臨床試驗(yàn)的隨機(jī)與盲法1精選課件臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則設(shè)計(jì)原則隨機(jī)randomization對(duì)照control重復(fù)replication盲法blinding實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三原則2精選課件隨機(jī)化含義樣本是隨機(jī)抽取，總體的每一個(gè)觀察單位都有同等的機(jī)會(huì)被選入樣本中來，使樣本具有較好的代表性，使其誤差大小可以估計(jì)（這里的總體是符合根據(jù)假設(shè)規(guī)定的入選標(biāo)準(zhǔn)的有限總體）受試對(duì)象被隨機(jī)分配，各處理組間均衡受試對(duì)象有同等的機(jī)會(huì)進(jìn)行分組，接受不同的試驗(yàn)順序/處理。3精選課件隨機(jī)化作用通過隨機(jī)，均衡干擾因素的影響，使試驗(yàn)組和對(duì)照組具有均衡可比性，控制試驗(yàn)誤差；避免主觀安排帶來的偏倚；選擇性偏倚4精選課件

隨機(jī)≠隨便病人的選擇性：對(duì)醫(yī)院、治療醫(yī)生、藥物醫(yī)生的選擇性：對(duì)病人分組其他：疾病自身的規(guī)律、病人的年齡、性別等后果：影響療效的判斷；由于不隨機(jī)，各組差異不符合概率論和統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，使統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果無效5精選課件隨機(jī)化方法簡單隨機(jī)化區(qū)組隨機(jī)化分層隨機(jī)化動(dòng)態(tài)6精選課件常用的隨機(jī)化方法---簡單隨機(jī)化(完全隨機(jī)分組)方法：擲硬幣隨機(jī)數(shù)字表計(jì)算機(jī)軟件產(chǎn)生的偽隨機(jī)數(shù)特點(diǎn)：小樣本臨床試驗(yàn)，組間不均衡性較大（使檢驗(yàn)效能降低，降低可信度）；隨著樣本量增大，組間均衡性變好7精選課件舉例-18精選課件常用的隨機(jī)化方法---區(qū)組隨機(jī)化區(qū)組（block）：由若干特征相似的試驗(yàn)對(duì)象組成區(qū)組隨機(jī)：每個(gè)區(qū)組內(nèi)的處理順序要隨機(jī)受試對(duì)象按區(qū)組因素排序、編號(hào)：動(dòng)物體重由輕到重，時(shí)間由前到后9精選課件常用的隨機(jī)化方法---區(qū)組隨機(jī)化同一區(qū)組（block）中各組病人數(shù)相等區(qū)組大?。ㄩL度）是處理數(shù)的倍數(shù)特點(diǎn)：1、各治療組例數(shù)接近或相等；2、不能保證重要預(yù)后因素在各治療組間的分布；10精選課件常用的隨機(jī)化方法---區(qū)組隨機(jī)化以三種處理為例：對(duì)每個(gè)區(qū)組內(nèi)的隨機(jī)數(shù)排序，規(guī)定由小到大分別對(duì)應(yīng)ABC組11精選課件常用的隨機(jī)化方法---分層隨機(jī)化分層目的：使某些對(duì)結(jié)果影響較重的因素在各組分布盡可能相同（均衡）分層因素選擇：性別、疾病的類型、病程、中心等；12精選課件常用的隨機(jī)化方法---分層隨機(jī)化分層因素的數(shù)量和分級(jí)：不宜太多，否則組合太多且病人收集有一定困難分層隨機(jī)化方法：各層分別隨機(jī)，可用簡單隨機(jī)或區(qū)組隨機(jī)分層隨機(jī)化安排：病人入選時(shí)首先確定屬于哪一層，然后根據(jù)該層的隨機(jī)表安排。13精選課件舉例-314精選課件動(dòng)態(tài)隨機(jī)含義：臨床試驗(yàn)過程中每例病人分到各組的概率不適固定不變的，而是根據(jù)一定的條件進(jìn)行調(diào)整的方法；有效地保證各試驗(yàn)組間例數(shù)和某些重要預(yù)后因素一致；15精選課件最小化法優(yōu)點(diǎn)：保證各試驗(yàn)組基線的多種預(yù)后因素相等或接近；增加可信度、減少誤差，提高檢驗(yàn)效能；缺點(diǎn)：分組過程復(fù)雜化；產(chǎn)生選擇性偏倚；適用：小樣本臨床試驗(yàn)（抗癌藥物的研究）16精選課件舉例-417精選課件舉例-418精選課件盲法1、含義：盲法的對(duì)象；2、避免偏倚；19精選課件盲法的優(yōu)點(diǎn)減少偏性

客觀評(píng)價(jià)不良事件：安慰劑組的病人也會(huì)報(bào)告不良事件

關(guān)于減少偏性設(shè)計(jì)階段：隨機(jī)化---評(píng)價(jià)：均衡性實(shí)施階段盲法實(shí)驗(yàn)條件的統(tǒng)一20精選課件1、單盲1、所謂單盲實(shí)驗(yàn)是指只有研究者知道分組情況，研究對(duì)象不知道自己屬于哪一組。2、這種盲法的優(yōu)點(diǎn)是研究者可以更好地觀察了解研究對(duì)象，必要時(shí)可以及時(shí)處理研究對(duì)象可能發(fā)生的意外問題，并且可以避免研究對(duì)象的主觀因素所帶來得偏倚。21精選課件2、雙盲1、雙盲試驗(yàn)是指執(zhí)行研究者和研究對(duì)象都不知道每個(gè)對(duì)象被分配到哪一組，需要有第三者來負(fù)責(zé)安排、控制整個(gè)試驗(yàn)。2、這種盲法主要用于藥物臨床試驗(yàn)研究。它的優(yōu)點(diǎn)是可以避免研究者和研究對(duì)象的主觀因素所帶來的偏倚。3、缺點(diǎn)是方法復(fù)雜，較難實(shí)行。一旦研究對(duì)象在試驗(yàn)過程中發(fā)生事先未預(yù)料到的意外反應(yīng)，需要采取緊急醫(yī)療措施時(shí)，負(fù)責(zé)此項(xiàng)試驗(yàn)研究的第三者若不能及時(shí)查出此對(duì)象所在的組別，將耽誤對(duì)研究對(duì)象處理的時(shí)機(jī)。22精選課件3、三盲1、三盲試驗(yàn)是不僅研究者和研究對(duì)象不了解分組情況，而且負(fù)責(zé)資料收集和分析的第三者也不了解分組情況。2、這樣可以更客觀地評(píng)價(jià)反映情況，但人們對(duì)使用三盲試驗(yàn)尚有不同看法。23精選課件分組隱藏1、又稱序列隱藏，指隨機(jī)化試驗(yàn)中，產(chǎn)生的隨機(jī)序號(hào)被保密；其他人無法猜出下一個(gè)序列號(hào)，從而知道下一個(gè)病人被分到哪個(gè)治療組；2、實(shí)施分組人員(試驗(yàn)設(shè)計(jì)者和統(tǒng)計(jì)分析人員)不能納入受試對(duì)象；由于人為因素，會(huì)產(chǎn)生選擇性偏倚；(入組分配，治療結(jié)果被夸大）3、分組隱藏所有試驗(yàn)都可以做到，（有些情況盲法做不到）24精選課件盲法與分組隱藏區(qū)別1、分組隱藏避免選擇性偏倚；2、盲法避免避免對(duì)結(jié)果測(cè)量和分析產(chǎn)生影響；25精選課件對(duì)受試者實(shí)施盲法？1、病人配合；2、心里影響；3、較高期望，夸大效應(yīng)；26精選課件對(duì)研究者實(shí)施盲法？1、個(gè)人情感；2、差別治療；3、藥物劑量的調(diào)整；4、不同治療組病人；27精選課件評(píng)價(jià)者設(shè)盲？1、主觀偏倚；（臨床終點(diǎn)指標(biāo)）2、客觀指標(biāo)不客觀；28精選課件盲法的實(shí)施1．安慰劑的制備：要求：安慰劑除不含有效成分外，在各方面與所用試驗(yàn)藥物一致（顏色、味道、大小、形狀），至少保證病人和醫(yī)生無法區(qū)別。一般片劑、膠囊易做，液體制劑較難制備：資格單位，需要經(jīng)過檢驗(yàn)安慰劑使用的一些問題：倫理問題2．編制隨機(jī)數(shù)字表：第三方統(tǒng)計(jì)師3．根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行藥物編碼和包裝：不參加實(shí)驗(yàn)的第三方29精選課件盲法的實(shí)施4.隨機(jī)數(shù)字表的保存：密封，由制作者、sponsor或SDA（協(xié)作員）保存

盲底：藥品按照處理編碼進(jìn)行分配包裝后的保密文件；5.病人篩選：篩選號(hào)，進(jìn)行篩選評(píng)價(jià)6.符合方案的病人進(jìn)入隨機(jī)化，按順序分配隨機(jī)號(hào)，發(fā)給相應(yīng)藥物7.開始臨床觀察…

…

8.

臨床觀察完成…

…9.數(shù)據(jù)整理和分析30精選課件盲法的實(shí)施---揭盲10.雙盲試驗(yàn)的揭盲打開隨機(jī)數(shù)字表信封輸入隨機(jī)數(shù)字并完成分析得知試驗(yàn)組和對(duì)照組療效的差別完成統(tǒng)計(jì)分析31精選課件中央隨機(jī)化1、在系統(tǒng)中，負(fù)責(zé)隨機(jī)化的統(tǒng)計(jì)師在后臺(tái)事先設(shè)計(jì)好隨機(jī)化參數(shù)，由系統(tǒng)生成隨機(jī)分配表，藥物編號(hào)信息也輸入到系統(tǒng)后臺(tái)藥物庫。2、研究者通過電話或網(wǎng)絡(luò)訪問服務(wù)器，輸入入組患者的信息后，由系統(tǒng)根據(jù)隨機(jī)分配表給出相應(yīng)的藥物編號(hào)。3、研究者和受試者均只知道隨機(jī)號(hào)和藥物包裝號(hào)，而不知道這些號(hào)碼所代表的治療方案，有效保證了盲法的實(shí)施。4、同一受試者不同訪視，藥品編號(hào)不同；5、適用試驗(yàn)周期長，分批次準(zhǔn)備藥物；32精選課件應(yīng)急信件1、保障受試者安全；2、受試者組別；3、緊急破盲；33精選課件揭盲1、試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，對(duì)每個(gè)受試者號(hào)碼，接受治療方案，進(jìn)行解密；2、干預(yù)措施與發(fā)放藥物記錄，按試驗(yàn)組與對(duì)照組將資料分類；34精選課件一次揭盲和二次揭盲一次揭盲：受試者分為A、B;比較；二次揭盲：分出試驗(yàn)組，對(duì)照組；兩組樣本例數(shù)不等，只需一次揭盲；拍照存檔；35精選課件第二章樣本量估算36精選課件1、意義合適的樣本量有助于研究者用最合理的資源獲得最可靠的研究結(jié)果或發(fā)現(xiàn)有意義的臨床差異；科研對(duì)象的各項(xiàng)指標(biāo)都存在變異性，如果某一項(xiàng)指標(biāo)的變異幅度較大，樣本過小，結(jié)果就不穩(wěn)定；樣本量過大，研究條件難以控制，并造成人力、物力和時(shí)間上的浪費(fèi)。合理的樣本量估算：保證研究結(jié)論具有一定可靠性條件下確定的最小觀察單位數(shù)；37精選課件三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)38精選課件1、變異度1、總體中（樣本）所包含個(gè)體之間的差異程度；2、總體保準(zhǔn)差（σ）或總體率()分別反映計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料的變異程度；實(shí)際工作中以樣本標(biāo)準(zhǔn)差s和樣本率p代替；3、估計(jì)方法：預(yù)實(shí)驗(yàn)、以往臨床經(jīng)驗(yàn)、資料；39精選課件2、變異度與樣本量關(guān)系1、個(gè)體變異度較大時(shí)，同時(shí)獲得一定的精確度水平，所需樣本量越大；2、個(gè)體變異度?。▊€(gè)體趨近同質(zhì)），獲得同樣精確度水平，所需樣本量越小；40精選課件精確度（準(zhǔn)確度）1、測(cè)量值之間一致程度以及與其“真值”的接近程度；2、測(cè)量隨機(jī)誤差和系統(tǒng)誤差的綜合反映；3、總體均數(shù)（率）置信區(qū)間長度：即總體真實(shí)值估計(jì)范圍大?。?1精選課件如何提高參數(shù)估計(jì)準(zhǔn)確性1、減少研究個(gè)體之間的變異度（制定嚴(yán)格的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)）2、增加樣本量（獲得更多總體信息）42精選課件把握度(檢驗(yàn)效能）是用數(shù)量描述的事物現(xiàn)象之間如果確定有一個(gè)真正的差別存在，能被顯著性檢驗(yàn)所檢出的概率。數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)用β表示Ⅱ型錯(cuò)誤的概率，1-β稱為把握度。做研究設(shè)計(jì)時(shí)，如果要求檢出差別顯著性的把握度