除菌過濾質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估目錄前言風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估目的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估范圍風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組評(píng)估流程風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估方法（FMEA）說明過濾除菌的相關(guān)措施支持性文件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)論1.前言我公司凍干粉針劑生產(chǎn)車間，根據(jù)國(guó)家藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010版）附錄及產(chǎn)品特性、工藝流程及相應(yīng)法律制度要求，采用除菌過濾工藝生產(chǎn)無菌制劑，依據(jù)2010版GMP附錄第七十五條（非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合的要求）規(guī)定，本著對(duì)生產(chǎn)安全和有效性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以期對(duì)其生產(chǎn)安全風(fēng)險(xiǎn)能正確認(rèn)識(shí)并采取降低安全風(fēng)險(xiǎn)意見的控制措施，使生產(chǎn)質(zhì)量及風(fēng)險(xiǎn)降低到可以接受的水平。2.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估目的評(píng)估除菌過濾工藝的可靠性；提出降低預(yù)防微生物污染措施實(shí)施過程中可能發(fā)生質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的措施；根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果確定的驗(yàn)證活動(dòng)范圍及深度。本次評(píng)估僅限于對(duì)凍干粉針劑車間除菌過濾工藝可能存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，其它與除菌過濾無關(guān)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)不在此次評(píng)估范圍內(nèi)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組本次質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估項(xiàng)目為“除菌過濾工藝”，因此選擇的成員的資

質(zhì)應(yīng)對(duì)該項(xiàng)目有相適應(yīng)的科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)，為此特確定以下人員為本次質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組成員：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)彳姓名質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)彳姓名部門職務(wù)估小組成員組內(nèi)職務(wù)簽名日期評(píng)估流程列出公司在除菌過濾工藝采取的防止微生物污染的措施；對(duì)各項(xiàng)措施進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估：本次進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所用的方法遵循FMEA技術(shù)（失效模式與影響分析）；提出預(yù)防質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的措施，以及根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果確定的驗(yàn)證活動(dòng)范圍及深度。6?風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估方法（FMEA）說明進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所用的方法遵循FMEA技術(shù)（失效模式與影響分析），它包括以下幾點(diǎn)：風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)：可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整性的風(fēng)險(xiǎn)；2.風(fēng)險(xiǎn)判定：包括評(píng)估先前確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)的后果，其建立在嚴(yán)重程度、可能性及可檢測(cè)性上；

63嚴(yán)重程度（S）:主要針對(duì)可能危害產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)完整性的影響。嚴(yán)重程度分為五個(gè)等級(jí)：嚴(yán)重程度（S）描述毀滅性（5）直接影響產(chǎn)品質(zhì)量，此風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致產(chǎn)品不能使用，直接違反GMP原則，危害人體健康。嚴(yán)重（4）直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險(xiǎn)可導(dǎo)致產(chǎn)品不能使用；直接影響GMP原則，危害產(chǎn)品生產(chǎn)活動(dòng)。中等（3）影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險(xiǎn)可導(dǎo)致產(chǎn)品召回或退回，不符合GMP原則，可能引起檢杳或?qū)徲?jì)中產(chǎn)生偏差。微?。?）盡管不存在對(duì)產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關(guān)影響，但仍間接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險(xiǎn)可能造成資源的極度浪費(fèi)或?qū)ζ髽I(yè)形象產(chǎn)生較壞影響?？珊雎裕?）盡管此類風(fēng)險(xiǎn)不對(duì)產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)生較小影響6.4.可能性程度（P）:測(cè)定風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性。工藝/操作復(fù)雜性知識(shí)或小組提供的其他目標(biāo)數(shù)據(jù)，可獲得可能性的數(shù)值。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級(jí):可能性（P）描述發(fā)生率高（5）基本確定，每次均會(huì)發(fā)生。

發(fā)生率較高（4）必然的問題，幾乎每次都發(fā)生。發(fā)生率中度（3）反復(fù)出現(xiàn)的問題，通常會(huì)發(fā)生。發(fā)生率偏低（2）偶爾出現(xiàn)的問題，有時(shí)會(huì)發(fā)生。發(fā)生率低（1）不太可能出現(xiàn)的問題，或很少發(fā)生。6.5.可檢測(cè)性（D）:在潛在風(fēng)險(xiǎn)造成危害前，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的可能性，定義如下：可檢測(cè)性（D）描述無法檢測(cè)（5）不可能檢測(cè)到難檢測(cè) （4）問題總是檢測(cè)不到，沒有可行的檢測(cè)手段，可認(rèn)為是無法檢測(cè)到的能檢測(cè) （3）問題有時(shí)能被檢測(cè)到，但是更傾向于檢測(cè)不到。較易檢測(cè)（2）出了問題有方法能檢測(cè)到，發(fā)生的時(shí)候很有可能檢測(cè)到。易檢測(cè) （1）只要出了問題就能被檢測(cè)到。6.6.RPN（風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先系數(shù)）計(jì)算：將各不同因素相乘；嚴(yán)重程度*可能性程度*可檢測(cè)性=可獲得風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)（RPN=S*P*D）6.6.1.RPN>36或嚴(yán)重程度=5高風(fēng)險(xiǎn)水平：此為不可接受風(fēng)險(xiǎn)。必須盡快采用控制措施，通過提高可檢測(cè)性及降低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險(xiǎn)水平。驗(yàn)證應(yīng)先集中于確認(rèn)已采用控制措施且持續(xù)執(zhí)行。嚴(yán)重程度為5時(shí)，導(dǎo)致的高風(fēng)險(xiǎn)水平，必須將其降低至RPN最大等于1836>RPN>18中等風(fēng)險(xiǎn)水平：此風(fēng)險(xiǎn)要求采用控制措施，通過提高可檢測(cè)性及（或）降低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險(xiǎn)水平。所采用的措施可以是規(guī)程或技術(shù)措施，但均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。RPN<17低風(fēng)險(xiǎn)水平：此風(fēng)險(xiǎn)水平為可接受，無需采用額外的控制措施。過濾除菌的相關(guān)措施凍干粉針劑產(chǎn)品依據(jù)產(chǎn)品特性以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。過濾除菌采用0.22ym（或0.2ym）的除菌過濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。除菌過濾器及濾芯在使用前經(jīng)過滅菌處理，滅菌參數(shù)及效果經(jīng)過驗(yàn)證確認(rèn)。除菌過濾器在使用前及使用后均對(duì)其進(jìn)行濾芯完整性測(cè)試，以便保證過濾過程的完整性。測(cè)試方法采用起泡點(diǎn)試驗(yàn)法，測(cè)試結(jié)果均有記錄。除菌過濾器濾芯按每一品種采用專用濾芯，防止了污染及交叉污染。規(guī)定濾芯最大使用次數(shù)，防止因過度使用造成的風(fēng)險(xiǎn)因素。親水性濾芯的更換（濾芯的完整性合格的情況下）洗瓶機(jī)循環(huán)水過濾器濾芯正常生產(chǎn)時(shí)每?jī)芍芨鼡Q一次，若壓差超過規(guī)定范圍應(yīng)及時(shí)清洗和更換。在線滅菌的濾芯（如藥液二級(jí)過濾系統(tǒng)的濾芯）一級(jí)濾芯每次使用更換新濾芯，更換下的濾芯用于二級(jí)過濾使用。工藝用水的過濾器或?yàn)V芯每半年更換一次。疏水性濾芯的更換（濾芯的完整性合格的情況下）聚丙烯疏水性濾芯每?jī)赡旮鼡Q一次聚四氟乙烯疏水性濾芯每一年更換一次7.4.過濾除菌工藝應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，每次過濾壓力采用0.20MPa,防止因過壓力過大造成的風(fēng)險(xiǎn)因素。7.5.每一品種過濾除菌時(shí)間均不得超過4小時(shí)，防止因使用時(shí)間過長(zhǎng)造成的風(fēng)險(xiǎn)因素。支持性文件序號(hào)文件名稱文件編號(hào)備注1過濾器濾芯使用管理標(biāo)準(zhǔn)2除菌過濾系統(tǒng)完整性測(cè)試SOP3Integtest4.0型完整性測(cè)試用使用SOP4相關(guān)工藝文件詳見具體產(chǎn)品工藝類文件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估實(shí)施評(píng)估要點(diǎn)濾芯材質(zhì)。除菌過濾過程。濾芯處理。過濾器處理。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估實(shí)施內(nèi)容：

除菌過濾質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析采取措施前編號(hào)子步驟風(fēng)險(xiǎn)影響S原因P控制措施DRPN風(fēng)險(xiǎn)水平采取的措01濾芯材質(zhì)溶出物質(zhì)可能會(huì)對(duì)使用者造成危害5材質(zhì)不適用3按產(chǎn)品特點(diǎn)選用合適材質(zhì)且經(jīng)第三方檢測(cè)460咼風(fēng)險(xiǎn)按現(xiàn)有文件執(zhí)行額外措施。細(xì)菌存活能力影響藥品質(zhì)量5材質(zhì)不適用3按產(chǎn)品特點(diǎn)選用合適材質(zhì)且經(jīng)第三方檢測(cè)460咼風(fēng)險(xiǎn)按現(xiàn)有文件執(zhí)行額外措施。細(xì)菌截留能力影響截留效果4材質(zhì)不適用2選用合適材質(zhì)且經(jīng)第三方檢測(cè)324中等風(fēng)險(xiǎn)按現(xiàn)有文件執(zhí)行額外措施。濾芯重復(fù)使用細(xì)菌截留能力影響截留效果4材質(zhì)不適用2選用合適材質(zhì)且經(jīng)第三方檢測(cè)324中等風(fēng)險(xiǎn)按現(xiàn)有文件執(zhí)行額外措施。與藥物的相溶性影響藥品質(zhì)量5材質(zhì)不適用3選用合適材質(zhì)且經(jīng)過企業(yè)驗(yàn)證460咼風(fēng)險(xiǎn)按現(xiàn)有文件執(zhí)行額外措施。02除菌過濾人員操作的不規(guī)范。無法達(dá)到除菌目的，污染產(chǎn)品5人員變更、人員培訓(xùn)不到位或未嚴(yán)格執(zhí)行清潔程序。2人員必須經(jīng)培訓(xùn)合格后方能上崗操作220咼風(fēng)險(xiǎn)按現(xiàn)有文件執(zhí)行額外措施。過濾前藥液帶菌量過多細(xì)菌無法全部截留5配液過程引入11、 控制原輔料帶菌量2、 生產(chǎn)器具按要求清潔滅菌3、 過濾后檢查無菌315咼風(fēng)險(xiǎn)按現(xiàn)有文件執(zhí)行額外措施。

過濾壓力過大影響截留效果，可能造成產(chǎn)品污染4未按要求操作2QA檢查，監(jiān)控工藝參數(shù)216低風(fēng)險(xiǎn)按現(xiàn)有文件執(zhí)行額外措施。無減壓閥5安裝壓縮空氣減壓閥120中等風(fēng)險(xiǎn)按現(xiàn)有文件執(zhí)行額外措施。過濾時(shí)間過長(zhǎng)影響截留效果，可能造成產(chǎn)品污染4藥液過量1按生產(chǎn)量選擇合適過濾器14低風(fēng)險(xiǎn)按現(xiàn)有文件執(zhí)行額外措施。壓力不足1安裝配套的壓縮空氣系統(tǒng)14低風(fēng)險(xiǎn)按現(xiàn)有文件執(zhí)行額外措施。潔凈區(qū)環(huán)境超標(biāo)可能會(huì)污染過濾后藥液，從而污染產(chǎn)品5空調(diào)系統(tǒng)存在21、 制訂合理的維護(hù)保養(yǎng)制度2、 定期維護(hù)保養(yǎng)，定期監(jiān)控330咼風(fēng)險(xiǎn)按現(xiàn)有文件執(zhí)行額外措施。為定期滅菌消毒21、 制定合理的消毒周期2、 定期進(jìn)行消毒處理，定期監(jiān)控330咼風(fēng)險(xiǎn)按現(xiàn)有文件執(zhí)行額外措施。濾芯濾芯清潔火菌不徹底微生物污染產(chǎn)品5未嚴(yán)格執(zhí)行