今非昔比－混合性結(jié)締組織病的新特點(diǎn)山東大學(xué)齊魯醫(yī)院李興福定義connectivetissuedisease，MCTD是具有系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、系統(tǒng)性硬化(SSc)、多發(fā)性肌炎／皮肌炎(PM/DM)及多關(guān)節(jié)炎(相當(dāng)于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，RA)等疾病特征的臨床綜合征，其血清中有高滴度的抗U1RNP或有極高滴度的斑點(diǎn)型免疫熒光抗核抗體(IFANA)。AmJMed1972;52(2):148591/24/20242華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議早期的概念〔70年代〕Sharp等1972年首先報(bào)道了一組血清中有抗RNP抗體的SLE，SSc和PM重疊的病例，并以為是一種新的風(fēng)濕性疾病，稱(chēng)之為MCTD。這些病人腎臟和肺損害相對(duì)少，對(duì)糖皮質(zhì)激素療反響好。1/24/20243華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議MixedConnectiveTissueDisease(MCTD)GeneralizedCTdisordercharacterizedbypresenceofanti-RNPwithsomeclinicalfeaturesofSLE,SSc,&PMIncidence.1/100000Peakincidence:15-25yearsFemaletomaleratio:10to11/24/20244華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議DigitalgangreneinMCTD1/24/20245華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議80年代1980年Nimelstein等隨訪(fǎng)了Sharp當(dāng)初報(bào)道的17例可資利用的病例，10例診斷為SSc，有些病例對(duì)中小劑量的糖皮質(zhì)激素治療反響不佳而需求大劑量的強(qiáng)的松治療。此外抗RNP抗體并不總是繼續(xù)存在也不和臨床病癥相關(guān)。1/24/20246華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議80年代Lázaro和其同事對(duì)27例重疊綜合征病人的臨床和血清學(xué)進(jìn)展了研討。他們發(fā)現(xiàn)抗RNP抗體陽(yáng)性并不能明確的區(qū)分這組疾病。同樣假設(shè)根據(jù)臨床規(guī)范診斷MCTD，抗RNP抗體的預(yù)測(cè)價(jià)值降到38－69%。1/24/20247華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議90年代早期以為MCTD不累及腎臟，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)10－30%的病人有腎臟損害。還可有嚴(yán)重的肺部疾患，關(guān)節(jié)畸形，神經(jīng)精神疾病，心臟炎和心包炎，且這些病變經(jīng)常是進(jìn)展性的，糖皮質(zhì)激素治療效果不佳。Arthritisrheum1995,38:259-2661/24/20248華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議MCTD有其特殊性但是這組病人與HLA－DR4有關(guān)聯(lián)，病人血清中有高滴度的抗70KDU1RNP抗體而抗Sm抗體,抗Scl-70抗體和抗Jo1抗體陰性或陽(yáng)性率極低,這一點(diǎn)不同于SLE，PM/DM和SSc。此外MCTD病人骨質(zhì)侵蝕少且相對(duì)輕，血清類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性率僅約30－50%也不同于RA。HoffmanRW,CurOpininRheumatol2000,12:3861/24/20249華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議依然是獨(dú)立疾病雖然Sharp等當(dāng)初描畫(huà)的MCTD臨床表現(xiàn)預(yù)后和激素治療反響等并不盡準(zhǔn)確。從免疫遺傳學(xué)，臨床表現(xiàn)及預(yù)后各方面來(lái)看MCTD依然是一種結(jié)締組織病的結(jié)論是逐漸得到公認(rèn)的。在風(fēng)濕病學(xué)教科書(shū)中成認(rèn)MCTD是一種風(fēng)濕病學(xué)范疇中獨(dú)立的疾病。1/24/202410華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議和SLE就是不同MCTD病因及發(fā)病機(jī)理尚不明確。MCTD是一種免疫功能紊亂的疾病，如抑制性Ｔ細(xì)胞缺陷，有本身抗體、高球蛋白血癥、循環(huán)免疫復(fù)合物存在和組織中有淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)等。和SLE不同的是MCTD對(duì)陽(yáng)光不敏感，雖然普魯卡因酰可引起U1RNP抗體升高，但藥物和本病無(wú)關(guān)。1/24/202411華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議早期表現(xiàn)不典型疾病早期病人表現(xiàn)為乏力，易疲勞，說(shuō)不清楚的肌痛，關(guān)節(jié)痛，雷諾景象，手指腫脹或硬化、肺部炎性改動(dòng)、肌痛和肌無(wú)力、食管功能妨礙、淋巴結(jié)腫大、脫發(fā)、顴部皮疹以及漿膜炎等。此時(shí)常類(lèi)似于RA，SLE，或分類(lèi)不明的結(jié)締組織病。假設(shè)這類(lèi)病人有手腫或手指腫硬，血清中有高滴度的抗U1RNP抗體或有高滴度的斑點(diǎn)型IF-ANA陽(yáng)性應(yīng)思索到病人未來(lái)能夠開(kāi)展成為MCTD。ArthritisRheum1999;42:899-9091/24/202412華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議早期的表現(xiàn)無(wú)特異性MCTD的概念是SLE，SSc,PM/DM和多關(guān)節(jié)炎的重疊綜合征。這些重疊表現(xiàn)很少同時(shí)出現(xiàn)，普通需幾年時(shí)間才表現(xiàn)出具備診斷MCTD的特征。共同的臨床特征和抗U1RNP抗體在早期是手腫，關(guān)節(jié)炎，雷諾景象，炎性肌病，和手指硬皮表現(xiàn)。1/24/202413華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議早期表現(xiàn)不典型然而病人并不一定同時(shí)具備MCTD的多種臨床表現(xiàn)，重疊的特征可以相繼出現(xiàn)，不同的患者表現(xiàn)亦不盡一樣。MCTD大都隱匿起病，偶有急性起病者如PM，急性關(guān)節(jié)炎，指端壞死，高熱，急腹癥，無(wú)菌性腦膜炎和三叉神經(jīng)病變，一時(shí)也達(dá)不到MCTD的診斷規(guī)范。在短少典型的特征性臨床表現(xiàn)時(shí)，病人可因不明緣由的發(fā)熱而就診。1/24/202414華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議臨床特征起病初期（%）診斷時(shí)表現(xiàn)（%）全病程（%）總結(jié)時(shí)（%）雷諾現(xiàn)象＋74899660關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛68859638食道功能不全9476634肺功能異常0436647手指腫45608517肌炎228516皮疹13305311白細(xì)胞減少/淋巴細(xì)胞減少9305313硬指癥11344943胸膜炎/心包炎1934436肺動(dòng)脈高壓092321神經(jīng)系統(tǒng)異常001717彌漫性硬皮病041917腎臟損害02112表1.長(zhǎng)期察看47例MCTD病人的臨床特征1/24/202415華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議表現(xiàn)患者可表現(xiàn)出組本錢(qián)疾病中的各個(gè)結(jié)締組織病〔SLE，SSc，PM/DM或RA〕的任何臨床病癥。典型的臨床表現(xiàn)是雷諾景象、3/4的病人有手腫，手指硬皮癥，呼吸困難，雷諾景象，食道功能不全，肌炎，關(guān)節(jié)痛和多關(guān)節(jié)炎。1/24/202416華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議1關(guān)節(jié)痛和晨僵是一切MCTD患者最早出現(xiàn)的病癥。在過(guò)去30年間人們發(fā)現(xiàn)，與SLE相比，MCTD的關(guān)節(jié)表現(xiàn)越來(lái)越重，越來(lái)越常見(jiàn)。整個(gè)病程中幾乎全部有關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛，60%開(kāi)展成明顯的關(guān)節(jié)炎。像RA一樣有尺側(cè)偏斜，天鵝頸樣畸形，鈕扣樣畸形，掌指關(guān)節(jié)常易受累。有些開(kāi)展成屈肌腱鞘炎而引起關(guān)節(jié)畸形。影像學(xué)檢查骨質(zhì)侵蝕沒(méi)有RA那么重，然而破壞性關(guān)節(jié)炎，多關(guān)節(jié)損害也常見(jiàn)。30－50%的患者類(lèi)風(fēng)濕因子〔RF〕陽(yáng)性。確有部分病人滿(mǎn)足ACR1987年RA的分類(lèi)規(guī)范。1/24/202417華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議2．皮膚

全手水腫有時(shí)是MCTD患者最常見(jiàn)和最早的表現(xiàn)。雷諾景象伴手指腫脹、變粗，手指外觀(guān)呈臘腸樣改動(dòng)。也可以呈一過(guò)性手指腫脹或整個(gè)手水腫，手指皮膚繃緊變厚，類(lèi)似于硬皮病的改動(dòng)，手背腫脹普通不超越腕關(guān)節(jié)，很少發(fā)生攣縮。MCTD患者較少發(fā)生像SSc患者中常見(jiàn)的彌漫性硬皮病樣變化與指尖缺血壞死或指尖潰瘍。有些病人皮膚出現(xiàn)類(lèi)似SLE的紅斑皮疹，指關(guān)節(jié)伸側(cè)皮膚紅斑,眼瞼呈紫羅蘭色,雙手和面部的方形毛細(xì)血管擴(kuò)張。約25%患者有脫發(fā)、指趾硬化，色素減退，光過(guò)敏，蕁麻疹，面部和甲周毛細(xì)血管擴(kuò)張。面部皮膚可有硬皮樣改動(dòng)，但真正硬皮病面容那么少見(jiàn)。1/24/202418華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議3．肌肉病變

肌痛是MCTD病人的常見(jiàn)病癥。大多數(shù)病人短少可丈量到的肌無(wú)力，有或無(wú)壓痛,肌電圖異常或肌酶改動(dòng)。常不清楚病人是存在低度的肌炎，還是膂力勞動(dòng)勞累所致或是纖維肌痛綜合征。大多數(shù)病例肌炎是急性發(fā)作。這類(lèi)病人對(duì)短期大劑量糖皮質(zhì)激素效果明顯。另一種情況是低度肌病，起病隱襲，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反響不佳。有些肌炎病人和MCTD病人表現(xiàn)為發(fā)熱，或以往有診斷為纖維肌痛綜合征的歷史。1/24/202419華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議5．肺臟

肺部表現(xiàn)并不是Sharp當(dāng)初描畫(huà)的MCTD的表現(xiàn)，經(jīng)過(guò)多年的察看發(fā)現(xiàn)肺部受累高達(dá)25－85%。一項(xiàng)28例前詹性研討證明80%有肺部損害的證據(jù)，但其中69%是無(wú)病癥的。肺部損害類(lèi)似于SSc，SLE和PM。肺部病變起病隱襲，雖然沒(méi)有無(wú)病癥，80%的MCTD有胸部放射學(xué)改動(dòng)和肺功能測(cè)定異常，物理檢查P2分裂和亢強(qiáng)，或有胸腔積液。Rheumatology2005;44:656–6611/24/202420華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議肺A高壓根據(jù)以下規(guī)范診斷肺動(dòng)脈高壓：①勞力性呼吸困難，②胸骨左沿收縮期搏動(dòng)，③肺動(dòng)脈瓣聽(tīng)診區(qū)第二心音亢強(qiáng)，④胸部影像示肺動(dòng)脈擴(kuò)張，⑤心電圖右室面高電壓⑥心臟超聲右室增大。符合6條規(guī)范中的四項(xiàng)或四項(xiàng)以上規(guī)范診斷敏感性92%特異性100%。1/24/202421華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議肺動(dòng)脈高壓而MCTD通常輕度的增生和中度的肺動(dòng)脈擴(kuò)展，而繼發(fā)于SSc的者肺動(dòng)脈高壓通常是繼發(fā)于肺間質(zhì)纖維化病變。甲皺微循環(huán)MCTD和SSc類(lèi)似，但是開(kāi)展成肺動(dòng)脈高壓的危險(xiǎn)比后者大。11例無(wú)肺動(dòng)脈高壓和6例肺動(dòng)脈高壓尸解比較，兩組都有內(nèi)膜增生纖維化和血栓構(gòu)成。然而在肺動(dòng)脈高壓病人的血管直徑在200毫微米以上者彌漫性受累。1/24/202422華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議胸部表現(xiàn)胸部放射線(xiàn)檢查是多樣的，雙側(cè)基底部片狀浸潤(rùn)，胸腔積液，胸膜肥厚，非特異性肺炎，和部分肺不張。合并出血性肺泡炎和彌漫性出血性肺泡炎者，和毛細(xì)血管炎或感染有關(guān)。1/24/202423華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議肺部表現(xiàn)曾報(bào)道81例MCTD病人中有胸膜和肺受累占25%。包括呼吸困難〔16%〕胸痛7%，咳嗽5%。胸部放射學(xué)檢查顯示肺間質(zhì)病變19%，胸膜炎6%，肺浸潤(rùn)4%，胸膜增厚。最明顯的是單次呼吸一氧化碳彌散才干〔DLCO〕才干下降。肺間質(zhì)病變〔InterstitialLungDisease，ILD)通常進(jìn)展性加重，6年隨訪(fǎng)肺活量降低35%，DLCO下降43%。肺動(dòng)脈高壓是主要的死亡緣由。1/24/202424華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議X線(xiàn)與PET肺間質(zhì)病變是MCTD是最多見(jiàn)或常見(jiàn)的肺部并發(fā)癥。胸部X線(xiàn)或PET異常見(jiàn)于21－85%的病人。臨床表現(xiàn)限制性呼吸困難，DLCO減少，胸部放射線(xiàn)檢查肺底網(wǎng)狀陰影,肺部病變先發(fā)性在肺底部，隨著病情進(jìn)展開(kāi)展到肺尖部。1/24/202425華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議HRCT＆掃描MCTD以SSC為主的肺部更易出現(xiàn)蜂窩狀改動(dòng)。有報(bào)道144例經(jīng)高分辨CT〔HRCT〕檢測(cè)的MCTD，96例〔66.6%〕在活動(dòng)性肺間質(zhì)病變，其中75例〔78.1%〕有毛玻璃樣改動(dòng)。目前普遍以為HRCT是檢查MCTD早期肺間質(zhì)病變的金規(guī)范。99mTc-DTPA〔放射性锝99噴替酸〕氣溶膠吸入成像測(cè)定肺上皮通透性，對(duì)肺間質(zhì)病變敏感性較高，正常去除時(shí)間T1/2在60－80min之間。96例HRCT證明有肺間質(zhì)病變者掃描成像和去除實(shí)驗(yàn)均異常〔14.4－43.2min〕，治療半年后去除時(shí)間75/96(78.1%)正常。這一診斷技術(shù)雖然敏感，但對(duì)肺上皮病變無(wú)特異性。E.Bodolay,Rheumatology2005;44:6561/24/202426華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議肺功能檢查肺功能測(cè)定在活動(dòng)性ILD和非活動(dòng)性ILD以及非ILD病人之間并無(wú)顯著和差別，在96例活動(dòng)性ILD中只需33例〔34.3%〕有一氧化碳彌散才干〔DLCO)降低。70%的病人肺功能異常。Sullivan等前詹性研討了34例MCTD病人，DLCO顯著下降〔預(yù)測(cè)值的75%〕占72%。用力肺活量下降者34%，靜態(tài)血氧缺乏占21%?；叵胄苑治鲎C明在69%的病人DLCO是預(yù)測(cè)值的20－66%。一些證據(jù)證明DLCO是MCTD肺部受累的明顯目的。E.Bodolay,Rheumatology2005;44:6561/24/202427華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議腎臟受累不少見(jiàn)腎臟受累約為10－20%并且需求糖皮質(zhì)激素或細(xì)胞毒藥物治療。腎臟活組織檢查多為膜性小球腎病。有報(bào)道13例MCTD有免疫復(fù)合物腎小球腎炎，其中9例是膜性腎炎，系膜性，彌漫增殖性，膜性和小管間質(zhì)病變。彌漫性腎小球腎炎和本質(zhì)間質(zhì)性病變很少發(fā)生，通常為膜性腎小球腎病，有時(shí)也可引起腎病綜合征，但大多數(shù)患者沒(méi)有病癥。有些患者出現(xiàn)腎血管性高血壓危象，與硬皮病腎危象類(lèi)似。長(zhǎng)期腎臟病變可引起淀粉樣變和腎功能不全。1/24/202428華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議消化系統(tǒng)受累約60－80%的MCTD患者胃腸道受累，是重疊SSc的特征。一個(gè)21例食道受累的MCTD的研討，66%的患者有病癥，71%病人有壓力異常。食道受累的程度和硬皮病的程度有關(guān)聯(lián)，但是在MCTD那么不盡然。多數(shù)患者有食道功能妨礙和食道壓力改動(dòng)，這與皮膚硬化的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。1/24/202429華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議8．神經(jīng)系統(tǒng)CNS疾病并不多見(jiàn)，但是三叉神經(jīng)病變是常見(jiàn)的的問(wèn)題。頭痛是相對(duì)常見(jiàn)的病癥，主要是血管性頭痛，以偏頭痛居多。有些病人頭痛伴發(fā)熱有時(shí)有肌痛，有些表現(xiàn)類(lèi)似于濾過(guò)性病毒感染后遺癥。部分病人有腦膜刺激征，腦脊液檢查顯示無(wú)菌性腦膜炎，淋巴細(xì)胞、蛋白增高。其他神經(jīng)系統(tǒng)受累包括癲癇樣發(fā)作，器質(zhì)性精神綜合征，多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病變，腦栓塞和腦出血等。1/24/202430華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議10．血液系統(tǒng)＊MCTD血液學(xué)異常很常見(jiàn)。75%的患者有貧血，多數(shù)是慢性炎癥性貧血。*60%的病例Coombs’test陽(yáng)性，但明顯的溶血少見(jiàn)。和SLE一樣，白細(xì)胞減少，其中主要是淋巴細(xì)胞減少。血小板減少不多見(jiàn)。1/24/202431華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)血清抗U1snRNP抗體。早期以為是抗體是針對(duì)68KDU1RNP，后來(lái)確定是抗70KDU1RNP多肽抗體。MCTD病人血清中普遍有高球蛋白血癥，主要是本身抗體。IF-ANA和抗U1snRNP抗體是本病的特征。但是還存在其他本身抗體，包括抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體。顯著的特點(diǎn)是抗U1snRNP抗體。當(dāng)初Sharp等報(bào)道MCTD作為一種新的疾病時(shí)強(qiáng)調(diào)病人血清中有高滴度的斑點(diǎn)型IFANA，和抗RNP抗體，后來(lái)證明為抗U1RNP〔70KD，A，和C蛋白〕抗體。與SLE病人相比MCTD患者血清中的IF-ANA滴度非常高，可高達(dá)1：2560以上。Dani?lleHofetal.ArthritisResTher2005,7:R3021/24/202432華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議U1UNP抗體抗U1RNP抗體與MCTD和SLE病人雷諾景象親密相關(guān)，和腎臟損害呈負(fù)相關(guān)。高雷諾景象和低的腎臟損害也正是MCTD的特點(diǎn)。SLE病人血清中抗U1snRNP抗體包括IgG和IgM兩種，MCTD那么只需IgG而無(wú)IgM型抗U1RNP抗體?？乖瓫Q議簇定位發(fā)現(xiàn)MCTD和SLE有顯著的不同。U1-70KD蛋白和U1-A蛋白交融，在RNA結(jié)合U1-A蛋白區(qū)的短肽是MCTD血清的靶點(diǎn)，而不是SLE血清的靶點(diǎn)。而其他多肽那么是兩種病人血清都可以識(shí)別的。是高滴度的IgG抗U1snRNP抗體是MCTD特異性抗體。1/24/202433華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議診斷有四個(gè)MCTD的診斷規(guī)范，比較研討顯示Alarcon-Segovia和Villareal以及Kahn和Appelboom兩個(gè)規(guī)范的敏感性和特異性最好，分別為62.5和