠期糖尿病患者血漿Nesfatin-1明顯高于正常糖耐量孕婦,并與胰島素抵抗及甘油三酯水平呈顯著正相關(guān)。Gantulga等發(fā)現(xiàn),在下丘腦室旁核血糖反應(yīng)性神經(jīng)元中,有58%為Nesfatin-1陽性神經(jīng)元,這表明Nesfatin-1陽性神經(jīng)元是下丘腦室旁核中血糖的主要作用靶點(diǎn),神經(jīng)元鈣離子濃度可直接激活Nesfatin-1神經(jīng)元。Nesfatin-1具有降血糖作用,靜脈注射重組Nesfatin-1多肽后呈現(xiàn)時(shí)間-劑量依賴性血糖降低。Nesfatin-1的降糖機(jī)制可能是通過提高胰島素分泌來實(shí)現(xiàn)的,但向鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠靜脈注射重組Nesfatin-1多肽后,血糖水平并無顯著降低,推測Nesfatin-1的降糖作用具有胰島素依賴性。Nesfatin-1對能量代謝的作用機(jī)制可能與蛋白激酶B/腺苷酸活化蛋白激酶/環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白輔激活物信號傳導(dǎo)通路抑制肝糖異生有關(guān),可提高外周組織對葡萄糖的利用率,并增加體內(nèi)胰島素的敏感性。2型糖尿病患者Nesfatin-1代償性增加以對抗胰島素抵抗,在一定程度上改善胰島素抵抗,當(dāng)胰島素抵抗程度降低時(shí),機(jī)體對Nesfatin-1的需求量減少,血漿Nesfatin-1水平下降,二甲雙胍治療可改善血漿Nesfatin-1水平,且下降幅度明顯。郭偉等報(bào)告二甲雙胍能改善患者胰島素抵抗、調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂,并降低肝臟脂肪變程度,而Nesfatin-1則可調(diào)節(jié)胰島素的分泌和肝糖合成,這可能是二甲雙胍調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善肝臟胰島素抵抗的作用位點(diǎn)之一。這也提示Nesfatin-1有望成為2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。Nestatin-1作為一種能量調(diào)節(jié)因子,在2型糖尿病患者的糖脂代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用,利拉魯肽聯(lián)合阿卡波糖治療肥胖型糖尿病后患者血清Nestatin-1水平明顯升高,胰島B細(xì)胞功能指數(shù)增加,血糖和血脂水平也可得到明顯改善,并增加胰島素分泌,降低血糖和體重指數(shù)。2.3治療癲癇患者血清及汁液中nisfatin的變化有學(xué)者報(bào)告,男性抑郁癥患者腦內(nèi)Nesfatin-1表達(dá)較正常男性高,但女性患者卻較正常女性低,引起此差異的機(jī)制尚不明確。Nesfatin-1參與了焦慮、恐懼等情緒心理活動,緊張行為會導(dǎo)致大鼠腦內(nèi)Nesfatin-1表達(dá)水平升高,而腦室內(nèi)注射Nesfatin-1則可引起大鼠焦慮和恐懼反射行為。有學(xué)者研究認(rèn)為,表達(dá)Nesfatin-1的大腦髓質(zhì)兒茶酚胺類神經(jīng)元可調(diào)節(jié)傳遞至下丘腦室旁核的內(nèi)臟壓力感覺,并可通過下丘腦-垂體-腎上腺素軸調(diào)節(jié)情緒活動。Aydin報(bào)告癲癇患者血清及唾液中Nesfatin-1水平明顯升高,推測Nesfatin-1的改變可引起大腦電信號的異常。過度釋放Nesfatin-1可能會導(dǎo)致興奮性神經(jīng)毒性,并在中樞的某些部位引發(fā)癲癇,而Nesfatin-1水平明顯升高的癲癇患者經(jīng)抗癲癇治療后,Nesfatin-1水平下降。筆者認(rèn)為血清和唾液中Nesfatin-1水平與癲癇的發(fā)生具有密切關(guān)系,且臨床中唾液的采集簡便、無創(chuàng),提示Nesfatin-1有望成為癲癇診療中的一個(gè)重要生物學(xué)指標(biāo)。Nesfatin-1在體溫調(diào)節(jié)方面扮演重要角色。生物體溫和攝食行為均有顯著的晝夜節(jié)律性,Nesfatin-1與多種體溫調(diào)節(jié)激素,如下丘腦室旁核區(qū)催產(chǎn)素、促甲狀腺素釋放激素、促腎上腺素釋放激素、弓狀核區(qū)可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽、弓狀核區(qū)阿黑皮素原、孤束核區(qū)催乳素等在下丘腦核團(tuán)中共同表達(dá),提示Nesfatin-1可能在體溫調(diào)控方面發(fā)揮重要作用。3關(guān)于血糖代謝的關(guān)系Nesfatin-1是一種在體內(nèi)分布廣泛且功能復(fù)雜的重要因子。Nesfatin-1的功能不僅僅局限于攝