由于乏氧及低pH值的腫瘤微環(huán)境不利于癌癥的有效治療，特別是需要氧氣參與的治療方式（例如：光動(dòng)力學(xué)療法）。因此，開發(fā)腫瘤微環(huán)境敏感的納米治療試劑非常重要，不僅能有效在腫瘤內(nèi)擴(kuò)散，還能調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（例如緩解乏氧），從而取得更好的治療效果?；瘜W(xué)動(dòng)力學(xué)療法（ChemodynamicTherapy，CDT），是一類基于腫瘤內(nèi)源性化學(xué)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的新型腫瘤治療手段。與傳統(tǒng)的腫瘤治療手段不同，化學(xué)動(dòng)力學(xué)療法是利用腫瘤微環(huán)境激活的類芬頓反應(yīng)（Fenton-likeReaction），誘導(dǎo)強(qiáng)氧化性羥基自由基（·OH），實(shí)現(xiàn)腫瘤特異性治療。本研究利用硬模板法將合成的二氧化硅（SiO2）納米顆粒作為硬模板，在其表面包覆上二氧化硅殼層，再通過結(jié)構(gòu)選擇性刻蝕法和溶劑萃取法分別除去SiO2內(nèi)核及外殼中的十六烷基三甲基溴化銨（CTAB），從而制備得到直徑約為100nm的中空介孔二氧化硅（HMSNs）納米顆粒作為藥物載體。采用物理包埋法和KMnO4氧化還原生成二氧化錳的方法實(shí)現(xiàn)HMSN對(duì)化療藥物阿霉素（DOX）和MnO2的有效負(fù)載。此外，利用腫瘤靶向性功能肽PEG-R7-RGDS末端的氨基與醛基修飾的HMSN-CHO反應(yīng)生成席夫堿，開發(fā)了一種合成pH響應(yīng)性納米藥物控釋系統(tǒng)（DOX/MnO2@HMSN-imide-PEG-R7-RGDS）。研究表明該藥物控釋系統(tǒng)不僅對(duì)腫瘤微環(huán)境中的H+敏感，而且具有產(chǎn)生·OH及清除GSH功能，克服化學(xué)動(dòng)力療法（CDT）所面臨的瘤內(nèi)腫瘤細(xì)胞抗氧化成分谷胱甘肽（GSH）的影響，從而發(fā)揮增強(qiáng)的腫瘤化療/化學(xué)動(dòng)力學(xué)聯(lián)合治療效果。該工作具有重要的應(yīng)用價(jià)值，有望為增強(qiáng)聯(lián)合治療效果提供更有價(jià)值的思路。摘要：以正硅酸四乙酯為原料，合成直徑約為100nm的中空介孔二氧化硅納米顆粒（HMSN）作為藥物載體，采用物理包埋法和原位還原KMnO4生成二氧化錳的方法實(shí)現(xiàn)對(duì)化療藥物阿霉素（DOX）和MnO2的有效負(fù)載。此外，利用腫瘤靶向性功能肽（PEG-R7-RGDS）末端的氨基與醛基修飾的HMSN（HMSN-CHO）形成席夫堿，合成pH響應(yīng)性納米載藥系統(tǒng)（DOX/MnO2@HMSN-imide-PEG-R7-RGDS）。通過TEM、激光粒度儀、FTIR和XRD對(duì)合成材料形貌、粒徑、結(jié)構(gòu)和組成等進(jìn)行表征。結(jié)果表明，合成的HMSN呈球形中空結(jié)構(gòu)。DOX/MnO2@HMSN-imide-PEG-R7-RGDS在模擬的腫瘤酸性環(huán)境（pH5.0）中具有明顯快于在模擬生理環(huán)境（pH7.4）下的藥物釋放行為。此外，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，DOX/MnO2@HMSN-imide-PEG-R7-RGDS可以靶向進(jìn)入宮頸癌細(xì)胞（HeLa）并快速釋放DOX。與此同時(shí)，納米載藥顆粒中的MnO2和腫瘤細(xì)胞中高濃度谷胱甘肽（GSH）反應(yīng)產(chǎn)生具有類芬頓反應(yīng)效果的Mn2+。Mn2+與腫瘤細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)的H2O2反應(yīng)生成?OH，發(fā)揮增強(qiáng)的化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)證明，化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療與化療相結(jié)合能對(duì)HeLa細(xì)胞產(chǎn)生很高的細(xì)胞毒性。結(jié)論以HMSN為藥物載體，利用固相多肽合成法和席夫堿反應(yīng)合成了功能肽修飾的DOX/MnO2@HMSN-imide-PEG-R7-RGDS復(fù)合載藥系統(tǒng)。體外釋藥研究表明，該載藥系統(tǒng)在pH5.0條件下，144h內(nèi)釋放近80%的DOX，而在pH7.4條件下僅有35.1%的DOX被釋放出來，證明該納米載藥系統(tǒng)具有明顯的pH響應(yīng)性藥物釋放行為。此外，體外DCF實(shí)驗(yàn)表明，該復(fù)合載藥系統(tǒng)在含有GSH和H2O2的條件下能產(chǎn)生大量高細(xì)胞毒性的ROS，具有CDT抗癌治療功能。在細(xì)胞水平上，DOX/MnO2@HMSN-imide-PEG-R7-RGDS對(duì)正常細(xì)胞COS7的細(xì)胞毒性很小，但是該納米材料的質(zhì)量濃度為40mg/L時(shí)，HeLa細(xì)胞的存活率比COS7細(xì)胞低66.74%，表明DOX/MnO2@HMSN-imide-PEG-R7-RGDS可以靶向進(jìn)入HeLa細(xì)胞，并在其酸性微環(huán)境中有效釋放化療藥物DOX和Mn2+，進(jìn)而發(fā)揮CT和CDT聯(lián)合治療效果。這種