pharmacology擬膽堿藥擬膽堿藥擬膽堿藥是一類與膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)Ach作用相似的藥物。擬膽堿藥膽堿受體激動(dòng)藥抗膽堿酯酶藥按其作用機(jī)制不同分為一、M、N膽堿受體激動(dòng)藥乙酰膽堿（Ach）膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，可人工合成。全身用藥引起M、N受體激動(dòng)，作用十分廣泛，不良反應(yīng)多，無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值。二、M受體激動(dòng)藥毛果蕓香堿pilocarpine匹魯卡品作用機(jī)制作用機(jī)制選擇性(直接)激動(dòng)M受體，產(chǎn)生M樣作用。對(duì)眼睛和腺體的作用明顯。藥理作用1.對(duì)眼睛的作用激動(dòng)瞳孔括約肌上的M受體，使瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小?？s瞳藥理作用1.對(duì)眼睛的作用房水產(chǎn)生及回流降低眼內(nèi)壓睫狀肌上皮細(xì)胞分泌血管滲透房水后房瞳孔前房前房角間隙鞏膜靜脈竇體循環(huán)藥理作用1.對(duì)眼睛的作用M膽堿受體激動(dòng)藥和阻斷藥對(duì)眼的作用上：膽堿受體阻斷藥的作用；下：膽堿受體激動(dòng)藥的作用，箭頭表示房水流通及睫狀肌收縮或松弛的方向。藥理作用1.對(duì)眼睛的作用晶狀體睫狀肌懸韌帶激動(dòng)睫狀肌M受體，睫狀肌收縮，睫狀肌向眼中心部方向拉緊，懸韌帶松弛，晶狀體變凸，屈光度增大，視近物清楚，遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。調(diào)節(jié)痙攣藥理作用1.對(duì)眼睛的作用晶狀體的調(diào)節(jié)藥理作用2.增加腺體分泌皮下注射10~15mg毛果蕓香堿，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。臨床應(yīng)用閉角型青光眼（前房角間隙狹窄）療效較佳開角型青光眼（鞏膜靜脈竇血管硬化）有一定療效青光眼如阿托品中毒，可采用皮下注射，一次2mgM受體阻斷藥中毒的解救三、膽堿酯酶抑制藥易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明等難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類抗膽堿酯酶藥（一）易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明(neostigmine)體內(nèi)過程本品具有季胺基團(tuán)，不通過血腦屏障，無(wú)中樞作用；不透過角膜，對(duì)眼睛無(wú)明顯作用。口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險(xiǎn)性。注射后5~15min起作用，維持0.5~1h。作用機(jī)制及藥理作用與AchE結(jié)合，抑制AchE活性，使Ach蓄積，產(chǎn)生M和N樣作用。作用機(jī)制及藥理作用藥理作用特點(diǎn)對(duì)心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌的作用較弱。對(duì)胃腸和膀胱平滑肌的作用較強(qiáng)。對(duì)骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)臨床應(yīng)用重癥肌無(wú)力：一般病例可采用口服給藥，嚴(yán)重患者可皮下或肌內(nèi)注射給藥。術(shù)后腹氣脹和尿潴留。12陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。非去極化型肌松藥（筒箭毒堿）中毒的解救和阿托品中毒解救。34不良反應(yīng)過量表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過緩、肌震顫和超量可引起膽堿能危象，加重肌無(wú)力癥狀，甚至引起呼吸肌麻痹。用藥后若肌無(wú)力不僅不緩解，反而加重，要警惕出現(xiàn)膽堿能危象。不良反應(yīng)機(jī)械性腸梗阻泌尿道梗阻支氣管哮喘本品禁用于以下病人不良反應(yīng)靜脈注射氨基糖苷類、林可霉素類、多粘菌素類、利多卡因等可使骨骼肌張力減弱。不可與新斯的明合用。吡斯的明(pyridostigmine)吡斯的明(pyridostigmine)主要用于重癥肌無(wú)力，也用于術(shù)后腹脹和尿潴留。吡斯的明(pyridostigmine)作用弱、起效慢、維持久(6~8h)不良反應(yīng)少，安全范圍大。特點(diǎn)毒扁豆堿(physostigmine，依色林，eserine)毒扁豆堿(physostigmine，依色林，eserine)本品從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已人工合成。本品水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色，使療效減弱，而且刺激性大。毒扁豆堿主要用于治療青光眼，但不作首選藥。作用快、強(qiáng)、持久，可維持1~2天。12局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，引起頭痛，長(zhǎng)期用藥，病人不易耐受。3（二）難逆性抗膽堿酯酶藥（有機(jī)磷酸酯類）包括：甲拌磷(3911)、內(nèi)吸磷(1059)、對(duì)硫磷(1605)、敵敵畏、樂果、敵百蟲、馬拉硫磷和辛硫磷等農(nóng)業(yè)殺蟲劑。有機(jī)磷酸酯類(organophosphates)主要作為農(nóng)業(yè)殺蟲劑有些毒性更大者如塔朋、沙林和索曼還被用作化學(xué)戰(zhàn)爭(zhēng)毒氣。（二）難逆性抗膽堿酯酶藥（有機(jī)磷酸酯類）有機(jī)磷酸酯類屬難逆性抗膽堿酯酶藥，AChE與其結(jié)合后，不易水解，時(shí)間稍長(zhǎng)酶活性即難以恢復(fù)。1、中毒機(jī)制有機(jī)磷酸酯類可與膽堿酯酶酯牢固結(jié)合，生成難以水解的磷酰化膽堿酯酶，AChE失去水解ACh的能力，導(dǎo)致ACh在體內(nèi)堆積，產(chǎn)生一系列中毒癥狀。中毒機(jī)制1、中毒機(jī)制如未及早應(yīng)用膽堿酯酶復(fù)活藥，在數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)，磷?；憠A酯酶即發(fā)生“老化”?！袄匣笨赡苁怯捎诹柞；憠A酯酶的磷?；鶊F(tuán)上的一個(gè)烷基或烷氧基斷裂，生成更加穩(wěn)定的單烷基磷?；憠A酯酶或單烷氧基磷?；憠A酯酶。1、中毒機(jī)制此時(shí)，即使再用膽堿酯酶復(fù)活藥，也不能恢復(fù)酶活性。須待新生的AChE出現(xiàn)，方能恢復(fù)水解ACh的能力。因此，一旦發(fā)生中毒，應(yīng)及早搶救。2、中毒癥狀消化道呼吸道皮膚粘膜急性中毒途徑2、中毒癥狀急性中毒表現(xiàn)中毒癥狀復(fù)雜多樣。輕度中毒者以M樣癥狀為主。中度中毒者可同時(shí)出現(xiàn)M樣和N樣癥狀。嚴(yán)重中毒者除M樣和N樣表現(xiàn)外，還出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。3、急性中毒的治療（1）迅速清除毒物01應(yīng)用溫水或肥皂水清洗染毒皮膚。02對(duì)經(jīng)消化道中毒者，可用2％碳酸氫鈉或生理鹽水反復(fù)洗胃，然后再用硫酸鎂導(dǎo)瀉。3、急性中毒的治療（1）迅速清除毒物03敵百蟲口服中毒時(shí)，不能用堿性溶液洗胃，因在堿性溶液中此藥可變成敵敵畏而增加毒性。04對(duì)硫磷中毒者忌用高錳酸鉀洗胃，否則可氧化成對(duì)氧磷而增加毒性。（2）及早應(yīng)用解毒藥物M受體阻斷藥和膽堿酯酶復(fù)活藥3、急性中毒的治療阿托品早期、足量、反復(fù)給藥，直至阿托品化。對(duì)抗M樣癥狀。AchE復(fù)活藥碘解磷定、氯解磷定。早期。2017年5月18日晚上7點(diǎn)多，一名因服用敵敵畏中毒的患者被送進(jìn)了汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(ICU)，該患者已陷入昏迷，神志不清，情況十分危急?；颊叩膿尵裙ぷ餍枰褂么罅康陌⑼衅芬赃_(dá)到“阿托品化”，每小時(shí)需400mg，然而每支阿托品規(guī)格為0.5mg/1ml，也就意味著每小時(shí)要掰800支。緊急之下，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院ICU值班醫(yī)護(hù)人員集體出動(dòng)，開展搶救工作與掰阿托品同時(shí)開展，就這樣奮戰(zhàn)一宿，直到次日早上8點(diǎn)交班時(shí)，ICU的8名值班醫(yī)護(hù)人員足足掰了8000支玻璃安瓿！目前亞太地區(qū)急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒救治死亡率在10%-20%，主要原因是解毒藥類型陳舊。值得注意的是，目前在急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒死亡者中，約有60%死于阿托品中毒（《中國(guó)醫(yī)藥指南》2005.8）。因此，掌握現(xiàn)代有機(jī)磷中毒救治技術(shù)，對(duì)醫(yī)生來說迫在眉睫。新型選擇性抗膽堿藥，是救治有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的現(xiàn)代藥物，由中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所設(shè)計(jì)合成，因半衰期長(zhǎng)于阿托品，又命名為長(zhǎng)效托寧。圖為2015年10月30日濟(jì)南市歷城區(qū)人民醫(yī)院搶救一名重度有機(jī)磷中毒患者。最初于上世紀(jì)70年代用于軍用毒劑防護(hù)，90年代轉(zhuǎn)為民用，2002年獲批適應(yīng)癥「救治有機(jī)磷毒物（農(nóng)藥）中毒」。鹽酸戊乙奎醚能夠全面、強(qiáng)效的對(duì)抗由有機(jī)磷農(nóng)藥中毒引起的中樞和外周毒蕈堿樣癥狀、煙堿樣癥狀和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，從而提高救治率，避免中毒反跳的發(fā)生。另外，鹽酸戊乙奎醚對(duì)M1、M3受體具有選擇性，而對(duì)M2受體的作用較弱或不明顯，不會(huì)阻斷突觸前膜M2受體調(diào)控神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿的功能，從而穩(wěn)定心率。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道（曾繁忠.鹽酸戊乙奎醚取代阿托品救治有機(jī)磷農(nóng)藥中毒技術(shù).2006:73-79），鹽酸戊乙奎醚注射液用于救治有機(jī)磷農(nóng)藥中毒，平均搶救成功率達(dá)98%以上。與阿托品等傳統(tǒng)療法相比，患者死亡率明顯下降，治愈病人的病程顯著縮短，醫(yī)藥費(fèi)用大大減少。適應(yīng)癥為本品為選擇性抗膽堿藥。1.用于麻醉前給藥以抑制唾液腺和氣道腺體分泌。2.用于有機(jī)磷毒物(農(nóng)藥)中毒急救治療和中毒后期或膽堿酯酶(ChE)老化后維持阿托品化。救治有機(jī)磷毒物(農(nóng)藥)中毒：根據(jù)中毒程度選用首次用量。輕度中毒1-2mg(支)，必要時(shí)伍用氯解磷定500-750mg。中度中毒2-4mg(支)，同時(shí)伍用氯解磷定750-1500mg。重度中毒4-6mg(支)，同時(shí)伍用氯解磷定1500-2500mg。鹽酸戊乙奎醚注射液首次用藥45分鐘后，如僅有惡心、嘔吐、出汗、流涎等毒蕈堿樣癥狀時(shí)只應(yīng)用鹽酸戊乙奎醚1-2mg(支)；僅有肌顫、肌無(wú)力等煙堿樣癥狀或ChE（膽堿酯酶）活力低于50%時(shí)只應(yīng)用氯解磷定1000mg，無(wú)氯解磷定時(shí)可用解磷定代替。如上述癥狀均有時(shí)重復(fù)應(yīng)用鹽酸戊乙奎醚和氯解磷定的首次半量1-2次。中毒后期或ChE老化后可用鹽酸戊乙奎醚1-2mg(支)維持阿托品化，每次間隔8-12小時(shí)。鹽酸戊乙奎醚注射液（2）及早應(yīng)用解毒藥物M受體阻斷藥和膽堿酯酶復(fù)活藥3、急性中毒的治療其他措施維持呼吸循環(huán)功能，保持病人呼吸道通暢，需要時(shí)進(jìn)行人工呼吸；給氧；地西泮控制持續(xù)驚厥；抗休克等。（2）及早應(yīng)用解毒藥物膽堿酯酶復(fù)活藥3、急性中毒的治療膽堿酯酶復(fù)活藥是一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的AChE恢復(fù)活性的藥物。常用的有碘解磷定和氯解磷定等，均為肟類化合物。碘解磷定(pyraloximemethoiodide)簡(jiǎn)稱派姆(PAM)。（2）及早應(yīng)用解毒藥物膽堿酯酶復(fù)活藥3、急性中毒的治療碘解磷定具有強(qiáng)而迅速的復(fù)活膽堿酯酶作用：能奪取磷?；憠A酯酶的磷酰基，生成磷?；饨饬锥?，同時(shí)使AChE游離出來，恢復(fù)其水解ACh的活性。藥理作用（2）及早應(yīng)用解毒藥物膽堿酯酶復(fù)活藥3、急性中毒的治療碘解磷定易使剛形成不久的磷酰化膽堿酯酶復(fù)活，若酶已“老化”，則無(wú)效或效差，故應(yīng)及早用藥。主要用于中度和重度有機(jī)磷酸酯類中毒的治療。（2）及早應(yīng)用解毒藥物膽堿