關(guān)于免疫因素在瘢痕形成中的作用

【關(guān)鍵詞】免疫因素;瘢痕;形成;作用增生性瘢痕(hypertrophicscar，HS)和瘢痕疙瘩(keloid，K)是臨床常見兩種瘢痕組織，兩者的臨床特征相互重疊，很難把它們明確地區(qū)分開，統(tǒng)稱為病理性瘢痕。迄今為止病理性瘢痕的病因和發(fā)病機(jī)制仍不甚清楚，愈來愈多的臨床及實(shí)驗(yàn)證明免疫因素在病理性瘢痕的形成上起著重要的作用。增生性瘢痕，特別是瘢痕疙瘩被切除后迅速復(fù)發(fā)，并有繼續(xù)增大的表現(xiàn)，這與機(jī)體的免疫反應(yīng)十分相似，即機(jī)體暴露在某抗原下致敏產(chǎn)生免疫記憶，當(dāng)再次與原抗原接觸后就會(huì)激活體液免疫和細(xì)胞免疫，發(fā)生遲發(fā)型超敏免疫反應(yīng)。瘢痕疙瘩具有持續(xù)增殖、浸潤擴(kuò)大的特征，但當(dāng)將其切下后移植于無胸腺小鼠，則可見病灶逐漸縮小，說明瘢痕過度加速生長需要不斷的免疫刺激。感染創(chuàng)面愈合后形成的瘢痕較為嚴(yán)重，而創(chuàng)傷早期的炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞和朗格罕細(xì)胞與感染的發(fā)生有密切關(guān)系，都反映出免疫因素對瘢痕形成與發(fā)展的影響。支持瘢痕形成的免疫學(xué)病因證據(jù)[1]還表現(xiàn)在瘢痕組織中的膠原纖維周圍有大量免疫球蛋白(如IgG、IgA、IgM、IgE)沉積。局部免疫反應(yīng)在病理性瘢痕的形成上起著重要的作用，細(xì)胞免疫反應(yīng)系統(tǒng)是傷口愈合中調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)合成的主要因素，瘢痕疙瘩組織中有大量的白細(xì)胞浸潤，組織中α趨化因子(CXC)的含量增加，樹突狀細(xì)胞表達(dá)趨化因子受體(CXCR2)增加，表明細(xì)胞介導(dǎo)的MHC-Ⅱ類免疫應(yīng)答在病理性瘢痕的發(fā)生發(fā)展中起了重要作用，而細(xì)胞因子作為免疫遞質(zhì)參與瘢痕的形成過程，是免疫細(xì)胞發(fā)揮作用的重要中間媒介，這其中包括轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)、干擾素(IFN)及白介素(IL)等，越來越多的研究表明它們在創(chuàng)傷愈合及瘢痕形成中發(fā)揮著非常重要的作用。1瘢痕形成與免疫細(xì)胞參與創(chuàng)面愈合免疫反應(yīng)的細(xì)胞有皮膚自身的郎格罕細(xì)胞(LangerhansCell)和肥大細(xì)胞(MastCell)以及創(chuàng)傷初期血液來源的巨噬細(xì)胞(MacrophageCell)與淋巴細(xì)胞(Lymphocyte)。免疫細(xì)胞近年來研究表明[2]：表皮郎格罕細(xì)胞和真皮肥大細(xì)胞表面具有相同的IgE-Fc受體。瘢痕疙瘩可能與郎格罕細(xì)胞和肥大細(xì)胞關(guān)系密切。1.1朗格罕細(xì)胞(LangerhansCell)隨著免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)及分子生物學(xué)的發(fā)展，對表皮郎格罕細(xì)胞有了更新的認(rèn)識，郎格罕細(xì)胞又稱樹突狀細(xì)胞(DendriticCell，DC)是一類重要的專職抗原提呈細(xì)胞(Antigen-presentingcells，APC)，具有活化幼稚T淋巴細(xì)胞的功能，同時(shí)自身又高表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅱ類分子。Kohn等[3]使用電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)正常表皮內(nèi)27%的郎格罕細(xì)胞接近基底層，65%位于表皮中部，8%位于上部。郎格罕細(xì)胞是表皮細(xì)胞中惟一具有IgE-Fc受體、IgG-Fc受體、C3受體及Ia抗原的免疫活性細(xì)胞，它能介導(dǎo)混合表皮細(xì)胞-淋巴細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)(ME-CLR)，誘導(dǎo)出殺傷性T細(xì)胞，并具有抗原呈遞作用，具有吞噬細(xì)胞的功能，故被稱為表皮巨噬細(xì)胞。表皮郎格罕細(xì)胞表面的IgE-Fc受體是一種多聚復(fù)合體，其肽鏈結(jié)構(gòu)與嗜堿粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞的IgE-Fc受體相同，這提示:郎格罕細(xì)胞與IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)有密切關(guān)系。1990年King等[4]報(bào)道在皮膚遲發(fā)變態(tài)反應(yīng)早期即有郎格罕細(xì)胞的聚集。1995年，Maurer等[5]報(bào)告表皮郎格罕細(xì)胞是皮膚抗原呈遞細(xì)胞(Anti-gen-PresentingCell)，其表面具有IgE-Fc受體，當(dāng)抗原與抗原呈遞細(xì)胞的IgE-Fc受體接觸后，將抗原呈遞給T淋巴細(xì)胞，使T淋巴細(xì)胞發(fā)生抗原過敏、建立記憶，當(dāng)相同抗原再次侵入機(jī)體時(shí)，抗原呈遞機(jī)制發(fā)揮作用，在抗原穿入的部位發(fā)生炎癥反應(yīng)，這稱為遲發(fā)型超敏反應(yīng)(delayedhypersens)。白介素-1(IL-1)是巨噬細(xì)胞分泌的多肽類細(xì)胞因子，郎格罕細(xì)胞也可產(chǎn)生，IL-1與細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，能趨化角質(zhì)細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，有報(bào)道[6]認(rèn)為，應(yīng)用IL-1后，成纖維細(xì)胞合成彈力纖維的數(shù)量明顯增加，在創(chuàng)傷組織修復(fù)過程中起著重要作用，但當(dāng)作用過度時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致瘢痕的過度增生。因此，郎格罕細(xì)胞在瘢痕形成過程中起著重要作用。1.2肥大細(xì)胞增生性瘢痕組織中肥大細(xì)胞數(shù)量顯著增多，肥大細(xì)胞以脫顆粒方式分泌組胺等多種生物活性物質(zhì)，在其顆粒中還含有TGF-β、TNF-α、bFGF、IL-1、IL-4等細(xì)胞因子可刺激成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成。肥大細(xì)胞中的絲氨酸蛋白酶使成纖維細(xì)胞失去接觸性抑制作用。Yamamoto等[7]研究證實(shí)，成纖維細(xì)胞來源的干細(xì)胞因子(SCF)可呈劑量和時(shí)間依賴性上調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)在肥大細(xì)胞中的合成和表達(dá)，后者又反過來增強(qiáng)成纖維細(xì)胞α(I)膠原mRNA表達(dá)。提示肥大細(xì)胞和成纖維細(xì)胞通過其分泌和釋放生長因子的相互作用，在瘢痕過度增殖過程中發(fā)揮重要作用。IgE介導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放的介質(zhì)可致瘢痕疙瘩生長。不同種族、性別和年齡的瘢痕疙瘩的發(fā)生率與血清總IgE水平呈正相關(guān)。肥大細(xì)胞被IgE激活釋放出含有組胺、肝素、5-羥色胺、酸性水解酶、中性蛋白酶、促胰酶等的胞漿顆粒。瘢痕疙瘩中組胺水平增高，組胺能通過體內(nèi)成纖維細(xì)胞增加膠原的合成。組胺也是賴胺酰氧化酶的競爭抑制劑，降低此酶活性可造成異常膠原聯(lián)結(jié)并使瘢痕疙瘩中可溶性膠原量增加。1.3巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞作為皮膚免疫系統(tǒng)的主要成員，巨噬細(xì)胞在愈合纖維化的過程中作用明顯。損傷后，血液中的單核細(xì)胞在多種炎癥遞質(zhì)的趨化作用下轉(zhuǎn)化成巨噬細(xì)胞，吞噬和清除損傷的細(xì)胞，同時(shí)釋放多種細(xì)胞因子(TGF、IL、TNF、PDGF)和酶類(膠原酶、彈性蛋白酶、纖溶酶原激活物)。它們對成纖維細(xì)胞的增殖、膠原的合成以及血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂、遷移和血管化等多個(gè)方面起調(diào)節(jié)作用。瘢痕組織中含有大量的巨噬細(xì)胞，充分說明它在瘢痕形成過程中的重要作用，但由于目前對細(xì)胞因子的多樣性及相互間的復(fù)雜關(guān)系的認(rèn)識尚不夠完善，使巨噬細(xì)胞在瘢痕形成中具體的生物學(xué)意義難以界定。1.4淋巴細(xì)胞增生性瘢痕形成過程中，血管周圍有大量的細(xì)胞外滲現(xiàn)象，而外滲的細(xì)胞多為T淋巴細(xì)胞，免疫細(xì)胞化學(xué)研究證實(shí):增生性瘢痕與外周血中的CD3陽性T細(xì)胞和CD25呈陽性表達(dá)的細(xì)胞有關(guān)。T淋巴細(xì)胞通過釋放干擾素(IFN)影響成纖維細(xì)胞增殖活性和膠原的沉積。并通過對局部組織中巨噬、單核等免疫細(xì)胞活性的影響，改變微環(huán)境中細(xì)胞因子的成分和含量，使愈合的結(jié)局發(fā)生變化。2瘢痕形成與免疫因子免疫因子包括免疫球蛋白、生長因子等。2.1免疫球蛋白免疫球蛋白包含IgG、IgA、IgM、IgE等，其中IgE與瘢痕發(fā)生關(guān)系密切。IgE與肥大細(xì)胞上的受體結(jié)合后，釋放組胺、肝素和蛋白酶等。組胺能促進(jìn)體內(nèi)成纖維細(xì)胞的生長，膠原的合成，競爭抑制賴胺酰羥化酶，阻礙膠原分子內(nèi)和分子間的醛胺縮合反應(yīng)，使三螺旋結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和膠原的溶解性發(fā)生改變，引起分子異常的交聯(lián)，促進(jìn)基質(zhì)更新。Smith等[8]研究發(fā)現(xiàn)，增生性瘢痕中免疫球蛋白IgE的表達(dá)水平明顯高于正常皮膚，可能與IgE介導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放遞質(zhì)使組織過度生長有關(guān)。2.2生長因子生長因子都是由免疫活性細(xì)胞產(chǎn)生的與瘢痕關(guān)系密切的細(xì)胞因子，能上調(diào)或下調(diào)成纖維細(xì)胞及表皮細(xì)胞的活性。而且可以通過抑制纖維連接素的產(chǎn)生，間接增加真皮內(nèi)成纖維細(xì)胞膠原酶的合成。除此之外，細(xì)胞因子作為免疫遞質(zhì)參與瘢痕的形成過程，是免疫細(xì)胞發(fā)揮作用的重要中間媒介，包括轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)、血小板衍化生長因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、干擾素(IFN)、胰島素樣生長因子(IGF-1)及白介素(IL)等，越來越多的研究表明它們在創(chuàng)傷愈合及瘢痕形成中發(fā)揮著非常重要的作用。2.2.1轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)TGF-β是一組具有多種生物活性的蛋白多肽，它廣泛存在于機(jī)體正常組織細(xì)胞中。目前已經(jīng)鑒定出5種不同分子類型的TGF-β，即TGF-β1~5。在哺乳動(dòng)物中存在3種形式的TGF-β即TGF-β1，2，3。許多研究表明TGF-β能誘導(dǎo)肉芽組織的形成，促進(jìn)創(chuàng)面的愈合，但TGF-β的過量表達(dá)和持續(xù)的高濃度可能成為瘢痕形成的重要原因。TGF-β1被認(rèn)為是促進(jìn)纖維化發(fā)展的最重要的生長因子，它既可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成又可抑制其降解，在HS組織中，成纖維細(xì)胞Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA表達(dá)增強(qiáng)的同時(shí)，TGF-βmRNA陽性的成纖維細(xì)胞也明顯增高，提示TGF-β可能通過旁分泌和自分泌方式上調(diào)HS成纖維細(xì)胞Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA的表達(dá)。在培養(yǎng)成纖維細(xì)胞中加入TGF-β后，Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA表達(dá)明顯增強(qiáng)，表明TGF-β的表達(dá)是誘導(dǎo)瘢痕形成的重要生長因子[9]。在胎兒創(chuàng)傷的無瘢痕愈合研究中發(fā)現(xiàn)，胎兒創(chuàng)傷愈合過程中缺乏TGF-β的表達(dá)，但在胎兒皮膚傷口中加入外源性TGF-β，則可產(chǎn)生瘢痕。有人通過觀察TGF-β在不同階段皮膚組織中的定位及表達(dá)量，進(jìn)一步證實(shí)妊娠早期胎兒創(chuàng)面無瘢痕愈合可能與TGF-β低表達(dá)有關(guān);在妊娠晚期胎兒和成人皮膚中TGF-β量升高，可能通過激活α-平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)、增大肌成纖維細(xì)胞的數(shù)量，使創(chuàng)面愈合后形成瘢痕。實(shí)驗(yàn)表明[10]，TGF-β及其下游物質(zhì)均能促進(jìn)瘢痕的形成。目前，TGF-β1，2均為肯定的誘導(dǎo)纖維化的細(xì)胞因子。已有研究證實(shí)應(yīng)用TGF-β中和抗體，能減少皮膚創(chuàng)面的瘢痕形成，這為瘢痕的預(yù)防和治療提供了一條途徑。在皮膚受傷早期，將TGF-β中和抗體應(yīng)用于創(chuàng)面可減少TGF-β的活性，從而阻止成纖維細(xì)胞的分裂增殖和膠原等ECM的合成與分泌，預(yù)防瘢痕的出現(xiàn)。進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)運(yùn)用TGF-β1和TGF-β2復(fù)合抗體比單用其中一種效果好。TGF-β3的生物學(xué)特征與TGF-β1和TGF-β2完全不同，它對TGF-β1和TGF-β2具有負(fù)調(diào)節(jié)作用，因此可以利用TGF-β3的這一特性來預(yù)防和治療HS。應(yīng)用反義TGF-β寡核苷酸限制TGF-β基因表達(dá)也能減少瘢痕的形成，其他限制TGF-β分泌的藥物可能對瘢痕的形成也有一定的抑制作用。2.2.2結(jié)締組織生長因子(CTGF)結(jié)締組織生長因子(CTGF)是一種在纖維化疾病中發(fā)揮重要作用的生長因子，人們發(fā)現(xiàn)除了TGF-β是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的關(guān)鍵點(diǎn)外，CTGF也是一種至關(guān)重要的致纖維化因子。1991年Bradham等[11]通過應(yīng)用抗血小板源生長因子抗體篩選人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞cDNA文庫時(shí)，首次發(fā)現(xiàn)了人類CTGF。它是一種富含半胱氨酸的長度為349個(gè)氨基酸的多肽，分子量約為36～38KD，是即刻早期基因(immediateearlygene)CCN(CTGF、Cef10/cyr61和Nov)表達(dá)的家族中的一個(gè)成員，主要由成纖維細(xì)胞等間質(zhì)細(xì)胞分泌產(chǎn)生。它的作用主要表現(xiàn)為促進(jìn)細(xì)胞增殖、介導(dǎo)細(xì)胞粘附、刺激細(xì)胞遷移、促進(jìn)細(xì)胞存活、促進(jìn)肉芽組織形成和纖維化、促進(jìn)軟骨及骨骼發(fā)育和促進(jìn)新生血管形成等。在生理狀態(tài)下，機(jī)體組織間質(zhì)細(xì)胞可有基礎(chǔ)量的CTGF分泌;在病理狀態(tài)下，CTGF的過度表達(dá)與某些增生性或纖維化性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，在間質(zhì)細(xì)胞中CTGF可以快速選擇性地被TGF-β1誘導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1可以直接激活CTGF基因的轉(zhuǎn)錄，在CTGF的啟動(dòng)子序列128～162的位置上存在著一個(gè)重要的TGF-β1調(diào)控元件，后者的點(diǎn)突變可以導(dǎo)致TGF-β1活性的完全喪失。故認(rèn)為CTGF是TGF-β1致纖維化作用的下游效應(yīng)介質(zhì)，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)基因的表達(dá)[12]。最近研究表明，在體外CTGF能夠像TGF-β1一樣直接誘導(dǎo)結(jié)締組織細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的合成，即在CTGF的作用機(jī)制中存在著不依賴于smad的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，而后者是TGF-β1作用機(jī)制的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子[13]。Igarashi等[14]通過原位雜交方法發(fā)現(xiàn)在HS組織中部分成纖維細(xì)胞具有CTGFmRNA陽性表達(dá)信號，從基因水平證實(shí)了HS形成過程中CTGF表達(dá)的增高。由此可以推測，在HS纖維化進(jìn)程中存在著CTGF高轉(zhuǎn)錄水平的持續(xù)存在，進(jìn)而翻譯成CTGF蛋白質(zhì)，后者可能刺激組織中成纖維細(xì)胞的增殖和以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，增殖的成纖維細(xì)胞又會(huì)產(chǎn)生更多的CTGF，如此反復(fù)循環(huán)，最終形成大量的纖維化病變組織。與TGF-β1相比，在生理狀態(tài)下CTGF的表達(dá)水平很低，而且主要在間質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，其作用范圍也主要局限于結(jié)締組織，因此在創(chuàng)傷修復(fù)或者纖維化疾病過程中，CTGF可能是一種特異性更強(qiáng)的、選擇性的干預(yù)結(jié)締組織形成過程的、能夠替代TGF-β1治療纖維化疾病的靶細(xì)胞生長因子。阻斷CTGF的表達(dá)或者抑制其生物學(xué)活性可能是更特異、更有效的治療纖維化疾病的方法。2.2.3血小板衍化生長因子(PDGF)PDGF主要由粘附于血管損傷部位的血小板α顆粒釋放，是一種重要的促細(xì)胞分裂因子。包括三種亞型，即PDGF-AA、PDGF-AB和PDGF-BB。在機(jī)體損傷時(shí)，PDGF促進(jìn)成纖維細(xì)胞分裂增殖、趨化，促進(jìn)膠原合成，對膠原分解也有一定的調(diào)節(jié)作用。有研究發(fā)現(xiàn)在創(chuàng)面成纖維細(xì)胞及角朊細(xì)胞內(nèi)有PDGFmRNA的表達(dá)，瘢痕成纖維細(xì)胞PDGF-BB的表達(dá)也增高，而且瘢痕成纖維細(xì)胞PDGF受體明顯增高，是正常成纖維細(xì)胞PDGF受體的4~5倍，并對PDGF敏感性增高，表明PDGF的表達(dá)在創(chuàng)傷愈合及瘢痕形成中具有較重要的作用。2.2.4成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)FGF又分為酸性成纖維細(xì)胞生長因子(eFGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)，其中bFGF的表達(dá)與創(chuàng)面愈合及瘢痕密切相關(guān)。bFGF對血管內(nèi)皮細(xì)胞有很強(qiáng)的促有絲分裂作用，是最活躍的促血管形成因子。體外研究發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)的毛細(xì)血管內(nèi)皮加入bFGF，不僅可以促進(jìn)細(xì)胞增殖、分裂和生長，而且還能誘導(dǎo)毛細(xì)血管樣管腔的形成，且對血管內(nèi)皮細(xì)胞有強(qiáng)烈的趨勢化作用，趨化血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移到膠原基質(zhì)中。一些研究報(bào)道增生性瘢痕組織中bFGF表達(dá)較正常皮膚明顯增高，而且成纖維細(xì)胞bFGF受體表達(dá)也明顯增高，提示bFGF的表達(dá)與瘢痕形成密切相關(guān)[15]。2.2.5腫瘤壞死因子(TNF-α)TNF-α有促進(jìn)或抑制皮膚成纖維細(xì)胞生長的雙重作用。低濃度時(shí)它可刺激成纖維細(xì)胞增殖和膠原等基質(zhì)的合成;在高濃度時(shí)則抑制成纖維細(xì)胞增殖。許多研究發(fā)現(xiàn)HS成纖維細(xì)胞中TNF-α陽性細(xì)胞百分率明顯低于正常皮膚成纖維細(xì)胞。有人證實(shí)是由于成纖維細(xì)胞中TNF-αmRNA含量下降所致。在培養(yǎng)的瘢痕成纖維細(xì)胞中加入TNF-α后，膠原的沉積減少，其作用可能與通過減少成纖維細(xì)胞膠原合成與促進(jìn)膠原降解有關(guān)[16]。也有研究認(rèn)為，TNF-α對瘢痕的治療作用與其抑制PDGF表達(dá)有關(guān)。應(yīng)用裸鼠移植HS模型，在局部注射TNF-α后瘢痕組織變小變軟，瘢痕組織中的膠原沉積明顯減少，膠原纖維重新排列，提示TNF-α對HS具有一定的治療作用。此外在培養(yǎng)增生性瘢痕成纖維細(xì)胞中加入TNF-α后，成纖維細(xì)胞Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA表達(dá)及膠原合成均明顯降低。2.2.6干擾素(IFN)IFN是由激活的巨噬細(xì)胞所分泌的一種糖蛋白，是一類重要的抗腫瘤、抗病毒的細(xì)胞因子，包括IFN-α和IFN-γ。在體外培養(yǎng)的增生性瘢痕成纖維細(xì)胞中加入IFN-α和IFN-γ后，成纖維細(xì)胞的增殖和膠原合成能力受到明顯抑制，斑點(diǎn)雜交亦顯示Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA表達(dá)分別減少了55%和36%，其作用可能與它們抑制TGF-β表達(dá)及合成有關(guān)。在裸鼠移植HS中注射IFN-α后，可使瘢痕減小，質(zhì)地變軟，膠原纖維重排列，瘢痕組織的膠原沉積及羥脯氨酶含量減少。IFN-α還能減少瘢痕成纖維細(xì)胞α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)，可能具有抗瘢痕攣縮的作用。2.2.7胰島素樣生長因子(IGF-1)IGF-1促進(jìn)成纖維細(xì)胞分裂增殖和膠原的合成，是重要的致纖維化因子。研究發(fā)現(xiàn)增生性瘢痕中IGF-1mRNA表達(dá)和蛋白較正常皮膚明顯增高。在培養(yǎng)的瘢痕成纖維細(xì)胞中加入IGF-1后，成纖維細(xì)胞Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA表達(dá)也明顯增加。另一方面，IGF-1抑制成纖維細(xì)胞膠原酶基因的表達(dá)，抑制膠原的降解。進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)IGF-1與PDGF有協(xié)同作用，在培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中加入IGF-1和PDGF后，膠原的合成明顯增加。這些結(jié)果表明IGF-1在瘢痕的形成中可能具有非常重要的作用[17]。2.2.8白介素(IL)IL為淋巴因子家族中的一類，主要來源于單核/巨噬細(xì)胞，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有10多種IL。IL屬于化學(xué)趨化性細(xì)胞因子，它與細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，能趨化角質(zhì)細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，刺激成纖維細(xì)胞合成和分泌膠原。有研究發(fā)現(xiàn)增生性瘢痕IL-1、IL-8、IL-13和IL-15表達(dá)增高提示它們在瘢痕的形成中可能具有較為重要的作用，其中IL-8趨化角質(zhì)細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，促進(jìn)上皮細(xì)胞及白細(xì)胞增生，但若其表達(dá)增高，則會(huì)導(dǎo)致創(chuàng)面進(jìn)行性加重，IL-13能夠提高膠原纖維的反應(yīng)性;相反IL-4、IL-6和IL-10則對瘢痕成纖維細(xì)胞呈負(fù)性調(diào)節(jié)作用，抑制成纖維細(xì)胞增殖及合成能力。從以上可以看出免疫因素在瘢痕形成中起著非常重要的作用。2MukherjeeA，SahaKC.Delayedtypehypersensitivityreactiontocutaneousantigeninkeloid.IndianJDermatol，1982，27(4):125.3KohnS，HaimS，GilharA，etal.EpidermalLangerhanspcellsinBehcetpsdisease.JClinPathol，1984，37(6):616.4KingPD，KatzDR.Mechanismsofdendriticcellfunction.Im-munolToday，1990，11(6):206.5MaurerD，StinglG.ImmunoglobulinE-bindingstructuresonantigen-presentingcellspresentinskinandblood.JInvestDermatol，1995，104(5):707.6SauderDN，KilianPL，MclaneJA，etal.Interleukin-1enha-ncesepidermalwoundhealing.LymphokineRes，1990，9(4):465.7YamamotoT，HartmannK，EckesB，etal.Roleofstemcellfactorandmonocyteohemoattractantprotein-1intheinteract-tionbetweenfibrclblastsandmastcellsinfibrosis.JDermatolSci，2001，26(2)：106-111.8SmithCJ，PayneVM，ScottSM，etal.ImmunoglobulinElevelsandanticollagenantibodiesinpatientswithpostbumhypertrophicscars.JBurnCareRehabil，1997，18(5):411-416.9劉貴堂，李玉霞，孫本善.生長因子與創(chuàng)傷愈合及瘢痕形成的關(guān)系.現(xiàn)代康復(fù)，2001，5:83-84.10ChinGS，LinW，PeledZ，etal.Differentialexpressionoftransforminggrowthfacror-betareceptorsIandIIandactivationofSmad3inkeloidfibroblasts.PlastReconstrSurg，2001，108(2):423-429.11BradhamDM，IgarashiA，PotterRL.Connectivetissuegrowthfactor:acysteine2richmitogensecretedbyhumanvascularendothelialcellsisrelatedtotheSRC2inducedim-mediateearlygeneproductCEF210.JCellBiol，1991，114(6):1285.12GrotendorstGR，OkochiH，HayashiN.Anovelransforminggrowthfactorbetaresponseelementcontrolstheexpressionoftheconnectivetiss