藥物基因組學(xué)AND

個(gè)體化給藥醫(yī)院業(yè)務(wù)授課系列1藥物基因組學(xué)的研究步驟大致如下：(1)依據(jù)…；(2)研究…；(3)研制…；(4)在病人…。藥物基因組學(xué)AND個(gè)體化給藥

眾所周知，治療疾病的藥物成千上萬(wàn)，即使針對(duì)一種疾病的治療藥物，往往也有數(shù)種甚至10多種。

藥物基因組學(xué)，又稱基因組藥物學(xué)或基因組藥理學(xué)，是藥理學(xué)或基因組學(xué)的一個(gè)分支。主要內(nèi)容研究背景藥物基因組學(xué)的概念基因多態(tài)性與藥物作用相關(guān)性研究現(xiàn)狀藥物基因組學(xué)研究在個(gè)體化給藥中應(yīng)用應(yīng)用藥物基因組學(xué)指導(dǎo)用藥應(yīng)符合以下原那么：(1)患者…；(2)基因…；(3)基因檢測(cè)…。2一是即有效又無(wú)毒副反響二是有效但有一定的不良反響三是無(wú)效也無(wú)害用藥后不但沒(méi)有效果，反而有比較嚴(yán)重的毒副反響醫(yī)生和病人皆大歡喜，這是最好的結(jié)果藥物進(jìn)入人體

de

四種結(jié)果病人在大多數(shù)情況下是可以接受的好在多數(shù)醫(yī)生會(huì)在數(shù)天內(nèi)發(fā)現(xiàn)藥物無(wú)效會(huì)更換藥物，因此這種情況無(wú)傷大雅最讓人無(wú)法接受和容忍，病人的病情雪上加霜！一局部疾病得到了治愈或控制，但也難免有一局部藥物“文不對(duì)題〞，最終醫(yī)生是“勞而無(wú)功〞，加劇了目前已經(jīng)十分緊張的醫(yī)患關(guān)系。3不同藥物在人群中的有效率Hong-GuangXie，F(xiàn)ruebFW.pharmacogenomicsstepstowardPersonalizedMedicinePersonalizedMedicine2021;2:325~327藥物有效率選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑80%抗抑郁藥62%抗哮喘藥60%抗心律失常藥60%抗糖尿病藥57%抗急性偏頭痛藥52%預(yù)防偏頭痛藥50%抗HCV藥47%抗尿失禁藥40%抗阿茨海默癥藥30%抗腫瘤藥25%4比方：有的人僅僅接觸極微量青霉素即發(fā)生過(guò)敏反響性休克，有的甚至死亡，而更多的人那么無(wú)不良反響。

藥物的療效和毒副作用往往應(yīng)人而異不同病人對(duì)同一藥物表現(xiàn)出不同的藥物治療效果和毒副作用長(zhǎng)期困擾我們的問(wèn)題更多的現(xiàn)象是同一劑量，有些人表現(xiàn)為無(wú)效，有的人甚至中毒又比方：如欲達(dá)有效治療作用，不同人群服用華法林的劑量可相差20倍！5多因素影響患者對(duì)藥物的反響老年人兒童新生兒

肝功能腎功能

心功能飲食

吸煙合并用藥藥物反響個(gè)體差異身高/體重性別年齡臟器功能并發(fā)癥病程環(huán)境因素遺傳6出現(xiàn)這種現(xiàn)象原因的認(rèn)識(shí)不同病人對(duì)同一藥物表現(xiàn)出不同的藥物治療效果和毒副作用。此外，更多的現(xiàn)象是同一劑量，有些人表現(xiàn)為無(wú)效，有的人甚至中毒。認(rèn)識(shí)的過(guò)程2.藥代酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、藥物作用靶點(diǎn)等的表達(dá)水平不同多因素影響患者對(duì)藥物的反響1.個(gè)體之間差異性3.基因組DNA雙等位基因上單核苷酸的多態(tài)性而至基因多態(tài)性生物化學(xué)水平分子生物學(xué)水平生物個(gè)體水平7藥物基因組學(xué)的研究步驟大致如下：(1)依據(jù)…；(2)研究…；(3)研制…；(4)在病人…。藥物基因組學(xué)AND個(gè)體化給藥

眾所周知，治療疾病的藥物成千上萬(wàn)，即使針對(duì)一種疾病的治療藥物，往往也有數(shù)種甚至10多種。

藥物基因組學(xué)，又稱基因組藥物學(xué)或基因組藥理學(xué)，是藥理學(xué)或基因組學(xué)的一個(gè)分支。主要內(nèi)容研究背景藥物基因組學(xué)的概念基因多態(tài)性與藥物作用相關(guān)性研究現(xiàn)狀藥物基因組學(xué)研究在個(gè)體化給藥中應(yīng)用應(yīng)用藥物基因組學(xué)指導(dǎo)用藥應(yīng)符合以下原那么：(1)患者…；(2)基因…；(3)基因檢測(cè)…。8PGx概念：HGPPharmacologypharmacodynamics藥物基因組學(xué)人類基因組方案藥理學(xué)藥效學(xué)藥物基因組學(xué)，又稱基因組藥物學(xué)或基因組藥理學(xué)，是藥理學(xué)或基因組學(xué)的一個(gè)分支。它是研究基因組或基因變異對(duì)藥物在人體內(nèi)吸收、代謝、療效及不良反響產(chǎn)生影響的現(xiàn)象及其機(jī)制，從而指導(dǎo)新藥開(kāi)發(fā)和合理用藥的一門(mén)新學(xué)科。9藥物基因組學(xué)詮釋FDA“研究DNA和RNA特征的變異與藥物反應(yīng)相關(guān)性的科學(xué)”or“研究一個(gè)大的基因集成，乃至整個(gè)基因組的變異與藥物作用不定之間的相關(guān)性”or“藥物(藥理學(xué))與基因組相結(jié)合的科學(xué)”學(xué)術(shù)界“基因功能學(xué)與分子藥理學(xué)有機(jī)結(jié)合的科學(xué)”or“以藥物效應(yīng)及安全性為目標(biāo)，研究各種基因突變與其相關(guān)性”更為具體“研究完整基因，包括基因特性、基因表達(dá)及基因功能在藥物效應(yīng)個(gè)體差異中的作用”10相對(duì)簡(jiǎn)單地運(yùn)用已知的基因理論改善病人的治療藥物基因組學(xué)不是以發(fā)現(xiàn)人體基因組基因?yàn)橹饕康囊运幬镄?yīng)及安全性為目標(biāo)，研究各種基因變異與藥效及安全性的關(guān)系HGPPGx和一般意義上基因?qū)W區(qū)別11藥物基因組學(xué)帶來(lái)的益處過(guò)去2001年起15年$8.8億平均需時(shí)平均耗資新藥開(kāi)發(fā)藥物治療可為患者的選藥決策提供更多信息，使之更好地進(jìn)行靶向治療、降低不良反響以及對(duì)疾病的早期干預(yù)成為可能，從而獲得藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的最正確效益/本錢比。2年$3億有了具體而又明確的方向，不僅可大大加快開(kāi)發(fā)新藥的速度，而且還可節(jié)約大量資金。12藥物基因組學(xué)為21世紀(jì)實(shí)現(xiàn)真正意義的個(gè)體化給藥——從“Onesize(ordose)fitsall到Isthisdrug(dose)foryou〞打下了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)根底。13藥物基因組學(xué)AND個(gè)體化給藥

眾所周知，治療疾病的藥物成千上萬(wàn)，即使針對(duì)一種疾病的治療藥物，往往也有數(shù)種甚至10多種。

藥物基因組學(xué)，又稱基因組藥物學(xué)或基因組藥理學(xué)，是藥理學(xué)或基因組學(xué)的一個(gè)分支。藥物基因組學(xué)的研究步驟大致如下：(1)依據(jù)…；(2)研究…；(3)研制…；(4)在病人…。主要內(nèi)容研究背景藥物基因組學(xué)的概念基因多態(tài)性與藥物作用相關(guān)性研究及現(xiàn)狀藥物基因組學(xué)研究在個(gè)體化給藥中應(yīng)用應(yīng)用藥物基因組學(xué)指導(dǎo)用藥應(yīng)符合以下原那么：(1)患者…；(2)基因…；(3)基因檢測(cè)…。14個(gè)體化藥物治療涉及多因素

單獨(dú)分析某一變量的影響并不可靠，多因素分析結(jié)果更接近真實(shí)情況。60%遺傳因素病理因素用藥因素個(gè)體因素

病理機(jī)能

病程

人種、種族

家族遺傳

用藥方案合并用藥體內(nèi)過(guò)程年齡、性別、體重生理機(jī)能生活習(xí)慣40%15藥物療效和毒性的個(gè)體差異基因組藥代動(dòng)力學(xué)藥物代謝酶藥物作用受藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、靶點(diǎn)多態(tài)性控制?；蜃儺?單核苷酸多態(tài)性)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物靶點(diǎn)藥效動(dòng)力學(xué)藥物療效和毒性的個(gè)體差異16PGx研究的內(nèi)容

研究?jī)?nèi)容基因多態(tài)性與藥物毒性Example基因多態(tài)性與藥效基因多態(tài)性與耐藥、抗藥性基因多態(tài)性和群體內(nèi)容1內(nèi)容2內(nèi)容3內(nèi)容4*基因多態(tài)性與藥物作用相關(guān)性的研究CYP2C9催化代謝大多數(shù)的抗凝藥物,該酶的基因變異會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生出血的嚴(yán)重不良反響,甚至死亡。DPYD功能缺陷一方面可以提高活性5-FU代謝產(chǎn)物的濃度，但同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性不良反響。阿片類藥物的主要作用位點(diǎn)μ阿片受體，研究顯示阿片受體基因的118位點(diǎn)具有多態(tài)性，其變異的發(fā)生率約為10％。突變后的阿片受體蛋白對(duì)β-內(nèi)啡肽的結(jié)合能力比天然受體的親和力大3倍。臨床上，為什么許多藥物長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致療效下降甚至無(wú)效？一些抗腫瘤藥物等。6－磷酸脫氫酶缺陷的多態(tài)性主要影響了非洲、亞洲、地中海人種的男性對(duì)許多藥物的敏感以及日本人對(duì)酒精的敏感性。17第一步第二步第三步第四步

依據(jù)公共數(shù)據(jù)庫(kù)已報(bào)道的基因多態(tài)性及突變情況，結(jié)合觀察對(duì)象的基因組或基因測(cè)定數(shù)據(jù)，篩選可能的變異基因。研究變異基因?qū)λ幬镂?、代謝、療效和不良反響的影響。研制能夠用于判斷藥物療效和不良反響的基因診斷技術(shù)或開(kāi)發(fā)變異基因診斷試劑盒。在病人使用藥物之前，進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)，協(xié)助選擇適宜的藥物，制定恰當(dāng)?shù)挠盟巹┝亢陀盟幹芷?。PGx研究步驟大致如下個(gè)體化藥物治療18PGx研究的對(duì)象藥物代謝酶基因藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因藥物受體基因藥物基因組學(xué)研究的對(duì)象主要是通過(guò)明確這三類基因的序列及表達(dá)變化，來(lái)判斷藥物有效性、排泄規(guī)律及毒副作用。19研究現(xiàn)狀及問(wèn)題地緣研究應(yīng)用人才水平單位點(diǎn)、單因素分析占主要地位；基因型分析多于單體型分析，缺少多基因〔多位點(diǎn)〕－多因素－定量化的分析與方案。缺乏能提供該類專業(yè)藥學(xué)效勞的臨床藥師。

研究工作多為國(guó)外，樣本多為國(guó)外，且數(shù)量和深度有限，由于種族差異，國(guó)外研究結(jié)果對(duì)國(guó)內(nèi)臨床用藥指導(dǎo)意義有限。

研究結(jié)果多停留在定性分析上，可供臨床使用的定量化方案少。

多數(shù)研究停留在實(shí)驗(yàn)室，缺少適于臨床工作的個(gè)體化方案。另外，人們〔患者、醫(yī)生〕的思想理念的接受也有一個(gè)逐步提高的過(guò)程，醫(yī)療經(jīng)費(fèi)投入、醫(yī)保政策導(dǎo)向和基因檢測(cè)費(fèi)用等問(wèn)題，對(duì)該項(xiàng)工作的開(kāi)展均有一定的影響。研究現(xiàn)狀20藥物基因組學(xué)AND個(gè)體化給藥

眾所周知，治療疾病的藥物成千上萬(wàn)，即使針對(duì)一種疾病的治療藥物，往往也有數(shù)種甚至10多種。

藥物基因組學(xué)，又稱基因組藥物學(xué)或基因組藥理學(xué)，是藥理學(xué)或基因組學(xué)的一個(gè)分支。藥物基因組學(xué)的研究步驟大致如下：(1)依據(jù)…；(2)研究…；(3)研制…；(4)在病人…。應(yīng)用藥物基因組學(xué)指導(dǎo)用藥應(yīng)符合以下原那么：(1)患者…；(2)基因…；(3)基因檢測(cè)…。主要內(nèi)容研究背景藥物基因組學(xué)的概念基因多態(tài)性與藥物作用相關(guān)性研究現(xiàn)狀藥物基因組學(xué)研究在個(gè)體化給藥中應(yīng)用21(1)患者的基因變異已經(jīng)被證明可以影響藥物療效或不良反響；(2)基因檢測(cè)必須準(zhǔn)確；(3)基因檢測(cè)結(jié)果應(yīng)尊重個(gè)人意愿進(jìn)行保密。應(yīng)用藥物基因組學(xué)指導(dǎo)用藥應(yīng)符合以下原那么：PGx指導(dǎo)用藥三原那么那么三原22PGx干預(yù)施行個(gè)體化治療的藥物

藥物種類1.臨床常用、需要長(zhǎng)期使用的藥物。2.治療窗較窄、超過(guò)治療窗用藥風(fēng)險(xiǎn)增大。3.藥物反響個(gè)體差異大。4.沒(méi)有替代藥物可選。*逐步向用藥前讓患者接受基因檢測(cè)靠近5.特別昂貴、資源緊缺的藥物。23比較常用的藥物與PGx的關(guān)系他汀類藥物SLCO1B1基因的變異會(huì)導(dǎo)致其編碼蛋白在肝內(nèi)增加結(jié)合他汀類藥物的能力，使藥物在體內(nèi)過(guò)量殘留。硝酸甘油乙醛脫氫酶2基因(ALDH2)如果有變異，那么會(huì)降低酶的活性，無(wú)法產(chǎn)生有效“一氧化氮〞，使得硝酸甘油難以發(fā)揮藥效。華法林CYP2C9基因變異的個(gè)體在接受華法林治療時(shí)對(duì)劑量的需求低，到達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間比較長(zhǎng)，在治療初期有更高的出血危險(xiǎn)性。別嘌呤醇可能會(huì)有嚴(yán)重的皮膚反響。在使用別嘌呤醇的病人中，但凡產(chǎn)生皮膚不良反響者，100%會(huì)有HLA-B*5801基因變異。卡馬西平在亞洲人群中，每1000人就有1-6人會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重甚至致死的皮膚反響。其原因是患者具有人白細(xì)胞抗原等位基因HLA-B*1502。伊立替康UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(UGT1A1)可以催化SN-38代謝為無(wú)活性的SN-38G。UGT1A1基因突變會(huì)造成中性粒細(xì)胞降低及其它毒性反響。氨基糖苷類抗生素大量研究證實(shí)，線粒體DNA12SrRNA基因A1555G或C1494T這兩種基因變異，是氨基糖苷類抗生素引發(fā)感音神經(jīng)性耳聾的罪魁禍?zhǔn)住Ｂ冗粮窭證YP2C19基因的變異體對(duì)氯吡格雷的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)均有不同程度的影響。有些變異可使藥效下降，有些變異那么可增加出血的危險(xiǎn)。24三個(gè)有意思的案例男性患者，62歲，診斷：慢性淋巴系白血病，化療3個(gè)月后，因發(fā)熱、疲勞、呼吸困難入院；同時(shí)因幾年前發(fā)生創(chuàng)傷后癲癇而長(zhǎng)期服用丙戊酸1500mg/d；入院后檢查雙側(cè)肺部有感染，還發(fā)現(xiàn)酵母菌，……加拿大學(xué)者，報(bào)告1例產(chǎn)婦因外陰切開(kāi)術(shù)止痛而給予可待因60mg/q12h，產(chǎn)后10天喂養(yǎng)不佳改用母乳泵喂養(yǎng)，到第12天嬰兒皮膚呈灰色，第13天死亡；監(jiān)測(cè)血濃度嗎啡為70ng/ml；而第10天時(shí)母親的嗎啡……瑞士籍某男性患者，在冬季發(fā)作抑郁癥時(shí)，即使服用正常劑量的三環(huán)類抗抑郁藥也發(fā)生較嚴(yán)重的不良反響，在了解患者病史時(shí)，醫(yī)師得知其母親對(duì)多種三環(huán)類抗抑郁藥很敏感(實(shí)際是一位CYP2D6基因多態(tài)性……25寫(xiě)在講座結(jié)束前的話在世界范圍內(nèi)，藥物基因組學(xué)日益受到重視，它代表了藥物治療學(xué)新的開(kāi)展方向。盡管我國(guó)在藥物基因組學(xué)研究方面取得了一些進(jìn)展，但臨床的應(yīng)用卻是鳳毛麟角。究其原因，主要有三個(gè)方面：群眾〔包括臨床醫(yī)生〕對(duì)藥物基因組學(xué)的認(rèn)識(shí)缺乏患者不愿為基因檢測(cè)買單目前的基因檢測(cè)制度限制了研究成果在醫(yī)院的使用26推動(dòng)藥物基因組學(xué)為患者效勞

個(gè)人建議一制定新的基因檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)與制度，讓已確定的基因檢測(cè)早日走進(jìn)醫(yī)院

個(gè)人建議二國(guó)家藥監(jiān)局應(yīng)要求藥物生產(chǎn)