張力

現(xiàn)任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會肺癌學(xué)組成員中國老年學(xué)學(xué)會老年腫瘤專業(yè)委員會執(zhí)行委員會委員?計算生命科學(xué)雜志?〔英文〕副主編近20年的時間一直潛心從事呼吸系統(tǒng)疾病，尤其肺癌的臨床、科研和教學(xué)工作。先后受到過多項國家和部級科研課題的資助。參加了20余項國內(nèi)外臨床新藥的研發(fā)工作。發(fā)表研究論文50余篇2021ASCO

肺癌分子靶向治療新進展中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院張力晚期NSCLC治療已經(jīng)進入到基因分型的個體化時代2010以致癌驅(qū)動基因為靶點**亞裔腺癌突變發(fā)生率腺癌鱗癌EGFR

野生型EGFR

突變鱗癌MET+EGFR突變KRAS

突變ALK+其他野生型鱗癌NSCLC的治療演變2021今天1999-2006組織學(xué)驅(qū)動的選擇腺癌鱗癌大細(xì)胞癌WuJSMO2021Figure:MassachusettsGeneralHospital,dataonfile.HornL,PaoW.JClinOncol.2021;26:4232–4235.EGFR-TKI的進展比較阿法替尼與厄洛替尼用于晚期肺鱗癌含鉑化療失敗后的二線治療：來自全球III期研究LUX-Lung(LL8)的生存數(shù)據(jù)(OS)Jean-CharlesSoria,etal,2021ASCOAbstract8002.PresentedByJean-CharlesSoriaat2021ASCOAnnualMeeting主要分析OS數(shù)據(jù)〔n=795〕1.00.80.60.40.20012153918216242730厄洛替尼(n=397)：中位6.8個月阿法替尼(n=398)：中位7.9個月HR=0.81;95%CI:0.69-0.95P=0.0077時間(月)OS處危險患者阿法替尼厄洛替尼398397316305249210170150124948254473011281044200中位隨訪時間18.4個月36.4%22.0%28.2%14.4%LUX-Lung8：PFS(獨立評估)

更新了所有隨機入組患者的數(shù)據(jù)(n=795)1.00.80.60.40.20.003692712時間(月)阿法替尼N=398厄洛替尼N=3972.6(2.0-2.9)1.9(1.9-2.1)0.81(0.69-0.96)0.0103中位PFS(月)(95%CI)HR(95%CI)3985010013930145223973420199171011阿法替尼厄洛替尼處危險患者PFSP值15182124PresentedByJean-CharlesSoriaat2021ASCOAnnualMeeting數(shù)據(jù)截止時間PresentedByJean-CharlesSoriaat2021ASCOAnnualMeeting客觀緩解和腫瘤縮小有效持續(xù)時間阿法替尼7.29個月厄洛替尼3.71個月6040200-20-40-60-80-100靶病灶最長徑自基線最大變化(%)80增大≥20%(n=62)增大0-＜20%(n=90)縮小0-＞30%(n=81)縮小≥30%(n=22)100患者序號按最大縮小排序（%）阿法替尼6040200-20-40-60-80-100靶病灶最長徑自基線最大變化(%)80增大≥20%(n=62)增大0-＜20%(n=90)縮小0-＞30%(n=81)縮小≥30%(n=22)100患者序號按最大縮小排序（%）厄洛替尼百分比p=0.002p=0.055阿法替尼厄洛替尼PresentedByJean-CharlesSoriaat2021ASCOAnnualMeeting藥物相關(guān)不良事件不良事件類別，%

阿法替尼n=392厄洛替尼n=395任何級別3級4級任何級別3級4級腹瀉70101332＜1皮疹/粉刺*676067100口腔炎*2940900乏力*15201220惡心1310710食欲減退13121010甲溝炎*11104＜10皮膚干燥9101000瘙癢8＜101200嘔吐810310脫水411110*分組條件PresentedByJean-CharlesSoriaat2021ASCOAnnualMeeting總結(jié)是迄今最大的二線治療晚期肺鱗癌的III期臨床研究阿法替尼顯示出顯著地降低死亡和疾病進展風(fēng)險，較厄洛替尼降低19%無論是所有終點指標(biāo)還是亞組分析中均顯示出一致的優(yōu)勢總體病癥改善和生活質(zhì)量改善阿法替尼組更好不良事件種類在兩組中符合EGFR抑制劑，并且在嚴(yán)重的和致命性不良事件發(fā)生率上兩組相似阿法替尼應(yīng)該作為肺鱗癌患者二線治療的選擇突變選擇性EGFR抑制劑AZD9291作為一線治療EGFR突變陽性晚期非小細(xì)胞肺癌〔NSCLC〕：來自一項I期擴展隊列的結(jié)果SureshS.Ramalingam,etal,2021ASCOAbstract8000.PresentedBySureshRamalingamat2021ASCOAnnualMeeting隊列120mg隊列240mg隊列380mg隊列4160mg隊列5240mg6個研究組劑量遞增擴大隊列根據(jù)本地檢測T790M狀態(tài)結(jié)果入組后中心實驗室確認(rèn)或僅由中心實驗室檢測T790M+T790M-1線EGFR突變*陽性活檢Tablet細(xì)胞學(xué)T790M+T790M-1線EGFR突變*陽性活檢T790M+T790M+T790M-T790M+全球I期劑量遞增研究設(shè)計首要目的：評估AZD9291一線治療局晚期或轉(zhuǎn)移EGFR突變的NSCLC患者的平安性與耐受性T790M隊列*此隊列中不允許入組之前已接受過治療的晚期患者數(shù)據(jù)截止時間2021年4月15日這次報告的數(shù)據(jù)不含灰色盒中的隊列PresentedBySureshRamalingamat2021ASCOAnnualMeeting不良事件所有的不良事件類別80mgN=30n(%)160mgN=30n(%)TotalN=60n(%)所有的不良反應(yīng)30(100)30(100)60(100)任何≥3級不良反應(yīng)10(33)13(43)23(38)任何導(dǎo)致死亡的不良反應(yīng)000任何導(dǎo)致治療中斷的不良反應(yīng)5(17)9(30)14(23)任何導(dǎo)致減量的不良反應(yīng)*3(10)13(43)16(27)任何導(dǎo)致治療終止的不良反應(yīng)3(10)1(3)4(7)任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)8(27)6(20)14(23)藥物相關(guān)的不良事件類別#所有的不良反應(yīng)29(97)30(100)59(98)任何≥3級不良反應(yīng)3(10)6(20)9(15)任何導(dǎo)致治療終止的不良反應(yīng)2(7)1(3)3(5)任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)3(10)1(3)4(7)*80mg組有3例一次減量至40mg，160mg組中13例減量其中12例減量至80mg，1例兩次減量，先減到80mg然后再減到40mg#研究者評定PresentedBySureshRamalingamat2021ASCOAnnualMeeting所有不良事件80mgN=30n(%)160mgN=30n(%)TotalN=60n(%)任何級別≥3級任何級別≥3級任何級別≥3級發(fā)生率≥25%不良事件，順序排列皮疹，分組條件23(77)027(90)1(3)50(83)1(2)腹瀉15(50)025(83)2(7)40(87)2(3)皮膚干燥11(37)012(40)023(38)0口腔炎10(33)012(40)1(3)22(37)1(2)甲溝炎8(27)013(43)2(7)21(35)2(3)食欲減退8(27)07(23)015(25)0乏力7(23)08(27)015(25)0選擇性關(guān)注的不良事件高血糖1(3)02(7)03(5)0QT延長2(7)02(7)04(7)0肺間質(zhì)性改變*3(10)0003(5)0*所有肺間質(zhì)性改變都經(jīng)過全面復(fù)核加以更正PresentedBySureshRamalingamat2021ASCOAnnualMeeting不同劑量一線治療組的有效率靶病灶自基線最大變化(%)40200-20-40-60-80-10080mg160mg6080mgN=30160mgN=30TotalN=60客觀緩解率#

，%

63（95%CI44,80）83（95%CI65,94）73（95%CI60,84）疾病控制率，%93(95%CI78,99)100(95%CI88,100)97(95%CI89,100)最佳客觀緩解

完全緩解#

部分緩解#

疾病穩(wěn)定

疾病進展0199212450143142*有1例被認(rèn)為完全緩解是因為＜10mm靶病灶〔淋巴結(jié)〕完全消失且沒有新的病灶#確認(rèn)的療效PresentedBySureshRamalingamat2021ASCOAnnualMeetingPFS1.00.80.60.40.20039121518160mg80mgPFSPFS概率月Numberofpatientsatrisk680mg302623221440160mg30292714000剩余疾病無進展百分比，*%（95%CI）80mgN=30160mgN=30TotalN=603個月90（72,97）97（79,100）93（83,97）6個月83(64,93)90(72,97)87(75,93)9個月83（64,93)78(57,89)81(68,89)12個月73(51,87)NC72(55,84)*疾病無進展時間是從首次用藥有效開始至疾病進展或死亡的時間PresentedBySureshRamalingamat2021ASCOAnnualMeeting結(jié)論初治晚期EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌〔NSCLC〕患者，AZD9291顯示出令人鼓舞的臨床活性和可控的耐受性60例患者中有44例確定有療效，客觀緩解率73%〔95%CI60%，84%〕至數(shù)據(jù)截止時間最長的用藥持續(xù)時間到達13.8個月81%的患者還存活并且疾病無進展到達9個月Rociletinib〔CO1686〕用于伴有T790M突變的非小細(xì)胞肺癌患者的療效LeciaV.Sequist,etal,2021ASCOAbstract8001.PresentedByLeciaSequistat2021ASCOAnnualMeetingTIGER-X：Rociletinib的1/2期臨床主要觀察指標(biāo)：安全性耐受性PKORR1期(劑量遞增)2期

擴大隊列2線患者既往1種TKI進展后立即治療>2線患者≥2種TKI或化療后進展CO-1686治療21d/周期:增量至MTD500mgBID625mgBID750mgBID關(guān)鍵的篩選標(biāo)準(zhǔn)EGFRTKI治療出現(xiàn)疾病進展進入研究前活檢T790M陽性經(jīng)治療腦轉(zhuǎn)移穩(wěn)定的允許入組PresentedByLeciaSequistat2021ASCOAnnualMeeting總共243例組織確認(rèn)的T790M突變患者對Rociletinib〔所有劑量〕的最正確療效靶病灶最長直徑自基線最大變化(%)

40200-20-40-60-80-100500mgBIDHBr625mgBIDHBr750mgBIDHBr1000mgBIDHBr進行中+500mg625mg750mg1000mgTotalN48114774243ORR(%)6054467553DCR(%)90848210085PresentedByLeciaSequistat2021ASCOAnnualMeeting在500mg或625mgBID組中由研究中心確認(rèn)的270例伴T790M+腦轉(zhuǎn)移患者的成熟PFS1.00.80.60.40.200210122018所有患者基線沒有CNS病史PFSPFS概率時間（月）﹢設(shè)限〔35%成熟度〕46816142422所有270(0)187(39)104(71)57(80)29(89)9(90)8(92)5(94)2(94)2(94)2(94)1(94)0(94)沒有CNS163(0)118(16)68(32)37(38)20(44)8(45)7(47)5(48)2(48)2(48)2(48)1(48)0(48)Atrisk(Events)*數(shù)據(jù)分析時間中位PFS所有患者基線沒有CNS史月8.010.3PresentedByLeciaSequistat2021ASCOAnnualMeeting血漿T790M檢測的敏感性好，特異性似乎也不錯組織*Total陽性陰性組織不足血漿*陽性1552312190陰性3712857Total1923520247當(dāng)組織不夠多樣本將被分解，血漿檢測同大多數(shù)組織檢測T790M+患者類似組織T790M-血漿+并不是假陽性—7個中有5個在隨后的檢測中通過血漿檢測被證實*所有劑量組的患者組織作為參考：T790M活化突變確認(rèn)的陽性比例81%（155/192)87%(193/221)PresentedByLeciaSequistat2021ASCOAnnualMeeting血漿標(biāo)本T790M突變患者對Rociletinib〔所有劑量〕的最正確療效靶病灶最長直徑自基線最大變化(%)

40200-20-40-60-80-100500mgBIDHBr625mgBIDHBr750mgBIDHBr1000mgBIDHBr進行中+500mg625mg750mg1000mgTotalN3049653147ORR(%)5755496753DCR(%)80848210082PresentedByLeciaSequistat2021ASCOAnnualMeeting血漿檢測T790M是一種可行的替代組織檢測的方法血漿T790M組織T790M+-+55%(72/130)43%(13/30)53%(85/160)-35%(6/17)27%(3/11)32(9/28)53%(78/147)39%(16/41)188可評價客觀有效率的患者均有經(jīng)中心實驗室檢測組織和血漿T790M的結(jié)果無論是組織或血漿檢測的T790M均顯示相似的ORR并非所有一線TKI失敗后的病人均有組織活檢入組進來PresentedByLeciaSequistat2021ASCOAnnualMeetingRociletinib在T790M陰性的患者也顯示出療效針對中心實驗室確認(rèn)的T790M-患者的靶病灶的最正確療效有效可能的解釋腫瘤異質(zhì)性試驗敏感性IGF1-R/IR的活性再次TKI治療的效果86%患者直接停TKIPresentedByLeciaSequistat2021ASCOAnnualMeeting結(jié)論在美國/歐洲EGFR突變的NSCLC患者接受TKI出現(xiàn)進展后Rociletinib推薦劑量500mgBID顯示出令人矚目的療效和良好的耐受性經(jīng)中心確認(rèn)組織活檢存在T790M+的患者中有60%的客觀緩解率和90%的疾病控制率3級高血糖發(fā)生率17%，因不良反響導(dǎo)致停藥占2.5%，全組均顯示很好的耐受性目前PFS尚未成熟，全組中經(jīng)中心確認(rèn)組織活檢存在T790M+患者的中位PFS為8.0個月，在沒有中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移的患者中是10.3個月血漿T790M檢測是可行的，與組織檢測可二者選其一，血漿T790M+患者的ORR到達57%T790M陰性患者的ORR是32-39%，針對這組人群的研究還在進行中發(fā)現(xiàn)Rociletinib的獲得性耐藥與其他第三代EGFRTKI*有明顯的區(qū)別，20例Rociletinib獲得性耐藥的患者研究中沒有發(fā)現(xiàn)C797S的證據(jù)*NatMed,publishedonlineMay2021;JAMAOncol,publishedonlineMay,2021ALK抑制劑的進展ALK抑制劑Alectinib治療克唑替尼治療失敗的ALK+非小細(xì)胞肺癌的療效和平安性：一項開放單臂II期臨床研究(NP28673)Sai-HongIgnatiusOu,etal,2021ASCOAbstract8008.研究設(shè)計入組標(biāo)準(zhǔn)：

年齡>18yrsALK+NSCLC之前接受Crizotinib治療耐藥患者138例患者600mgBID，主要終點：ORR〔獨立評審委員會評審〕RECISTv1.1.次要終點：ORR〔研究者評估〕(DOR)CNSORR、DOR;PFS、DCR、OSCNSprogressionrate,平安性開放性、單治療組、全球II期臨床研究Sai-HongIgnatiusOu,etal,2021ASCOAbstract8008.克唑替尼耐藥的ALK+NSCLC的有效率更高Sai-HongIgnatiusOu,etal,2021ASCOAbstract8008.療效可評估人群*（N=122）之前接受化療*（N=96）之前未接受化療*（N=26）有效（ORR%）[95%CI]61（50.0）[40.8；59.1]43（44.8）[34.6；55.3]18（69.2）[48.2；85.7]CR(%)0（0）23（27.4）0（0）PR61（50.0）13（15.5）18（69.2）SD35（28.7）34（40.5）4（15.4）PD22（18.0）7（8.3）4（15.4）失訪/無法評估4（3.3）7（8.3）0（0）DCR(%)[95%CI]96（78.7）[70.6；85.6]83.3%[73.6；90.6]22（84.6）[65.1；95.6]*更新分析截止時間2021年1月8日研究在首個數(shù)據(jù)截止時間聯(lián)合主要終點指標(biāo)ORR到達：療效可評估人群為49.2%〔〕；之前接受過化療組為43.8%〔〕克唑替尼耐藥的ALK+NSCLC患者alectinib顯示出顯著的療效n=118Sai-HongIgnatiusOu,etal,2021ASCOAbstract8008.最長徑和較基線最大縮小6040200-20-40-60-8080NE(n=1)PR(n=33)-100100140120*沒有接受過化療的患者Crizotinib治療耐藥的ALK+NSCLC患者有更長的PFSSai-HongIgnatiusOu,etal,2021ASCOAbstract8008.PFS時間（月）No.atrisk:CNS有效數(shù)1381097617651ALK+伴有CNS轉(zhuǎn)移的NSCLC患者alectinib顯示很高的緩解率和疾病控制率Sai-HongIgnatiusOu,etal,2021ASCOAbstract8008.獨立評審評估的CNS有效，n(%)患者伴有可測量的腦轉(zhuǎn)移灶（N=35）所有伴腦轉(zhuǎn)移患者*（N=84）有效（ORR%）[95%CI]20（57.1）[39.4；73.7]36（42.9）[32.1；54.1]CR(%)7（20.0）23（27.4）PR13（37.1）13（15.5）SD10（28.6）34（40.5）PD3（8.6）7（8.3）失訪/無法評估2（5.7）7（8.3）DCR(%)[95%CI]85.7%[69.7；95.2]83.3%[73.6；90.6]*所有患者基線均伴腦轉(zhuǎn)移，包括可測量和不可測量病灶；根據(jù)RECIST1.1，不可測量病灶只能評估為CR，PD或沒有CR/沒有PDALK+伴有CNS轉(zhuǎn)移的NSCLC患者alectinib顯示很好的活性Sai-HongIgnatiusOu,etal,2021ASCOAbstract8008.最長徑和較基線最大縮小6040200-20-40-60-8080NE(n=1)PR(n=33)-100ALK+伴有CNS轉(zhuǎn)移的NSCLC患者有較高的緩解率和疾病控制率，未經(jīng)放療組更加Sai-HongIgnatiusOu,etal,2021ASCOAbstract8008.獨立評審評估的CNS有效，n(%)所有患者都伴有腦轉(zhuǎn)移*（N=84）之前接受過放療（N=61）之前未接受過放療（N=23）有效（ORR%）[95%CI]24（39.3）[27.1；52.7]12（52.2）[30.6；73.2]CR(%)13（21.3）10（43.5）PR11（18.0）2（8.7）SD29（47.5）5（21.7）PD5（8.2）2（8.7）失訪/無法評估3（4.9）4（17.4）DCR(%)[95%CI]86.9%[75.8；94.2]73.9%[51.6；89.8]*包括可測量和不可測量的病灶3/4度的不良反響很低Sai-HongIgnatiusOu,etal,2021ASCOAbstract8008.任何≥10%以上的不良反應(yīng),n(%)所有1級2級3級4級便秘45(33)39(28)6(4)00疲乏36(26)26(19)8(6)2(1)0外周水腫34(25)27(20)6(4)1(1)0肌痛31(23)25(18)5(4)1(1)0無力25(18)16(12)8(6)1(1)0頭痛22(16)16(12)4(3)2(1)0咳嗽19(14)15(11)4(3)00呼吸困難18(13)8(6)5(4)4(3)0惡心16(12)13(9)3(2)01(1)AST升高16(12)13(9)1(1)1(1)0皮疹16(12)15(11)1(1)00嘔吐15(11)10(7)4(3)1(1)0腹瀉14(10)10(7)3(2)1(1)0ALT升高14(10)7(5)5(4)1(1)1(1)3/4度治療相關(guān)的不良反響很少出現(xiàn)Sai-HongIgnatiusOu,etal,2021ASCOAbstract8008.≥5%治療相關(guān)AEs,n(%)所有1級2級3級4級肌痛23(17)19(14)3(2)1(1)0便秘20(15)17(12)3(2)00疲乏19(14)16(12)2(1)1(1)0無力15(11)12(9)2(1)1(1)0AST升高14(10)11(8)1(1)1(1)1(1)ALT升高13(9)6(4)5(4)1(1)1(1)外周水腫13(9)10(7)2(1)1(1)0皮疹12(9)11(8)1(1)00光過敏12(9)12(9)000膽紅素升高11(8)2(1)7(5)2(1)0惡心8(6)7(5)1(1)00皮膚干燥7(5)7(5)000腹瀉7(5)6(4)01(1)012例(8.7%)患者因為不良反響發(fā)生導(dǎo)致減量，27例(19.6%)患者因為不良反響發(fā)生導(dǎo)致中斷治療，11例(8%)患者因為不良反響發(fā)生導(dǎo)致退出治療結(jié)論alectinib600

mg每日兩次的ORR為49.2%，DCR為79.5%，中位PFS8.9月伴有CNS轉(zhuǎn)移的患者DCR到達83%Alectinib顯示平安可耐受；3~4級不良事件發(fā)生率小于5%，僅有8%的患者因AE事件治療中停藥alectinib在克唑替尼耐藥的ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌患者〔包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者〕中具有良好的抗腫瘤活性并且耐受性良好。Sai-HongIgnatiusOu,etal,2021ASCOAbstract8008.色瑞替尼和克唑替尼治療既往未經(jīng)克唑替尼治療的ALK+晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的療效比較TanDSW,etal.2021ASCOAbstract8058.研究方法〔回憶性〕匯總兩項單臂研究接受色瑞替尼治療的個體患者數(shù)據(jù)(ASCEND-1/3)從三項克唑替尼研究(PROFILE1001/05/07)提取克唑替尼治療的數(shù)據(jù)為防止跨研究差異，對色瑞替尼治療患者進行重新權(quán)重以使得其基線特征與克唑替尼治療的患者匹配包括年齡、性別、種族、ECOGPS、既往治療次數(shù)、腫瘤組織學(xué)配對后比較：ORRPFSOSTanDSW,etal.2021ASCOAbstract8058.研究結(jié)果：配對前配對后，兩組所有可獲得的基線特征均分布均衡配對前色瑞替尼(n=189)克唑替尼(n=557)P亞裔(%)5538<0.001既往治療次數(shù)(%)0.02814945

22822≥32333TanDSW,etal.2021ASCOAbstract8058.研究結(jié)果－配對后配對后色瑞替尼(n=189)克唑替尼(n=557)HR95%CIP中位PFS(月)13.8(11.1-NE)8.3(7.3-9.3)0.520.44-0.62<0.00112個月PFS(%)58(48-71)37

(33-42)<0.001中位OS(月)NE(19.6-NE)20.5(19.9-29.6)0.590.46-0.75<0.00112個月OS(%)83(75-91)66(62-70)<0.001ORR(%)68

(61-76)61(57-65)0.102TanDSW,etal.2021ASCOAbstract8058.NE=無法估計研究結(jié)論：在這項校正的間接比較中，對于既往未接受克唑替尼治療的ALK+NSCLC患者，色瑞替尼的PFS和OS優(yōu)于克唑替尼Brigatinib(AP26113)治療包括ALK+非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的晚期惡性腫瘤的療效和平安性DRossCamidge,etal,2021ASCOAbstract8062.研究設(shè)計單臂，多中心〔N=137；NCT01449461〕1/2期臨床研究，晚期惡性腫瘤患者接受brigatinib治療每天劑量從30-300mg在1期劑量遞增階段，入組的是除白血病外的晚期惡性腫瘤在2期局部，入組到5個隊列ALK+和未接受過ALK抑制劑治療的NSCLCALK+并且克唑替尼耐藥的NSCLC伴有EGFRT790M突變且接受過一個EGFRTKI治療耐藥的NSCLC其他伴有brigatinib靶向突變位點的癌癥〔如ALK，ROS1〕ALK+伴有病癥腦轉(zhuǎn)移的NSCLC〔初治的或克唑替尼耐藥的〕該研究2期局部的主要療效終點RECIST1.11版本評價的ORR；客觀有效率報道包括I期的患者次要終點包括平安性、耐受性、靶病灶最正確療效、PFS和至進展時間1.EisenhauerEA,etal.EurJCancer.2021;45:228-247.DRossCamidge,etal,2021ASCOAbstract8062.Brigatinib對ALK+患者的抗腫瘤活性〔n=70〕DRossCamidge,etal,2021ASCOAbstract8062.靶病灶較基線最大變化80600-20-40-60-80-100PRPDSDCRa之前接受過克唑替尼或色瑞替尼治療(n=2)b沒有接受過克唑替尼治療(n=8)ALK+NSCLC患者的療效評估終點指標(biāo)所有可評估ALK+NSCLCN=78a之前接受過克唑替尼治療N=70之前未接受過克唑替尼治療N=8ORR（CR+PR），n(%)［95%CI］58（74）b［63-84］50（71）c［59-82］8（100）d［63-100］

CR，n(%)PR，n(%)7（9）51（65）4（6）46（66）3（38）5（63）SD，n(%)11（14）e11（16）e0PD，n(%)6（8）6（9）0療效評估前終止治療PD，n(%)3（4）3（4）0a

可評估定義為基線之后有1個以上可評價的病灶或在評價療效之前沒有終止治療。79例ALK+NSCLC患者中有1例沒有停止之前的治療以及在數(shù)據(jù)庫截止時間沒有可評估的病灶b

包括50例確認(rèn)有效，2例確認(rèn)等待中e

包括43例確認(rèn)有效，1例確認(rèn)等待中d

包括7例確認(rèn)有效，1例確認(rèn)等待中e

包括4例患者基線沒有可測量病灶的non-CR/non-PDDRossCamidge,etal,2021ASCOAbstract8062.ALK+患者的PFS和有效持續(xù)時間DRossCamidge,etal,2021ASCOAbstract8062.后續(xù)隨訪70例接受過克唑替尼治療患者的中位PFS13.4個月，8例沒有接受過克唑替尼治療患者的中位PFS未到達90mg(n=14)劑量組中位PFS10.9個月，而患者接受90mg治療7天后換成180mg劑量組的27例中位PFS13.4個月；沒有顯著差異有效患者的后續(xù)隨訪，48例接受過克唑替尼治療的中位有效持續(xù)時間是9.3個月，7例沒有接受過克唑替尼治療的中位時間未到達90mg(n=9)劑量組中位有效持續(xù)時間9.3個月，劑量調(diào)整組〔n=22〕中位時間9.9個月；沒有顯著差異(TTP)ALK+NSCLC伴顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)療效顱內(nèi)有可測量的轉(zhuǎn)移灶患者N=15僅顱內(nèi)轉(zhuǎn)移但沒有可測量病灶患者N=33ORR（CR+PR），n(%)8（53）11（33）

CR，n(%)PR，n(%)1（7）7（47）11（33）NASDa或non-CR/non-PDb，n(%)5（33）18（55）PD，n(%)2（13）4（12）NA=不適用a

可測量顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定b

顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶不可測量患者沒有獲得CR或PDDRossCamidge,etal,2021ASCOAbstract8062.Brigatinib對伴有顱內(nèi)可測量腦轉(zhuǎn)移的ALK+患者的抗腫瘤活性〔n=15〕DRossCamidge,etal,2021ASCOAbstract8062.基線有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的ALK+NSCLC患者中位治療時間12.8個月〔0.03-35.5+〕靶病灶較基線最大變化40200-20-40-60-80-100PRPDSDCRa沒有腦部放療史b沒有接受過克唑替尼治療(n=2)不同劑量組治療相關(guān)不良反響一覽表〔發(fā)生率≥10%〕DRossCamidge,etal,2021ASCOAbstract8062.其他少見靶點的進展BRAF抑制劑達拉非尼(D)與MEK抑制劑曲美替尼(T)聯(lián)合治療BRAFV600E突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)II期研究的中期結(jié)果DavidPlanchard,etal,2021ASCOAbstract8006.NSCLC中的BRAF突變率腺癌肺癌突變聯(lián)盟N=733所有病理類型〔法國生物標(biāo)志物〕N=9911PresentedByB.E.Johnsonat2021ASCOAnnualMeeting伴BRAFV600E突變的NSCLC病理學(xué)特征提示是一類具有攻擊性的腫瘤有BRAFV600E突變的患者證實含鉑化療的療效差1.BariesiF,etal.JClinOncol2021;31:3004-3011;2.MarchettiA,etal.JClinOncol2021;29:3574-3579;3.KrisMG,JohnsonBE,etal.JAMA.2021;311(19):1998-2006;4.Cardarela.S,etal.ClinCancerRes.19(16):4532-4540.達拉非尼抑制BRAFV600激酶和曲美替尼抑制下游MEK信號通路達拉非尼作用機制

可逆小分子BRAF抑制劑與ATP競爭BRAFV600E：IC500.65nM曲美替尼作用機制可逆的小分子MEK1和MEK2變構(gòu)抑制劑MEK1和MEK2：IC500.7和0.9nMRASBRAFCRAFMEKMEK1/2p93RSKMSK1BRAFV600PI3K/AKT/mTOR通路增殖，增生，存活達拉非尼曲美替尼PresentedByB.E.Johnsonat2021ASCOAnnualMeetingBRF113928研究設(shè)計IV期NSCLCBRAFV600EECOG0-2至少1次含鉑雙藥化療Dabrafenib150mgBID1階段N=20A隊列〔單藥治療〕n=602階段N=20擴大N=20已完成2021ESMO已報道PresentedByB.E.Johnsonat2021ASCOAnnualMeetingIV期NSCLCBRAFV600EECOG0-22-3線治療至少1次含鉑雙藥化療Dabrafenib150mgBID+Tranetinib2mgQDB隊列〔聯(lián)合D+T治療〕n=401階段N=202階段N=20中期數(shù)據(jù)分析如果有效率低于最初20例患者的就停止入組≥2線治療的最正確療效：研究者評估最佳療效≥2線治療(N=24)CR,n(%)0PR,n(%)15(63)SDa,n(%)6(25)PD,n(%)2(8)NE,n(%)1(4)緩解率（確認(rèn)的CR+PR）[95%CI]63%[40.6-81.2]疾病控制率（CR+PR+SD）[95%CI]88%[67.6-97.3]PresentedByB.E.Johnsonat2021ASCOAnnualMeetingaSD定義為疾病穩(wěn)定到達12周以上≥2線治療確認(rèn)最正確療效患者病灶最大變化〔N=24a〕40200-20-40-60-80-100自基線變化(%)確認(rèn)最佳療效PRSDPDa1例患者在第23天確認(rèn)療效而之前沒有基線的影像掃描中位療效持續(xù)時間尚未到達PresentedByB.E.Johnsonat2021ASCOAnnualMeeting常見的不良事件不良事件所有治療患者數(shù),n(%)(N=33)任何級別n(%)≥3級n(%)發(fā)熱13(39)1(3)腹瀉11(33)1(3)惡心11(33)0(0)嘔吐11(33)0(0)食欲減退8(24)0(0)乏力7(21)0(0)咳嗽7(21)0(0)外周水腫7(21)0(0)皮疹7(21)1(3)PresentedByB.E.Johnsonat2021ASCOAnnualMeeting