缺血性卒中tia患者的早期抗栓治0319二級預(yù)防的重點？小卒中/TIA是卒中的重要先兆！更是卒中二級預(yù)防的最佳時機！小卒中/TIA病情進展卒中二級預(yù)防小卒中/TIA后48h內(nèi)發(fā)生卒中風險最高!0510152025303501234567891011121314DaysPercentageofpatients小卒中/TIA后48h內(nèi)發(fā)生卒中風險最高應(yīng)快速診斷、盡早啟動抗血小板治療4項隊列研究，2416例缺血性卒中患者23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史17%發(fā)生在卒中發(fā)作當天9%發(fā)生在卒中發(fā)作前一天43%發(fā)生在卒中發(fā)作事件的七天內(nèi)Neurology2005;64:817-20.小卒中/TIA應(yīng)強調(diào)早期干預(yù)前瞻性序貫對照EXPRESS研究納入591位小卒中/TIA門診患者，分別給予早期干預(yù)和延遲干預(yù)兩種方案；隨訪1個月，早期干預(yù)組更多使用積極抗血小板、降壓、手術(shù)干預(yù)等治療，其中49%患者使用含阿司匹林、氯吡格雷的抗血小板治療，延遲干預(yù)組該比例僅為10%；與延遲治療相比，早期干預(yù)組未增加顱內(nèi)出血或其他出血風險早期積極干預(yù)，較延遲干預(yù)顯著降低

90天卒中復(fù)發(fā)風險達80%！RothwellPM,etal.Lancet.2007;370:1432-1442.早期積極干預(yù)，顯著減少住院天數(shù)、住院花費和6個月致殘率LancetNeurol2009;8:235-432010中國卒中指南指出：二級預(yù)防應(yīng)該從急診室開始實施！二級預(yù)防應(yīng)該從急診室開始實施！中國缺血性腦卒中和TIA二級預(yù)防指南2010.中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):154－160小卒中/TIA早期抗栓治療策略KennedyJ,etal.LancetNeurol2007;6:96196990天內(nèi)的卒中發(fā)生率FASTER：盡早啟動積極的氯吡格雷75mg

+阿司匹林治療可以降低卒中復(fù)發(fā)風險FASTER:FastAssessmentofStrokeandTransientischemicattacktopreventEarlyRecurrence快速評估卒中和短暫性腦缺血發(fā)作，預(yù)防早期復(fù)發(fā)組中復(fù)發(fā)率（%）（n=21）

3.8%AR（95%CI:9.4–1.9;p=0.19）阿司匹林81mg/天+安慰劑

阿司匹林81mg/天+氯吡格雷75mg/天（n=14）10.87.1051015FASTER：早期聯(lián)合使用氯吡格雷75mg與ASA未顯著增加顱內(nèi)出血風險n(%)風險差異(95%)P*未用氯吡格雷氯吡格雷(n=194)(n=198)顱內(nèi)出血021%(-0.4to2.4)0.5顱外出血重度01(0.5%)0.5%(-0.5to1.5)1.0中度02(1.0%)1%(-0.4to2.4)0.5輕度01(0.5%)0.5%(-0.5to1.5)1.0所有有癥狀出血06(3.0%)3%(0.6to5.4)0.03所有無癥狀出血27(13.9%)61(30.8%)16.9%(8.8to25)0.0001LancetNeurol.2007Nov;6(11):961-9.EARLY研究：卒中/TIA后24h內(nèi)早期使用ASA+緩釋雙嘧達莫有降低血管事件風險的趨勢Hans-ChristophDiener,LancetNeurol2010;9:159–66前瞻性、隨機、開放研究：卒中/TIA后24h內(nèi)給藥

Lateinitiationgroup（n=260）：ASA×7天，繼而ASA+雙嘧達莫×90天

Earlyinitiationgroup（n=283）：ASA+雙嘧達莫×7天，繼而ASA+雙嘧達莫×90天聯(lián)合FASTER和EARLY分析表明：卒中后24h內(nèi)

早期聯(lián)合治療顯著優(yōu)于ASA單藥治療Hans-ChristophDiener,LancetNeurol2010;9:159–66聯(lián)合EARLY和FASTER研究分析結(jié)果*結(jié)果主要來自FASTER研究數(shù)據(jù)的貢獻對顱內(nèi)外大動脈狹窄伴MES陽性患者

早期聯(lián)合抗血小板治療臨床凈獲益更顯著新近３個月內(nèi)有TIA或卒中合并癥狀性頸動脈狹窄的患者，并經(jīng)TCD證實存在MES發(fā)病7天內(nèi)的缺血性卒中/TIA；有供應(yīng)相應(yīng)腦區(qū)的顱內(nèi)外大動脈狹窄；MES陽性入選標準隨機分為氯吡格雷組和安慰劑組，氯吡格雷組在第一天給予300mg負荷劑量，接下來每天給予75mg，總共治療７天，研究期間所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治療給藥方案5138374425200102030405060基線第1天第7天CARESS:氯吡格雷聯(lián)合ASA治療7天顯著降低MES陽性率達37.3%主要終點事件:在第2天和第7天MES+的病人數(shù)RRR25.2%p=0.078RRR37.3%p=0.011MES+（陽性）的病人數(shù)ASA75mgQDASA75mg+氯吡格雷75mgQD1.MarkusH,etal.Circulation.2005;111(17):2233–40.對癥狀性頸動脈狹窄伴MES陽性患者

治療組 聯(lián)合治療 單藥治療

(氯吡格雷+ASA)(ASA)特征 (n=51) (n=56)任何出血 2(3.9) 1(1.8)

致命性出血

0 0

大出血包括顱內(nèi)出血

0 0

小出血 2(3.9) 1(1.8)任何再發(fā)血管事件

TIA/缺血性卒中 5(9.8) 12(21.4)

狹窄同側(cè)的TIA/缺血性卒中 4(7.8) 11(19.6)

缺血性卒中

0 4(7.1)

心肌梗死 1(2.0) 0

值用n(%)來表示.所有比較的P>0.05.CARESSCARESS：ASA單藥治療組有4例卒中復(fù)發(fā)

氯吡格雷聯(lián)合ASA組未發(fā)現(xiàn)大出血/致命性出血氯吡格雷75mg聯(lián)合ASA治療第2天，MES的陽性率顯著降低達42%基線Day2Day780%70%60%50%40%30%20%10%D127D127單藥治療ASA75mg聯(lián)合治療氯吡格雷75mg+ASA75mg67.3%54.0%51.0%56.5%31.1%23.3%意向性治療分析RR42%,p=0.025MES陽性患者比例PublishedOnlineMarch23,2010DOI:10.1016/S1474-4422(10)70060-0發(fā)病7天內(nèi)的顱內(nèi)外動脈狹窄伴MES陽性患者聯(lián)合FASTER和EARLY分析表明：卒中后24h內(nèi)

早期聯(lián)合治療顯著優(yōu)于ASA單藥治療Hans-ChristophDiener,LancetNeurol2010;9:159–66聯(lián)合EARLY和FASTER研究分析結(jié)果*結(jié)果主要來自FASTER研究數(shù)據(jù)的貢獻Meta-analysisofnumberofpatientswithrecurrentstrokeinCARESSandCLAIRMeta-analysisofnumberofpatientswithatleastonemicroembolicsignalinCARESSandCLAIR結(jié)合CARESS&CLAIR研究結(jié)果，阿司匹林單藥治療的卒中復(fù)發(fā)多于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林LancetNeurol2010;9:489–97MATCH亞組分析提示起病7天內(nèi)給予氯吡格雷+ASA聯(lián)合治療有獲益趨勢DienerH,Lancet2004;364:331-3375945ASA+氯吡格雷

更優(yōu)安慰劑+氯吡格雷更優(yōu)安慰劑和氯吡格雷

阿司匹林和氯吡格雷隨機分組后的時間（月）累計事件發(fā)生率（%）高危患者圖4Kaplan-Meier曲線示原發(fā)性顱內(nèi)出血的累計發(fā)生率阿司匹林和氯吡格雷安慰劑和氯吡格雷聯(lián)合治療3個月內(nèi)的出血風險未增加1.BathPMW,etal.Stroke.2010;41（4）:732-82.SaccoRL,etal.NEnglJMed.2008;359:1238-1251急性期使用ASA+緩釋雙嘧達莫聯(lián)合治療療效和氯吡格雷相當，但頭痛發(fā)生率顯著高于氯吡格雷PRoFESS急性缺血性卒中亞組納入1360例卒中發(fā)生<72h的患者，占總病人群6.7%，平均NIHSS=2.8

一級終點：氯吡格雷75mg組和阿司匹林+緩釋雙嘧達莫復(fù)方制劑(ASA+ER-DP)30天死亡和神經(jīng)功能缺損結(jié)局無顯著差異氯吡格雷75mg組用藥依從性優(yōu)于ASA+ER-DP，頭痛發(fā)生率低，ASA+ER-DP組有36例因不良反應(yīng)（大多數(shù)因頭痛）而停藥，氯吡格雷75mg組僅有3例因不良反應(yīng)而停藥急性缺血性卒中亞組分析GraemeJHankeyRoyalPerthHospital,Perth,Australia

HankeyGJ,etal.LancetNeurol,2010;9:273–84抗栓治療的發(fā)展前景…“在急性缺血性卒中和TIA患者中，當卒中復(fù)發(fā)風險最高的時候，如果立即給藥并只在最初的幾個月里聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林治療，可能較單用阿司匹林更為有效；同時又不會使患者面臨長期聯(lián)合用藥相關(guān)的出血風險”PatientswhosufferaTIAorischemicstrokeofnoncardiacoriginshouldbetreatedwithanantiplateletagent(ClassI,LevelA).InitialtherapyshouldbeASA75-162mgoncedaily,clopidogrel75mgoncedaily,orER-dipyridamole200mgtwicedailyplusASA25mgtwicedaily(ClassI,LevelA).Thechoiceofantiplatelettherapyregimenisdeterminedbyconsiderationofcost,tolerance,andotherassociatedvascular

conditions.Availabledatadoesnotallowfordifferentiationofantiplateletregimenbyspecificstrokesubtype(ClassIIb,LevelC).ThecombinationofASA75-162mgdailyplusclopidogrel75mgdailyinthefirstmonthafterTIAorminorischemicstrokemaybesuperiortoaspirinaloneinpatientsnotatahighriskofbleeding(ClassIIb,LevelC).ThecombinationofASA75-162mgdailyplusclopidogrel75mgdailyshouldnotbeusedforsecondarystrokepreventionbeyond1monthunlessotherwiseindicatedandtheriskofbleedingislow(ClassIII,LevelB).

2010加拿大最新指南將雙聯(lián)抗血小板治療列入推薦意見AntiplateletTherapyfortheSecondaryPreventionofCerebrovascularDiseaseWorkingGroup:AshfaqShuaib,MD,FRCPandPhilipTeal,MD,FRCPhttp://www.ccsguidelineprograms.ca/index.php氯吡格雷+ASA聯(lián)用早期短期聯(lián)用，可能有前途氯吡格雷+ASAVSASA氯吡格雷+ASAVS氯吡格雷氯吡格雷+ASAVSASA氯吡格雷+ASAVSASA療程28個月療程18個月療程90天療程7天FASTER/EXPRESS氯吡格雷+ASAVSASA療程21天FASTER2但是：必須強調(diào)的是低危出血風險病人！特別是小卒中/TIA這樣早期高復(fù)發(fā)風險者！卒中/TIA長期二級預(yù)防的抗血小板治療推薦1.RinglebPAetal.Stroke2004;35:528–532.*MI,缺血性腦卒中或血管性死亡;

治療時間平均持續(xù)1.6年5.8%10.2%5.3%8.8%0246810所有CAPRIE患者(n=19,099)嚴重急性事件既往史（MI或缺血性卒中）(n=4496)事件率／年*(%)ASA氯吡格雷12p=0.043RRR8.7%RRR14.9%p=0.045CAPRIE:氯吡格雷對有血管事件高?；颊叩寞熜нM一步加強1.BhattDLetal.AmJCardiol2002;90:625

628.*MI,stroke,vasculardeathorrehospitalizationforischemicevents/bleeding?Numberofeventspreventedper1000patientsperyearcomparedwithASAASAClopidogrel12.7%17.7%21.5%11.8%15.6%17.7%0510152025不伴糖尿病的患者(n=15,233)伴有糖尿病的患者(n=3866)用胰島素治療的患者(n=1134)Eventrate*/year(%)9?21?38?p=0.096p=0.042p=0.106CAPRIE:氯吡格雷對合并糖尿病的患者作用更強入組20，332例缺血性卒中患者(18%的中國人群)，隨訪2.5年P(guān)RoFESS研究未達到預(yù)設(shè)的非劣性檢驗標準，ASA+ER-DP和氯吡格雷預(yù)防卒中再發(fā)療效相當ASA+ER-DP嚴重出血事件發(fā)生率高于氯吡格雷75mg(P=0.057),氯吡格雷75mg組顱內(nèi)出血比例更低(P=0.006)頭痛是ASA+ER-DP最常見的不良反應(yīng)，氯吡格雷75mg組因頭痛而推出研究的比例更低1.SaccoRL,etal.NEnglJMed.2008;359:1238-1251ASA+雙嘧達莫與氯吡格雷預(yù)防卒中復(fù)發(fā)療效相當，但ASA+雙嘧達莫顱內(nèi)出血風險顯著高于氯吡格雷

Hankey

GJ,etal.LancetNeurol,2010;9:273–84氯吡格雷ASA2010Lancet最新薈萃分析：氯吡格雷降低缺血性事件相對危險高達22%，顯著優(yōu)于ASA(僅13%)！IA對于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，除少數(shù)情況需要抗凝治療，大多數(shù)情況均建議給予抗血小板藥物預(yù)防缺血性卒中/TIA復(fù)發(fā)抗血小板藥物的選擇以單藥治療為主，氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林(50～325mg/d)都可以做為首選藥物有證據(jù)表明氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，尤其對于高危患者獲益更顯著不推薦常規(guī)應(yīng)用雙重抗血小板藥物。但對于有急性冠狀動脈疾病(例如不穩(wěn)定型心絞痛，無Q波心肌梗死)或近期有支架成形術(shù)的患者，推薦聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷+阿司匹林IAIA非心源性缺血性卒中/TIA的抗栓治療中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組指南寫作組，2010中國缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南，中華神經(jīng)科雜志2010；43（2）：154－1602010中國卒中指南明確二級預(yù)防抗栓治療推薦意見：氯吡格雷優(yōu)于ASA，高?；颊攉@益更顯著！ESO2008病人都應(yīng)接受抗栓治療(I類,A級)未接受抗凝治療的病人需進行抗血小板治療。(I類,A級).如若有條件，應(yīng)給予阿司匹林和潘生丁聯(lián)合應(yīng)用，或者單獨應(yīng)用氯吡格雷。還可以選擇單獨應(yīng)用阿司匹林或者三氟甲基乙酰水楊酸作為替代治療方案。(I類,A級)GuidelinesIschaemicStroke2008ESO2008不建議氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用于近期出現(xiàn)缺血性卒中的病人，除非病人具有特定的指征（如不穩(wěn)定性心絞痛，或最近12個月內(nèi)出現(xiàn)過非Q波心梗，或近期做過血管支架治療）；治療需至少于此血管事件的9個月后才可進行。(I類,A級)對于抗血小板治療的卒中病人均需要對其的病理生理學(xué)過程及危險因素進行再評估。(IV類,GCP)GuidelinesIschaemicStroke2008AHA/ASA2008I類推薦對于非心源性缺血性卒中／TIA患者，推薦使用抗血小板藥物（而不是抗凝劑），以減少卒中和其他血管事件的風險(I類推薦，A級證據(jù)）。單用阿司匹林（50－325mg/d)、或者阿司匹林聯(lián)合緩釋雙嘧達莫、氯吡格雷都可以做為起始治療(I類推薦，A級證據(jù)）。阿司匹林聯(lián)合緩釋雙嘧達莫優(yōu)于單用阿司匹林(I類推薦，B級證據(jù)）。II類推薦基于直接比較試驗，氯吡格雷優(yōu)于單用阿司匹林(IIb類推薦，B級證據(jù)）。對阿司匹林過敏者，可以使用氯吡格雷(IIa類推薦，B級證據(jù)）。AHA/ASA2008III類推薦在氯吡格雷治療基礎(chǔ)上加上阿司匹林增加出血風險，不推薦常規(guī)使用阿司匹林和氯吡格雷的聯(lián)合用于缺血性卒中/TIA，除非有特定適應(yīng)征（即冠脈支架和急性冠脈綜合征）。?2010AmericanHeartAssociation,Inc.Allrightsreserved.最新2011年AHA/ASA指南對非心源性缺血性卒中/TIA的抗栓治療推薦Class/LevelofEvidence對于非心源性缺血性卒中或TIA患者，推薦使用抗血小板藥物而非抗凝劑，以減少卒中復(fù)發(fā)和其它心血管事件的風險。ClassI;LOEA阿司匹林單藥(50－325mg/d)、阿司匹林25mg聯(lián)合緩釋雙嘧達莫200mg(一日兩次)和氯吡格雷(75mg/d)都可以做為起始治療?？寡“逅幬锏倪x擇應(yīng)該基于患者危險因素、花費、耐受性和其它臨床特點來個體化。ClassI;LOEAClassI;LOEBClassIIa;LOEB氯吡格雷加上阿司匹林增加出血的風險，不推薦作為缺血性卒中/TIA二級預(yù)防的常規(guī)選擇。ClassIII;LOEA對阿司匹林過敏的患者，可以選用氯吡格雷。ClassIIa;LOEC對于服用阿司匹林發(fā)生缺血性卒中的患者，沒有證據(jù)表明增加阿司匹林劑量有額外益處。盡管經(jīng)?？紤]換用其它抗血小板藥物，但是缺乏任何單藥或聯(lián)合治療的研究。ClassIIb;LOEC2008到2011年的變化

——增加推薦劑量2008到2011年的變化

——個體化取代“優(yōu)于”2010澳大利亞指南：明確推薦氯吡格雷為A類證據(jù)氯吡格雷不耐受可使用ASA2010英國NICE公布對氯吡格雷的推薦

更甚于緩釋雙嘧達莫+ASA只有當氯吡格雷使用禁忌或不耐受的情況下才推薦緩釋雙嘧達莫聯(lián)合阿司匹林各國指南的共同點卒中/TIA的危險分層短期風險評估-ABCD評分ABCD2得分ABCD3得分ABCD3-I得分年齡>60歲111血壓SBP>140或DBP>90mmHg111臨床癥狀單側(cè)無力222不伴無力的言語障礙111癥狀持續(xù)時間>60min22210-59min111糖尿病有111雙重TIA（7d）有-22影像檢查同側(cè)頸動脈狹窄≥50%--2DWI檢查出現(xiàn)高信號--2總分0-70-90-13

ABCD評分系統(tǒng)是臨床最常用的TIA危險分層工具，主要用于預(yù)測短期內(nèi)卒中風險；若ABCD2評分≥3分，建議盡快收入院。LancetNeurol.2010;9:1060-1069ABCD2與卒中復(fù)發(fā)風險Lancet.2007;369:283-292以ABCD2評分分層為基礎(chǔ)的急診醫(yī)療模式，有助降低卒中發(fā)生風險Stroke.2010;41:2601-2605以ABCD2評分分層為基礎(chǔ)的急診醫(yī)療模式，有助降低卒中發(fā)生